Cancer de l'ovaire Journées Montfort 2017 20 et 21 avril 2017 - Ses marqueurs Ses traitements
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Cancer de l’ovaire
Ses marqueurs
Ses traitements
Hier, aujourd’hui et demain
Journées Montfort 2017
20 et 21 avril 2017
Dr Diane Provencher
Professeure titulaire, Université de Montréal
Gynécologue oncologue, CHUM
Past-President GOC
Conflit d’intérêts
Aucun conflit d’intérêt en rapport avec cette
présentation
• Consultante
– Roche
– AstraZeneca
*discussion des PRPi dont OLAPARIB/Lymparza approuvé par Santé Canada mais en évaluation par
Iness
• Projets de recherche avec l’industrie dont : Pharm, Merck, AstraZeneca, Adoro,
Amgen, Pfizer et autres
• Projets de recherche avec comité de pairs Mienne!
– CIHR, Terry Fox, SRC, Amorchem
• Levée de fonds
– Rallye Sypder Defi
– Bijoux Anne-Marie Chagnon
Merci! Bravo! Mme Carole Presley Coordonnatrice Institut du savoir Mme Yasmin Amasifuen CHUM
Musée de Paris
Valentine Godé-Darel
1853-1918 F.Hadler
• Malicieux
• Sournois
• Tueur silencieux La Jeunesse La maladie La douleur
L’agonie
La mort
L’épuisement
4
Objectifs
Cancer de l’ovaire
• Réviser l’épidémiologie du cancer de l’ovaire
• Sensibiliser les médecins aux symptômes
• Prescrire les investigations pertinentes (diagnostic
et suivi)
• Préciser les approches thérapeutiques
• Identifier les moyens de prévention de ce cancer :
génétique
«BRCA 2016»
No women left behind
Questions interactives • Avez-vous une patiente avec cancer de l’ovaire dans votre pratique? • Avez-vous une patiente avec cancer de l’ovaire et mutée BRCA?
Cancer de l’ovaire : sa réalité
• 2800 femmes diagnostiquées au Canada en 2015
– 1750 décédées (10-12/100 000).
• Presque toujours stade avancé. Survie à 5 ans :
(30%)-45%
• Âge moyenne : 57,6 ans
• Aucun test de dépistage
• Symptomatologie vague
• BallonnementS
• Douleur vague abdominale Vaughan S. et al
• Satiété précoce Nature Rev Cancer
20144 (11) : 719
Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec
l’énoncé suivant:
La plupart des carcinomes ovariens se
développent à partir des ovaires.
Pas du tout Tout à fait
en accord en accord Total
1 2 3 4 5
Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec
l’énoncé suivant:
Actuellement, il n’existe pas de test efficace
permettant de dépister le cancer de l’ovaire.
Pas du tout Tout à fait
en accord en accord Total
1 2 3 4 5
9
Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec
l’énoncé suivant:
L’ablation des trompes de Fallope constitue
actuellement la meilleure stratégie de
prévention.
Pas du tout Tout à fait
en accord en accord Total
1 2 3 4 5Histoire de cas Madame X, 54 ans, connue pour diabète, HTA et hypercholestérolémie, consulte pour des problèmes de flatulence, satiété précoce apparus depuis 2 mois.
Q1. Quelles sont vos hypothèses
diagnostiques?
Q2. Quelle est votre conduite?
Retour chez elle avec suivi?
Investigation? (précisez)
Consultation et transfert?
«Dépistage secondaire»Triage: index de malignité (RMI > 200 )
Score échographique
Clarke-Pearson DL. Screening for Ovarian Cancer. N Engl J Med 2009 361(2):170-7
X
CA125 U/ml (demi-vie : 20 jours)
X
Statut ménopausique 13Étude de cas clinique
Madame X, 54 ans, connue pour diabète, HTA et
hypercholestérolémie, consulte pour des problèmes
de flatulences, satiété précoce qui persistent depuis
2 mois.
• L’examen est non concluant.
• Quelques mois plus tard, elle revient en
consultation. Elle se plaint d’inconfort au bas-
ventre et d’urgence mictionnelle à l’occasion. La
patiente est obèse. L’examen gynécologique est
non optimal.
14Stade I à IV : «l’atteinte géographique»
«topographie»
L’évaluation de la propagation locale et à distance
Exemple :Grade : «le look de la cellule»
(0 à 3)
Le grade tumoral reflète le degré de différentiation
de la tumeur en regardant le nombre de mitoses et
d’autres caractéristiques de la cellules dans
l’ensemble de son architecture histologique.
Dr Kurosh Rahimi, pathologisteTraitement:
Cytoréduction maximale & initiation
précoce de la chimiothérapie
Maladie résiduelle Survie
Survival Function for Residual Disease
médiane
1.0
Residual Disease
no visable
0 81 mois
residual
2 cm 34 mois
0.2
OS : 57 mois
0.0
0.00 20.00 40.00 60.00 80.00 100.00 120.00
Chi DS et al. Gynecol Oncol 2006
months to deceased or last followup
Mahner et al. IGCS, 2010
18Traitement (1):
Topographie
Tumeur
Sigmoid
Colon
Chirurgie Chimiothérapie
• Primaire • Adjuvant
• Intercalée • Néo adjuvant
• Maladie Résiduelle « 0 » • IP
• Thérapies ciblées
1920
Cancer de l’ovaire: sa trajectoire
Cytoreduction
Cytoreduction
intervallée
Secondaire
Second-Look Progression Mort
Diagnostic
Symptômes Consolidation/
Chimiothérapie #1 Maintenance
Chimio #2 Chimio #3+ Chimio #4+ Chimio #5+ Chimio #6+ Chimio #7+
Cure
Soins de
Staging support
Cytoréduction primarieCancer de l’ovaire : Maladie chronique
Surgery: optimal vs
suboptimal debulking
1°line Platinum-sensitive Platinum-resistant
relapses relapses
Chemotherapy
Bowel
CA-125 level
Obstruction
4 months
Symptoms
8 months
PFI: 12 months
Time (years)
PFI, platinum-free intervalCancer de l’ovaire : hétérogénéité
NON-
EPITHELIAL
EPITHELIAL
OTHERS,
HIGH- LOW- SEX INCLUDIN
CLEAR ENDOMETRI
GRADE GRADE MUCINOUS CORD- G
CELL OID
70%
SEROUS SEROUS STROMAL GERM
BRCA1 and 2 KRAS ARID1A ARID1A KRAS CELLS
Granulosa
TP53 BRAF PIK3CA PIK3CA cell FOXL2
HER2
NF1 NRAS PTEN PTEN amplification Sertoli-
Leydig cell
RB1 ERBB2 CTNNB1 PPP2R1α DICER1
MMR
CDK12 PPP2R1α
deficiency
Homologous BRCA1 and 2 BRCA1 and 2
recombinatio
n
repair genes
Regardless of histology and genetic heterogeneity,
the majority of patients are treated similarly1,2
References: 1. Coleman RL, Monk BJ, Sood AK, Herzog TJ. Latest research and treatment of advanced-
stage epithelial ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(4):211-224. 2. Banerjee S, Kaye SB. New
strategies in the treatment of ovarian cancer: current clinical perspectives and future potential. Clin
Cancer Res. 2013;19(5):961-968. 3. Lakhani SR, Manek S, Penault-Llorca F, et al. Pathology of ovarian
cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers. Clin Cancer Res. 2004;10:2473-2481. 4. Goodheart MJ, Rose
SL, Hattermannn-Zogg M, Smith BJ, De Young BR, Buller RE. BRCA2 alteration is important in clear cell
carcinoma of the ovary. Clin Genet. 2009;76(2):161-167.Nouvelle classification
TYPE I TYPE II
Low grade High Grade
Stage I – II Stage III – IV
25 % of all carcinoma 10
% cancer death 75 % of all carcinoma 90
% ovarian cancer death
Genetically stable
Genetically instable
Mutations : PTEN, KRAS,
BRAF Mutation : P53
INDOLENT AGGRESSIVECancer de l’ovaire : NOTRE DÉFI
• 80% des patientes répondent à un premier traitement mais elles
récidivent et la maladie devient inévitablement incurable.
• Le but des traitements
– Contrôle des symptômes
– Retarder la progression
– Améliorer la qualité de vie
– Prolonger la survie
• Pour ces femmes, l’ajout de 7 – 8 mois de PFS veut dire un
mariage, une graduation, la naissance d’un petit-fils/fille….Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec
l’énoncé suivant:
Les femmes présentant des mutations au niveau
des gènes BRCA1 et BRCA2 courent un risque
>70% d’être atteintes d’un cancer de l’ovaire de
sous type séreux endométrioïde.
Pas du tout Tout à fait
en accord en accord Total
1 2 3 4 5
27On n’hérite pas d’un cancer
mais d’une prédisposition à le
développerPlan • La petite histoire de BRCA • Le test : disponible et fait maintenant partie intégrale des soins • Les retombées cliniques • Chirurgie prophylactique
Hérédité 1860 : Johann Gregor Mendel, botaniste autrichien, et ses plantations de pois (couleur, odeur, texture, hauteur)
31
LA PETITE HISTOIRE
James Watson
Né le 6 avril 1928
Directeur du Cold Spring Harbor Laboratory
Directeur du projet Génome humain 1988-1992
Le 14 octobre 2007 « Prix Nobel de la muflerie »
2014 vend sa médaillePrévention
Hérédité Détection précoce
Dimension éthique, sociale, psychologique, etc.
1971 – Henry T. Lynch
1866 - Paul Broca
Syndrome de Lynch
Chirurgien français
Cancer Colorectal
Pédigrée de son épouse
UTAH
HNPCC (Lynch II)
32Mary-Claire King Bachelor degree in mathematic Postgraduated studies in statistics PhD genetics, Berkeley 1972 (Chimpanzee and human – 99% genetically identical) Chili, revient après le coup d’état, identification des disparus via RNA, mitochondries etc. 1974 – Berkeley – carte blanche, cancer du sein, Nixon war on cancer Linkage analyse : 23 familles – 329 avec 143 avec 146 cancers
BRCA 1. Breast Cancer 2. Berkeley, California 3. Paul Broca 4. Les 3 5. 1-3 6. 1-2
Historique BRCA1 et BRCA2
Transmission autosomale dominiante
➢ 1990 = Localisation du gène BRCA1 (17q 21)
➢ 1994 = Identification du gène BRCA1 & localisation
➢ du gène BRCA2 (13q12)
➢ 1995 = Identification du gène BRCA2
➢ Dépôt de brevet par Myriad Genetics (Europe et
Amérique du Nord)
➢ 2005 = Révocation du brevet BRCA1 par l’office européen des
brevets.
➢ 2007 = Imagerie des seins par résonance magnétique
(American Cancer Society)
➢ 2013 Lettre au New York Times de Mme Angelina Jolie
Service de médecine géniqueCancers gynécologiques héréditaires
BRCA: 20 ANS DE COURSE
Merci Mme Jolie (née Bertrand) 3637
Voici la famille Bertrand
- Chaque enfant a 50%
- Autant fille que garçonBRCA 2016
No woman left behind!
ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN
VIGUEUR AU CANADA
Objectif de la campagne No Woman
Left Behind de la GOC : établir le
statut mutationnel de BRCA chez
toute femme atteinte de cancer de
l’ovaire de haut grade, moins de
3 mois après le diagnostic.
Consensus du Forum CoP 2015 20 – 25 %ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN VIGUEUR AUX É.-U.
Déclaration des experts de l’ASCO1
Il faut envisager d’offrir des services de consultation et d’analyse génétiques, même en l’absence
d’antécédents familiaux, dans les cas suivants :
• Cancer épithélial de l’ovaire ou des trompes de Fallope ou carcinome péritonéal primitif (le plus souvent,
de type séreux et de haut grade)
Recommandation de pratique clinique de la SGO, octobre 20142
La Society of Gynecologic Oncology encourage les médecins à offrir des services de consultation
et d’analyse génétiques à toute femme atteinte de cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du
péritoine.
Lignes directrices du NCCN, version 1 (2015)3
Critères de dépistage du cancer de l’ovaire héréditaire :
• Antécédents personnels de cancer invasif de l’ovaire*
* Incluant cancer des trompes de Fallope et carcinome péritonéal primitif. Les cancer ovariens exprimant
BRCA muté sont de type épithélial non mucineux.
ASCO = American Society of Clinical Oncology; SGO = Society of Gynecologic Oncology; NCCN = National Comprehensive Cancer Network
1. Lu KH, et al. J Clin Oncol 2014;32:833; 2. Society of Gynecologic Oncology. SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. October 2014, Consulté le 28 janvier 2016;
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1; 2015.40
MESSAGE
ASCO/SSO Review of Current Role of Risk-Reducing Surgery in Common
hereditary Cancer Syndromes
JCO 2006:vol.34(28);4642-4660
• Consideration of prophylactic surgery in the absence of genetic testing should be
strongly discouraged.BRCA au masculin
Psycho-social
• Peu d’hommes sont testés
• > détresse
• Pour leurs enfants (leurs filles)
Surveillance
BRCA 1 Prostate (PSA, examen rectal annuel)
Colon 50 ans (colonoscopie aux 5 ans)
Attention : SEIN
Pancréas
BRCA 2 Prostate (PSA, examen rectal annuel)
Mélanome (examen de la peau)
Attention : SEIN
Pancréas hommes>femmes42 - Examen des seins annuels Training in breast self-examination with regular monthly practice starting at 35 years - Screening pour prostate à 40 ans • Pire BRCA2 et plus agressif • Programme de Harvard à venir
43
The genetic information
nondiscrimination act, May 21 2008
Prohibited group health plans from denying coverage to a
healthy individual or charging higher premiums based solely
on a genetic predisposition to developing a disease in the
future.
PAS au Canada
… en deuxième lecture44
1/300 – 1/1000
BRCA1 BRCA2
1/300 1/800
À vie : 80 % sein 80 % sein
20-40 % ovaire 20%
- Effet Juif Ashkenaze : 2,5% (1/10)
- «French Canadians» : mutations récurrentes
- Cancer de l’ovaire séreux : 20 – 25 %Gamme de manifestations cliniques
BRCA 1 & 2 (1:300 – 1/1000)
(JA 1/40)
SEIN
OVAIRE
Cancer du sein précoce Cancer de l’ovaire létal
Pénétrance : 70-80% (42 mois)
➢ médullaire ➢ séreux 1/7015-40%
➢ bilatéral ➢ plus tôt (48 vs 56 ans)
➢ homme ➢ détection précoce
BRCA1 : Triple négatif ER Θ PR Θ HE2-2 Θ
BRCA2 : ER + PR +Surveillance sein Mutations BRCA, PTEN, TP53, PALAB2… Sensibilité IRM : 80 % (0.9 CM) Mammographie : 40 % (1.8 cm) 25 – 35 ans – IRM mammaire annuelle >35 ans – IRM annuelle/mammographie en alternance – IRM vs tomosynthèse MSKLL
Oncoplastie DIEP (Deep Inferior Epigastric Perforator flap procedure) TRAM / « non-nipple spearing » ➢ Anxiété et activités sociales améliorées ➢ sexualité
Le mamelon / aréole
Major discovery: most pelvic serous
carcinomas stem from fimbriae
49Imagerie décevante
Courtoisie du Dr Lucy GilbertOption ovaire : 57.2%
Chirurgie prophylactique
Surprise!
Technique adéquate Pathologie de la trompe distale: STIC
Ménopause
Syndrome métabolique
Metcalfe KA, Int J Cancer, 2008I am STIC-Sick!!! SEE-Fim Histopathologie Rabban JT et al. Multistep Level Sections to Detect Occult Fallopian Tube Carcinoma in Risk-reducing Salpingo-oophorectomies From Women With BRCA Mutation. Am J Surg Pathol 2009;33(12):1878-85
Pathologie
A – Trompe droite:
- Sans altération histologique significative
- Absence immunohistochimique est en accord avec le diagnostic
(p53 négative, PAX2 positif, Ki67 normal)
? ?
? ?
B – STIC
C – Cancer de l’ovaire
D – Annexe gauche:
- Métastase d’un carcinome pauvrement différencié d’origine
mammaireImpact de «SOB» QOL
Réalité :
BSO ↓ cancer du sein & ovaire (Attention : sein?)
Psycho – sexe – sommeil – santé – ménopause – stress
N=789, âge moyen 47 ans
45 % néo sein, 65 % mastectomie bilatérale
25 % chimio, 23 % HRT
Âge moyen lors de SOB : 44 ANS
Mauvais score Majorité
Non mariée Symptômes ménopause
< éducation Vaginite
< 40 ans SOB Sommeil perturbéConsidérations chirurgicales : HAT?
Cancer de l’ovaire
56Traitement personnalisé
“High-grade serous carcinoma of ovary/fallopian tube/peritoneum is
associated with a BRCA1/2 mutation in over 20% of patients. We
recommend that this patient be referred to the BCCA Hereditary Cancer
Program.”
IP/BRCA1 Low
Patients Events Median OS
IP/BRCA1 Low 96 51 84.1 mo
IP/BRCA1 High 97 62 58.1 mo
IV/BRCA1 Low 93 74 47.7 mo
IV/BRCA High 107 68 50.4 mo IV/BRCA1 Low
Slide provided by Lesnock JL et al., British J of Cancer, 2013Inhibiteurs PARP : Lynparza™ 400 mg=8 capsules bid
Europe : Janvier 2015
USA : FDA 19/12 2014
Canada : avril 2016
Lynparza
Solo2: PFS : 9 mois vs 20 mois
Repair double standard
DNA break by homologues recombinationPANEL : 13, 23, 25 gènes
NCCN Hereditary Breast and Ovarian
Cancer Guidelines : 2016 Update
Medical Management : In 2016. NCCN updated medical management
guidelines for several genes and notably, they included new guidelines
for several moderate risk genes included on the Myriad myRisk
Hereditary Cancer panel :
• NCCN still recommends risk-reducing salpingo-oophorectomy between
the ages of 35-40 and upon completion of childbirth for BRCA1/BRCA2
However, the current version states that it is reasonable for BRCA2
carriers who have undergone bilateral mastectomy to delay
oophorectomy until 40-45 years, since the average age of onset of
ovarian cancer in BRCA2 mutation carriers is 8-10 years later than in
BRCA1 population.
• Discuss the option of risk-reducing mastectomy for PALB2 mutation
carriers.
• Recommend/consider risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO)
for BRIP1, RAD51C, and mutation carriers.Et maintenant version 2017
Gene NCCN Guidelines Management Recommendations
BRCA1/BRCA2 Recommend RRSO «typically between 35 and 40 y and upon
completion of child bearing»
BRIP1 Consider RRSO at 45-50 years
RAD51C Consider RRSO at 45-50 years
RAD51D Consider RRSO at 45-50 years
Daly M, Genetic/Familial High-Risk Assessement : Breast and Ovarian. Version 2. 2017Incidence of OC among Mutation Carriers
N : 345, 667 q
OC : 18,719 q – 7.8%
Panel de 25 gènes
Lydia Usha et al
SGO 2017Mean Age of OC Diagnosis
COMMENTAIRE
En 2017, les médecins ne peuvent plus ignorer la
génétique…le dépistage et le traitement du cancer du sein
en seront grandement influencés :
• chirurgie: Mastectomie Partielle ou Mastectomie Bilatérale?
• chimiothérapie: choix carboplatin BRCA/Intrapéritonéale
• radiothérapie: oui ou non?
• Surveillance: IRM des seins en alternance avec
mammographieRéfléchir sur la fragilité de la vie
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