Cancer du Sein Localisé Classification anatomopathologique et moléculaire - Dr. Anca Berghian Anatomopathologiste Département de Biopathologie ...

Cancer du Sein Localisé
Classification anatomopathologique et moléculaire

                  Dr. Anca Berghian
                 Anatomopathologiste
    Département de Biopathologie intégrée du Cancer
                      18.01.2019

Classification 2012 OMS
 Carcinomes Infiltrants
 Fréquents
  Carcinome infiltrant NST            Rares
    (carcinome canalaire infiltrant)    Carcinome à différenciation
  Carcinome lobulaire infiltrant         neuroendocrine
  Carcinome tubuleux                   Carcinome sécrétant
  Carcinome cribriforme                Carcinome oncocytique
  Carcinome apocrine                   Carcinome sébacé
  Carcinome mucineux                   Carcinome riche en lipides
  Carcinome avec aspects de            Carcinome à cellules claires riche en
    médullaire                            glycogene
  Carcinome à cellules en bague à
    chaton
  Carcinome micropapillaire
  Carcinome métaplasique
2 Carcinome adénoide kystique

Autres entités

     Proliférations intraductales: HC S/A, Lésions à cellules cylindriques,
      DCIS, LIS
     Lésions papillaires: Papillome T/A, Carcinome papillaire/ encapsulé/
      solide
     Lésions à souche myoépithéliale
     Tumeurs mésenchymateuses
     Tumeurs fibro-épithéliales
     Proliférations lymphoïdes: Lymphome B anaplasique lié aux prothèses
      à surface texturée

3

Anatomopathologie
    But:
     Poser le diagnostic de la lésion
     Donner les items clés pour la prise en charge des patients
    Pathologie mammaire:
     Facteurs pronostics: utiles après la chirurgie primaire
    définir le risque de rechute locale ou métastatique
    définir le risque de décès
     Facteurs prédictifs: capacité de réponse tumorale
    à un traitement médical d'induction NEOADJUVANT
    à un traitement médical ADJUVANT
     sur la survie des patientes opérées d'emblée,
     au moment des métastases

4

Facteurs pronostics

Cliniques: Age (+++ à 70 ans)
Paramètres anatomiques
Paramètres Histo / Biologiques

5

Facteurs pronostics

    Paramètres anatomiques
    Anatomie:
     Taille de la lésion
     Statut ganglionnaire
     EL/EV
     Marges d’éxèrese
     pTNM

6

Taille de la tumeur (infiltrante): T

    Multiples: T(m), T: dimension de plus grand foyer tumoral
    La taille est liée à la survie globale à 5 ans, de façon indépendante

                                                               UICC, 8-éme édition, 2018

7

Statut ganglionnaire

    Facteur pronostique +++

    Survie à 10 ans :
    N-: 74 %
    N1-3 : 58 %
    N > 4: 29%

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Paramètres Histo / Biologiques

     Histologiques(type histologique, grade, index
      mitotique,…)
     Phénotypiques(KI67, RO, RP, HER2)
     Signatures moléculaires(ADN, ARN)

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Types histologiques

     Bon pronostic :
     tubuleux, mucineux, cribriforme, sécrétant juvénile, adénoïde kystique
     Mauvais pronostic loco-régional : micropapillaire
     Mauvais pronostic général : métaplasiques

10

Grade histo-pronostique selon Elston et Ellis
 (SBR)

                                    Blamey et al, Oncopool Eur J Cancer, 2007

11

Valeur pronostique du grade SBR

12

Carcinome canalaire infiltrant

13

Carcinome canalaire infiltrant

    scores 3 à 5 = grade I 29% des CCI
    scores 6, 7 = grade II 41% des CCI
    scores 8, 9= grade III 30% des CCI (18 à 23% pour les T1b et T1b)
    !5-10% dans un contexte de mutations héréditaires (BRCA1/2;
     RAD51, PTEN, PALB2…)

                                              Elston C, Ellis I, Histopathology 1991, 19: 403-410
                                              Blamey et al ONCOPOOL, Eur J Cancer 2010
                                              Vaz-Luis et al JCO 2014

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Carcinome lobulaire infiltrant

      Masse irrégulière et mal définie
      Taille supérieure : CLI 19% > 5cm / CCI12% > 5cm
      Contexte de mutation héréditaire de BRCA2 ou CDH1, pas de
        contexte BRCA1
      Cancer Controlatéral: risque supérieur que les CCI(RR=1.5 à 1.8)
        (métachrone ou synchrone)
      Sites métastatiques: os, digestif,
     gynéco (ovaire, utérus), méninge
      Peu chimiosensibles à cause d’une faible
     prolifération
      HER2 à 3+ pour

Carcinome lobulaire infiltrant: différentes formes
 hystologiques

16

Grade SBR

17

Carcinomes mixtes canalaire/lobulaire

  2 à 5% de carcinomes infiltrants
  Composante canalaire au moins 10% de la surface tumorale

18

Carcinome lobulaire infiltrants: E-cadherine

                                        Schéma adapté de van Roy

19

Absence d’expression dans 80 à 100%

     Diminution du marquage dans 30 à 60% des cas
20

CARCINOMES INFILTRANTS DE BON
 PRONOSTIC

                         Li, Horm, Cancer 2010,
                         Ellis et al WHO Breast carcinomas classification 2012,
                         Duprezet al J Pathology 2011
21

Carcinome tubuleux

    Fréquence : 4 à 7%; 9-19% dans des séries de dépistage
    Age médian : 60 à 70 ans
    Détection: 60 –70% lésion mammographique, spiculée
    Taille moyenne : 10 mm (

 100 % de la surface         Anomalies cytogénétiques
   tumorale structures        Perte fréquente du 16q et rare du
   tubulaires                    17p
  Profil biologique :        Pronostic: très bon, métastase
                                 ganglionnaire 0-18%
 carcinome bien différencié
 RO + : 98 à 100%
 RP + : 60 à 70%
 HER2 0%

23

Carcinome papillaire

  Encapsulés
  Classés parmi les lésions
   papillaires intracanalaires
  Toutes les formes de
   carcinomes papillaires
   (infiltrants, papillaires solides et
   papillaires intra-kystiques) ont
   les mêmes profils moléculaires.
  Ne pas grader, ne pas donner
   le stade TNM pour les
   carcinomes papillaires
   encapsulés
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Carcinome mucineux

 Fréquence :
 –purs : 2,5%
 –composante mucineuse : 5%
  Aspect mammographique :
    masse mal définie ou lobulée,
    microcalcifications rares
  Taille moyenne : 3cm
  Aspect macroscopique: masse
    bien limitée, souple, gélatineuse

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 Cellularité d’abondance variable
      Avec de la mucine extracellulaire
       (mucineux A)
      riches en cellules tumorales
       (mucineux B)
      différenciation neuroendocrine dans 4
       à 30% des cas

26

Carcinome mucineux

 Profil biologique :
  RO + : 92 à 100 %,RP + : 63 à 68% , HER2 (– )dans la majorité des
    cas (97%)
  Différentiation neuroendocrine :
 Anomalies génomiques :
  moins nombreuses que dans les CCI
  Mucineux purs : diploïdes
  1q+, 16p+, 16q-, 22q-
  Pas de 1q+/16q- combinées

                                                     Tseet et al Mod Pathol 2004,
                                                     Rakha et al Mod Pathol 2005,
                                                     Lacroix-Triki et al, J Pathol 2010

27

Carcinomes neuroendocrines
> 50% de cellules
                                   Altérations génomiques :
   synaptophysine et / ou
                                    Caryotype complexe
   chromogranineA +
                                    Peu de mutations TP53
3 formes:
                                    GATA3, FOXA1, TBX3, et
 Bien différencié                    ARID1A
 Peu différencié                   PIK3CA, AKT1, and CDH1
 Carcinome infiltrant avec           dans 11% des cas
  différentiation neuroendocrine

                                                 Xiang et al, Hum Path 2014
                                                 Marchio et al ,J Pathol 2016
28

Carcinome adénoïde kystique
  1% des carcinomes infiltrants
  Prolifération de cellules myoépithéliales et épithéliales
  Cribriforme, en tubes, trabéculaire ou solide
  Translocation : t(6;9) (MYB;NFIB) dans 83% des cas ou réarrangements de
   MYBL1
 Pronostic favorable : 91 à 95% de survie à 15 ans et risque de rechute
   locale
 Profil biologique : triple négatif, mais de Bas grade
 Profil génomique simple
Faible taux de mutations : 12,5 mutations / tumeur
Pas de mutations TP53,
Mutations de PIK3CA et RB1, BRCA1/BRCA2
Mutations : B-RAF (8 à 11% des cas), FBXW7, MTOR, SF3B1…
29

Carcinome adénoïde kystique IHC

                     AML                               CK5/6

                             Azoulay et al, Mod Path 2005, Ghabach et al Br Can Res 2010
                             Persson et al PNAS 2009, Wetterskog et al, J Pathol 2012
                             Mikseet al , Oncotarget 2016, Fuscoet al, ModPath 2016
                             Martelottoet al, J Pathol2015 ,Brayer et al Cancer Discovery 2016,
       CK8/18          p63   Poling et al Am J Surg Path 2017

30

Carcinome sécrétoire

  0.15% des cancers du sein
  80% des cancers de l’enfant et de l’adulte jeune
  Existe chez l’homme (peri-aréolaire)
  Age médian : 11 à 86 ans
  10% sont N+ au diagnostic
  Pronostic favorable mais évolution métastatique
   possible.
  Translocation t(12;15) (ETV6; NTRK3)

31

Carcinome sécrétoire
Aspect macroscopique
 Bien limité,
 Jaunâtre / grisée
Aspects histologiques
     Glandes, microkystes, massifs,
     Cytoplasmes éosinophiles
     Noyaux ovoïdes, petits nucléoles
     Peu de mitoses
     Grade 1 (87% des cas) ou 2 ou 3
     Sécrétions intra-cytoplasmiques
     Triple-neg ou faible expression des RE/RP
     Basal-like
                                                  Del Castillo et al Am SurgJ Path 2015

 32

Paramètres Histo / Biologiques
 Immunopthénotypiques/ Immunohistochimie

     •   Taille       •   RE                       RE/RP
     •   Statut N     •   RP
     •   Type histo   •   HER2
     •   Grade        •   +/- Ki67
                                     HER2
     •   Embols
     •   Marges

                                            Ki67

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Classification moléculaire
    Basal-like

                 Her-2+

                          Nor    R
                          mal    H
                          -      +
                          like
                                                                           2001: Cluster Luminal-like
                                                                                2 Sous-groupes
                                                          Cluster
                                                                                 Luminal A et B
                                                          Luminal-like

                                                           Cluster
                                                           HER-2 enrichi

                                                             Cluster
                                                             Basal-like

                                                                                               Sørlie et al. , 2001

Clustering hiérarchisé pour les types intrinsèques de tumeurs de sein
                                     Adapté de Perou et al., 2000

Classification Immunophénotypique

                                Goldhirch et al, Annals of oncology, 2013
35

Cluster Luminal/ Tumeurs RE+
 Luminal A                                     Luminal B
  ≈ 60% cancers du sein                        ≈ 20% cancers du sein
  Expression élevée de RE                      Expression plus faible de RE
  Expression élevée de gènes régulés par RE    Expression moindre de gènes régulés par
   (GATA-3,FOX A1, etc..)                        RE (GATA-3,FOX A1, etc..)
  Faible expression des gènes liés             Expression élevée des gènes liés
   à la prolifération                            à la prolifération
  TP53 muté : 13%                              TP53 muté : 66%

36

Tumeurs RE+, mais quel seuil de RE?
Controverse sur le seuil de positivité
 ≥10% (Europe)
 ≥1% (ASCO 2010)
 1.4% of breast cancers 1≤RE

Quel intérêt pour RP?

  RP induit par RE
  Expression de RP signifie que la voie RE est fonctionnelle
  Expression de RP a une valeur pronostique
  Expression de RP corrélé aux phénotypes Lum A et
 Lum B

38

Ki67- Valeur pronostique

  Protéine nucléaire
  Exprimée pendant toutes les phases du cycle cellulaire sauf G0
  Facteur pronostique de niveau d’évidence 1B
  Pour identifier les carcinomes de mauvais pronostic et poser les
   indications de chimiothérapie en adjuvant
  Utile pour les Grades II SBR

39

Ki67- Valeur pronostique

 Ki67 sépare en deux groupes de pronostic
     différent les tumeurs de grade II
 Ki67: quand?
  sur biopsie :
 indications de traitement néoadjuvant
  sur pièce opératoire :
 indications de traitement adjuvant
 classer la tumeur en fonction de son type
     moléculaire.
 diviser les grades 2 en deux groupes de
     bon et de mauvais pronostic

                                             Analyse uni variée
                                             Aleskandarany et al Br Cancer Res ,2011
40

Ki67: quel seuil?

 Saint Gallen 2011:
 Seuil basé sur la comparaison avec PAM50 ( A et B) = 14%
 Saint Gallen 2013 :
 Seuil de 20 %

 Seuils les plus utilisés: entre 10% et 20%
 Recommandation pragmatique: un seul seuil (20%) groupe GEFPICS
   /UNICANCER

41

Étude comparatif des seuils 14 et 20 %
  Intégration ultérieure des autres paramètres pronostiques
  taille ( cut-off 1,5 cm)
  ganglion ( 0, 1-3, 4-8, plus de 8)
  Pas de différence entre seuil 14 % et entre seuil de 14 à 19 %
  Le cut-off à 20% serait plus optimal

                                                  Bustreo S et al, Breast Cancer Res Treat 2016
42

Signature IHC 4

                          Index de prolifération Ki67

                                   Ki6714/20%

     Luminal B RE+/RP ?                                                               Triple Négatif
                              Wirapati et al., Breast Cancer Res. 2008; Cheang et al., J. Natl. Cancer Inst. 2009;

43                            Cuzick et al., J. Clin. Oncol, 2011; Dowsett et al., J. Natl. Cancer Inst. 2011

Cluster Tumeurs HER2 positives/ amplifiés
     Basal-like

                  Her-2+

                           Nor    R
                           mal    H
                           -      +
                           like

                                      Cluster
                                      Luminal-like

                                      Cluster
                                      HER-2 enrichi

                                        Cluster
                                        Basal-like

                                                      Surexpression de la proteine HER2 /IHC
                                                      Amplification du gène HER2/ ISH

44

HER2
  Famille de récepteurs           Surexpression d’HER2 due à
   ERBB/HER                         l’amplification de HER2
  Glycoprotéine transmembranaire  Cible du Trastuzumab
  Récepteur de facteur de          (Herceptin)
   croissance à activité tyrosine  Détection par IHC/ISH
   kinase
  Gène : Localisation
   chromosomique 17q11.2-q12
  Dans les cancers du sein:
   Activation par amplification
  15% des cancers du sein
  Moins de 5% des Lobulaires
   infiltrants
                                                   Wolff et al. J ClinOncol,2013
45

HER2 IHC: Surexpression de ERBB2

  10 à 15% des carcinomes                  Sans limitation
   infiltrants                               D’âge (bénéfice du traitement et
  Homogène dans la tumeur                    information pronostique)
  Qui tester?                               Sur type histologique
 Tout cancer du sein invasif au moment du    Sur la taille T (facteur
 diagnostic                                   pronostique péjoratif même
 Tester la rechute métastatique si le         pour pT1a/b)
 prélèvement est disponible
                                             INCa: traitement anti-HER2 si
                                              pT1b (> 5 mm)
                                            Quel matériel?
                                             Biopsie/pièce opératoire

46

Si HER2 positif sur biopsie         Si HER2 négatif sur biopsie
 Retester sur pièce opératoire si:   Retester est inutile sur pièce
  CCI SBR I                         opératoire si
  CLI                                CCI SBR I
  Tubuleux                           CLI
  Mucineux                           Tubuleux
  Cribriforme                        Mucineux
  Adénoïde kystique                  Cribriforme
                                      Adénoïde kystique

47

Her2: recherche d’amplification ISH

               FISH                    SISH/DDISH

48

Comment interpreter?

     2013

49

Recommandations d’interpretation IHC

50

ISH
 Double sonde
 Aspect pratique: FISH en premier
 Distribution des différents entités génétique en GROUPES

                                5%

2013=2018

Groupe 2:
0.8% patientes testées pour HER2
Monosomie du Cen 17 (perte du Cen 17)
ASCO 2013: positif, ASCO 2018: négatif

Groupe 3
0.4-3% de patientes testées pour HER2
Gaines/polysomie du Cen17
Positive, pas amplifié
Quid de efficacité du traitement entre 6 et 10 copiés

Groupe 4: Équivoque
 5% des patientes testées pour HER2 (variable 1%-16%)

Recommandations GEFPICS- en cours (publi 2019)

Facteurs influençant la réponse aux anti-HER2

  Tumeurs HER2 3+: 50% non-repondeurs aux traitement anti-HER2
  Certaines altérations moléculaires associées sont délétères pour la
   réponse
             – Mutation activatrice de la voie PI3KCA/AKT, délétion de PTEN,
               surexpression IGF-R1, dérégulation p27Kip1…

             – Expression en plus de HER2 « normal » d’une forme tronquée de
               HER2 (p95 HER2), surexpression de MUC4….

  Le niveau d’amplification du gène HER2 : moins bonne réponse dans
   les cas avec faible amplification (6 et 10 copies)
  Rôle de l’hétérogénéité de HER2 (inter-tumorale/intra-tumorale)

55

Hétérogénéité de HER2

 A. Hétérogénéité tumorale        B. Hétérogénéité dispersée, en
 régionale (IHC)                  mosaïque
     A.                      B.

                                             Hanna et al., Modern Pathology, 2014
56

Cluster Basal-Like= Tumeurs Triple Négatives
 (IHC RE/RP/HER2 négatifs)
  Mauvais pronostic (rechute avant 5 ans)
  Mais pronostic identique aux carcinomes RE+ après 5 ans
  Moins (Pas) d’impact de la taille sur le pronostic
  30% d’évolution métastatique
  13 mois de survie médiane en phase méta
  Profil métastatique :
 Pulmonaires 40%
 SNC 57%
 Foie 22%
 Os 7%
                                                      Foulkes et al NEJM 2010

57

Aspects Hystologiques

58

Aspects Transcriptomiques: 6 groupes

                                        Lehman et al, JCI 2011
                                        Lehman et al Plos One 2016
59                                      Kreike et al, Br Can Res 2007

Altérations génomiques de TN

 Nature, 2012

60

Spectre de TN

61

TN: comment faire

62

Perspectives du Clinicien pour le TN

                                        Denkert et al Lancet 2016
63

Classification de cancers du sein en pratique

64

TN avec TILS (situation de PD-L1)

65

Syndromes héreditaires

                          5%

66

TN et BRCA

  Prédisposition génétique au cancer d’ovaire et sein
  AD

                                                Ashworth A JCO 2008;26:3785-3790

67

68

69

Qui tester à la recherche de mutation
 BRCA1/BRCA2

70