Caractérisation chez l'humain de l'expression de différents gènes et fonctions biologiques associés à la dépression et signatures ...
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Caractérisation chez l’humain de l’expression de
différents gènes et fonctions biologiques associés à la
dépression et signatures transcriptionnelles spécifiques
au sexe à l’aide de différents modèles animaux
Mémoire
Théo Stéfan
Maîtrise en épidémiologie - avec mémoire
Maître ès sciences (M. Sc.)
Québec, Canada
© Théo Stéfan, 2020
Caractérisation chez l’humain de
l’expression de différents gènes et
fonctions biologiques associés à la
dépression et signatures
transcriptionnelles spécifiques au sexe à
l’aide de différents modèles animaux
Mémoire
Théo Stéfan
Maîtrise en épidémiologie - avec mémoire
Maître ès sciences (M. Sc.)
Sous la direction de :
Benoit Labonté, directeur de recherche
Chantal Mérette, codirectrice de recherche
Résumé
Le trouble majeur de la dépression est un des troubles de santé mentale les
plus fréquents dans la société d’aujourd’hui avec plus de 350 millions de
personnes atteintes dans le monde. Malgré la présence de différents types
de traitement, comme les antidépresseurs ou les thérapies
comportementales, les causes de ce trouble ne sont pas encore
complètement élucidées. Les lacunes concernant la compréhension de cette
pathologie se trouve plus particulièrement au niveau de ses fondements
génétiques. A partir d’un grand échantillon de 267 sujets atteints de la
dépression, de 286 sujets témoins ainsi que de trois modèles animaux, la
présente étude a pour objectif de mettre en évidence différents gènes et
fonctions associés de façon significative à cette maladie et de caractériser
les différences transcriptionnelles spécifiques au sexe. Pour ce faire, deux
grandes étapes composent ce projet. Une analyse de gènes différentiellement
exprimés ainsi qu’une de modules de gènes Eigengenes, toutes deux
effectuées sur l’humain et sur les modèles animaux. Les résultats ont mis
en exergue plusieurs gènes associés à la dépression et partagés entre
l’humain et les modèles animaux. Il semblerait que le modèle animal qui
reproduit le plus les observations chez l’humain soit celui de l’isolation
sociale. De plus, plusieurs fonctions biologiques pertinentes avec la
caractérisation du trouble étudié ont été identifiées. Par surcroît, les
modules de gènes associés à la dépression chez les femelles étaient en plus
grand nombre que chez les mâles et cette observation est bien reproduite
dans le modèle du stress variable chronique de l’animal. Cette étude a donc
permis une amélioration des connaissances concernant la génétique de la
dépression. Il en ressort que les modèles animaux utilisés dans cette étude
permettent de bien de reproduire un état dépressif chez l’animal.
ii
Abstract
Major depressive disorder is one of the most common mental health disorder
in modern society affecting more than 350 million people worldwide. While
different types of treatment are available, such as antidepressants or
behavioural therapies, causes of this disorder are not yet fully understood.
A better comprehension of its genetic basis could fulfil the gaps. From a
large sample of 267 subjects with depression, 286 control subjects and three
animal models, this study aims to identify different genes and functions
significantly associated with this disorder and to characterize sex-specific
transcriptional differences. This project splits in two major steps: a
differentially expressed genes analysis and a gene modules analysis using
Eigengenes, both performed on humans and animal models. Results
highlight several genes shared between humans and animal models. The
animal model that seems to better reproduce the effects observed in humans
is that of social isolation. In addition, several biological functions appear to
be relevant to major depressive disorder characterization. Furthermore,
gene modules associated with depression are more numerous in females
than in males and this observation is reproduced in the animal’s chronic
variable stress model. This study therefore enhanced knowledge about
depression’s genetics and shows that animal models can be effectively used
to reproduce a depressive state in animals.
iii
Table des matières
Résumé……………………………………………………………………………………………ii
Abstract…………………………………………………………………………………………..iii
Table des matières ...................................................................................... iv
Liste des tableaux……………………………………………………………………………..vi
Liste des figures……………………………………………………………………………….vii
Liste des abréviations, sigles, acronymes………………………………………………ix
Remerciements…………………………………………............................................xi
Avant-propos…………………………………………………………………………………..xii
Introduction……………………………………………………………………………………..1
Chapitre 1 : Matériels et méthodes………………………………..........................18
1.1 Description de l'étude cas-témoins……………………………………………18
1.2 Prélèvement des tissus et régions cérébrales ciblées………………………19
1.2.1 La région Brodmann 25……………………………………………….19
1.2.2 La région du Nucleus accumbens…………………………………..19
1.2.3 La région Subiculum…………………………………………………..20
1.3 Traitement des données de séquençage………………………………………20
1.3.1 Le mapping et assemblage des séquences alignées……………..21
1.3.2 Séparation des reads mappés et non mappés……………………22
1.3.3 Identification des variants génétiques……………………………..22
1.4 Explication des modèles animaux…………………………………………..…23
1.4.1 Le modèle du Stress Variable Chronique (CVS).......................23
1.4.2 Le modèle de l'Isolation Sociale (SI)………………………………...23
1.4.3 Le modèle du Stress de la Défaite Social Chronique (CSDS)…..24
1.5 Conséquences fonctionnelles des changements génétiques observés chez
l'humain en lien avec de nouveaux modèles animaux…………………………..25
1.5.1 Diagrammes de Venn et HeatMaps………………………………..26
1.5.2 Graphiques des fonctions biologiques communes entre l'humain
et les différents modèles animaux...................................................27
1.5.3 Analyses statistiques sur les valeurs Eigengenes……………….28
1.5.4 Analyses de "Gene ontology" : recherche des fonctions des
modules de gènes……………………………………………………………...29
1.5.5 Représentations graphiques des valeurs de significativité des
modules en fonction de leurs tailles et fonctions……………………….29
iv
Chapitre 2: Analyse différentielle........................................................... ..311
2.1 Analyse des gènes partagés entre l’humain et les différents modèles
animaux……………………………...………………………………………………….31
2.2 Comparaison de la directionnalité d’expression des gènes associés à la
dépression entre l’humain et les modèles animaux…………………………….33
2.3 Analyse des fonctions ontologiques communes entre l’humain et les
différents modèles animaux………………………………………………………….34
Chapitre 3 : Analyse de modules de gènes chez l’humain en comparaison à
des modèles animaux de dépression.…………………...........……………………....36
3.1 Association des modules de gènes en fonction de leurs tailles et de leurs
rôles biologiques………………………………………………………………………………..36
Discussion ................................................................................................. 39
Conclusion………………………………………………………………………………………43
Bibliographie…………………………………………………………………………………..46
Annexe I : Figures et tableaux en soutien à la méthode ........................... 533
Annexe II: Figures des résultats de l'analyse différentielle et des analyses
d'association avec les modules de gènes……………………………………………….57
Annexe III: Figures des résultats pour les deux autres régions du cerveau
Brodmann 25 et Subiculum……………………………………………………………….66
v
Liste des tableaux
Tableau 1. Résumé des gènes identifiés comme associés à la dépression
dans la littérature……………………………………………………………………..51
Tableau 2. Statistiques descriptives des caractéristiques cliniques de
l’échantillon de l’étude cas-témoins sur la dépression…………………………52
Tableau 3. Principaux résultats obtenus dans les Diagramme de Venn
présentant les gènes associés à la dépression et partagés entre l’humain et
les modèles animaux……………………………………………..…………………..81
Tableau 4. Principaux résultats obtenus dans les Heatmaps représentant
la directionnalité de l’expression des gènes associés à la dépression entre
l’humain et les modèles animaux……………………….…………………………81
Tableau 5. : Principaux résultats obtenus dans les analyses des fonctions
biologiques communes à l’humain et aux modèles animaux pour différents
niveau de significativité ……………………………….……………………………..82
Tableau 6. Principaux résultats obtenus dans les analyses sur les modules
de gènes significativement associés à la dépression en fonction de leur taille
et de leur fonction biologiques…………………………..…………………………82
vi
Liste des figures
Figure 1. Prévalence de la dépression majeure au cours de la vie chez des
personnes âgées de 15 ans et plus, selon le sexe, Québec, 2012………………5
Figure 2. Prévalence de la dépression majeure au cours de la vie en fonction
de 4 catégories d’âge, selon le sexe , Québec, 2012………………………………5
Figure 3. Prévalence à vie de la dépression dans différents pays en fonctions
de leurs revenus………………………………………………………………………...7
Figure 4. Schéma démonstratif du processus de régulation de l’expression
des gènes.……………………………………………………………………………….13
Figure 5. Schéma démonstratif du traitement des données de séquençage
…………………………………………………………………………………………….55
Figure6. Devis global du protocole de l’étude……………………………………56
Figure 7. Diagramme de Venn présentant les gènes associés à la dépression
et partagés entre l’humain (Région NAc) et les différents modèles animaux
avec CSDS pour les souris Susceptibles………………………………………….57
Figure 8. Diagramme de Venn présentant les gènes associés à la dépression
et partagés entre l’humain (Région NAc) et les différents modèles animaux
avec CSDS pour les souris Résilientes..………………………………………….58
Figure 9. Heatmaps représentant la directionnalité de l’expression des
gènes associés à la dépression entre l’humain et les modèles animaux……59
Figure 10. Comparaison des fonctions communes à l’humain et aux
modèles animaux pour différents niveaux de significativité………………….60
Figure 11. Représentation des valeurs d’expression des modules Eigengene
pour la région NAc en fonction du phénotype pour l’humain…………………61
Figure 12. Représentation graphique des modules de gènes
significativement associés à la dépression en fonction de leur taille et de leur
fonction biologique…………………………………………………………………….62
vii
Figure 13. Diagramme de Venn présentant les gènes associés à la
dépression et partagés entre l’humain (Région BA25) et les différents
modèles animaux avec CSDS pour les souris Susceptibles…………………..66
Figure 14. Diagramme de Venn présentant les gènes associés à la
dépression et partagés entre l’humain (Région BA25) et les différents
modèles animaux avec CSDS pour les souris Résilientes……………………..67
Figures 15. Diagramme de Venn présentant les gènes associés à la
dépression et partagés entre l’humain (Subic) et le modèle du CSDS pour
les souris Susceptibles……………………………………………………………….68
Figure 16. Diagramme de Venn présentant les gènes associés à la
dépression et partagés entre l’humain (Subic) et le modèle du CSDS pour
les souris Résilientes………………………………………………………………….69
Figure 17. Heatmaps représentant la directionnalité de l’expression des
gènes associés à la dépression entre l’humain et les modèles animaux
(Région BA25)……….………………………………………………………………….70
Figure 18. Heatmaps représentant la directionnalité de l’expression des
gènes associés à la dépression entre l’humain et le modèle du CSDS (Région
Subic)……….……………………………………………………………………………71
Figure 19. Comparaison des fonctions communes à l’humain et aux
modèles animaux pour différents niveaux de significativité (Région
BA25)…………………………………………………………………………………….72
Figure 20. Comparaison des fonctions communes à l’humain et aux
modèles animaux pour différents niveaux de significativité (Région
Subic).....................................................................................................73
Figure 21. Représentation graphique des modules de gènes
significativement associés à la dépression en fonctions de leur taille et de
leur fonction biologique (Région Ba25)……………………………………………74
Figure 22. Représentation graphique des modules de gènes
significativement associés à la dépression en fonctions de leur taille et de
leur fonction biologique (Région Subic)……………………………………………78
viiiListe des abréviations, sigles, acronymes
ADN Acide désoxyribonucléique
ANOVA Analyse de variance
ANTINS Insula antérieure
ATP Adenosine triphosphate
BA11 Aire de Brodmann 11
BA25 Aire de Brodmann 25
BA89 Aire de Brodmann 89
BDNF Facteur neurotrophique dérivé du cerveau
BET1 Bet1 Golgi Vesicular Membrane Trafficking Protein
BWA Burrows Wheeller Aligner
CCDC19 Cilia And Flagella Associated Protein 45
CCK Cholecystokinin
CDC42EP1 CDC42 Effector Protein 1
CELF4 CUGBP Elav-Like Family Member 4
CHST8 Carbohydrate Sulfotransferase 8
CRF Facteur de libération de la corticotrophine
CSDS Stress Chronique de la défaite sociale
CTRL Contrôle
CVS Stress Variable Chronique
DRD2 Dopamine Receptor D2
DUSP6 Dual Specificity Phosphatase 6
ECT Electroconvulsiothérapie
ELAVL2 ELAV Like RNA Binding Protein 2
FOXJ1 Forkhead Box J1
GALNT6 Polypeptide N-Acetylgalactosaminyltransferase 6
GATK4 Genome Analysis Toolkit 4
GM24148 Small Nucleolar RNA, C/D Box 20 (SNORD20)
GTPases Enzymes guanosine triphosphate
GUF1 GUF1 Homolog, GTPase
HIST1H4H Histone Cluster 1 H4 Family Member H
HSD11B1 Hydroxysteroid 11-Beta Dehydrogenase 1
HSPA13 Heat Shock Protein Family A (Hsp70) Member 13
MATR3 Matrin 3
MDD Major depressive desorder
MEFC2C myocyte enhancer factor 2C
MOG Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein
MTX3 Metaxin 3
MYRF Myelin Regulatory Factor
NAc Nucleus Accumbens
ixNEGR1 Neuronal Growth Regulator 1
NPTX2 Neuronal Pentraxin 2
NR4A3 Nuclear Receptor Subfamily 4 Group A Member 3
OLFM4 Olfactomedin 4
PMI Intervalles post-mortem
SI Isolation sociale
SNORD7 Small Nucleolar RNA, C/D Box 7
SORCS3 Sortilin Related VPS10 Domain Containing Receptor 3
SUBIC Subiculum
TMEM125 Transmembrane Protein 125
TMEM161B Transmembrane Protein 161B
WGCNA Weighted gene coexpression network analysis
ZFP329 Zinc Finger Protein 329
ZMYM4 Zinc Finger MYM-Type Containing 4
ZRANB1 Zinc Finger RANBP2-Type Containing 1
xRemerciements
Je remercie tout d’abord mon directeur de recherche Benoit Labonté pour
sa très bonne supervision, ses enseignements ainsi que son soutien durant
la réalisation de mes travaux de maîtrise. Je souhaite également
chaleureusement remercier ma co-directrice de recherche Chantal Mérette
pour son accompagnement et sa grande disponibilité durant la réalisation
de ce mémoire. Mes remerciements vont également à Romaric et Ting-Huei
pour leur aide et leur travail qui m’ont été précieux. Un grand merci à ma
compagne Pauline pour son soutien sans faille et sa précieuse présence au
quotidien qui a permis de rendre cette expérience rédactionnelle moins
difficile. Je remercie chaudement ma famille et plus particulièrement mes
parents pour leurs encouragements constants durant ce projet de maîtrise.
Merci à mes amis Philippe et Antoine, pour les moments passés ensemble
qui ont rendu la rédaction de ce mémoire plus facile. Je remercie aussi ma
collègue et amie Elisabeth pour ses précieux conseils et sa compagnie au
cours de ma maîtrise. Merci, votre soutien et votre présence ont contribué à
la rédaction de ce mémoire qui concrétise une étape très importante de mon
parcours académique.
xiAvant-propos
Cet avant-propos consiste à exposer les tâches que j’ai effectuées durant
mes travaux de maîtrise. Il est important de prendre conscience que les
résultats présentés dans ce mémoire s’inscrivent dans un projet de
recherche beaucoup plus large et que ces derniers peuvent découler d’autres
étapes réalisées au préalable au cours de ce grand projet.
Tout d’abord toutes les expérimentations animales et humaines effectuées
en laboratoire ont été réalisées au préalable par d’autres professionnels ou
étudiants de recherche. Suite à cela, la totalité du traitement des données
de séquençage (traitement bio-informatique des données génomiques
séquencées au préalable en laboratoire par d’autres membres de l’équipe de
recherche) a été effectuée par mes soins au cours de ma maîtrise (Section
1.3; Chapitre 1)
Concernant les analyses des données d’études différentielles (Section
1.5.1/1.5.2/1.5.4 du Chapitre 1 et le Chapitre 2), j’ai effectué les
réalisations et les interprétations des représentations graphiques
J’ai également effectué les analyses sur les modules de gènes (Section
1.5.3/1.5.5 du chapitre 1 et le chapitre 3) incluant les analyses statistiques,
les mises en forme des données ainsi que les représentations graphiques.
xiiIntroduction
Histoire de la dépression
La dépression aussi appelée trouble majeur de la dépression est une maladie
psychosomatique due à un dérèglement de l’humeur. La découverte de cette
pathologie ne date pas d’hier, en effet, le médecin Hippocrate décrit dans ses
ouvrages, un syndrome de mélancolie comme une maladie distincte avec
symptômes mentaux et physiques particuliers. Des symptômes de tristesse,
de découragement, de colère, de délires, d'obsessions et souvent de peur
conduisant vers un dérèglement de la bile appelé la « bile noire ».1 Pour
éliminer cette bile noire, seuls des traitements comme des bains, potions à
base de plantes, des laxatifs et autres vomitifs ont été utilisés durant des
siècles. Le terme dépression est issu du latin « deprimere » et signifie « se
décourager »1. Le sens exact du mot dépression qui nous intéresse fut utilisé
seulement dans les années 1800 au moment où la psychiatrie devient une
discipline médicinale à part entière. Malheureusement suite à cette avancée
dans la reconnaissance des maladies psychiatriques, les maladies de
« l’esprit » furent longtemps mal acceptées et les personnes en soufrant
étaient très souvent vouées à l’enfermement. Le trouble majeur de la
dépression fit réellement un pas en avant grâce à l’arrivée de la psychanalyse
apportée par Sigmund Freud fin des années 1890. Freud utilise alors un
procédé d'investigation des processus psychiques permettant de traiter et
de mieux connaître les troubles mentaux tels que la dépression. Par la suite
les premiers traitements biologiques font leurs apparitions dans les années
30 notamment avec l’un des plus connu d’entre eux,
l'électroconvulsivothérapie (ECT),1 qui consiste à envoyer des électrochocs
par le biais d’un courant électrique dans le corps du malade. Le but est de
provoquer une crise d'épilepsie ce qui va stimuler les neurones et leurs
permettre d’établir de nouvelles connexions entre eux. Ce procédé a été
pendant longtemps extrêmement controversé puisqu’il était utilisé de façon
1violente, forcée et très douloureuse. De nouvelles modalités de
fonctionnement permettent maintenant d’utiliser l’ECT de façon sécuritaire
et efficace.2 Plus tard, dans les années 70, l’industrie pharmaceutique met
sur le marché une molécule appelée la fluoxétine aussi connue sous le nom
de Prozac.1 D’autres antidépresseurs se sont succédés depuis et malgré le
succès en dents de scie de ces médicaments, aucun traitement miracle
n’existe à ce jour pour soigner la dépression.
Symptômes propres à la dépression
Aujourd’hui les symptômes de la dépression permettent d’identifier deux
types de trouble dépressif. En effet, un trouble dépressif récurrent est
caractérisé par des épisodes dépressifs répétés, rendant le patient d’une
humeur morose. Il subit une grande perte d’énergie, d’intérêt et de plaisir
entraînant une baisse de son activité pendant au moins deux semaines. Il
est en effet possible d’identifier des symptômes physiques et psychologiques.
Parmi les manifestations physiques, la fatigue, des troubles du sommeil,
une diminution ou augmentation de l’appétit, une baisse de la libido, des
maux de tête, à l’estomac ou dans d’autres parties du corps. 3 Un autre type
de dépression est aussi mis en avant, le trouble affectif bipolaire. Ce dernier
est définit par des épisodes maniaco-dépressifs séparés par des périodes
d’humeur normale. Les patients atteints de ce type de trouble dépressif
peuvent êtres hyperactifs, irritables, prétentieux et sembler infatigables.4
Traitements utilisés pour lutter contre cette pathologie
Dans notre société moderne, la dépression a une importance grandissante.
En effet, étant reconnue comme une maladie à part entière, les personnes
en souffrant consultent plus aisément et spontanément. Il existe à ce jour
deux grandes catégories de traitements, les traitements pharmacologiques
et les traitements psychologiques. La pharmacologie est depuis longtemps
utilisée pour traiter la dépression. Elle est principalement basée sur
2l’utilisation d’antidépresseurs et est adaptée pour les cas de dépression
modérée à sévère. Cette médication agit principalement sur la chimie du
cerveau et est basée sur l’hypothèse très controversée5 qu’est la
monoaminergie de la dépression. Cette dernière met en avant que cette
pathologie serait due à un déséquilibre des molécules chimiques présentes
dans le cerveau appelées monoamines (dopamine, noradrénaline et
sérotonine). Les antidépresseurs agissent via les neurotransmetteurs en
augmentant ou diminuant les concentrations des monoamines présentes
dans le cerveau des patients.6 Malheureusement les antidépresseurs ne
sont que très peu actifs chez 2/3 des patients et plusieurs études ont
démontré que l’amélioration de l’humeur obtenue chez les patients sous
antidépresseurs se retrouvait aussi à 80% à court terme chez les personnes
qui prenaient un simple placebo.7 L’efficacité des antidépresseurs semble
malgré tout bien réelle à plus long terme mais reste tout de même assez
modeste et variable.
Il existe alors d’autres alternatives de traitement, notamment les thérapies
axées sur la psychologie de la dépression. Le traitement cognitivo-
comportementale peut être utilisé lors de dépression résistante aux
médicaments.8 Plusieurs études ont notamment démontré que ce traitement
diminuait le risque de rechute suite à un épisode dépressif.9 D’autres types
de traitement sont aussi utilisés, comme la psychothérapie d’activation
comportementale10 ou la thérapie interpersonnelle11. Il est donc facile de
retenir qu’il n’y a pas de traitement miracle pour soigner la dépression.
Cependant de plus en plus d’études démontrent qu’une amélioration de la
qualité de vie via l’adoption de saines habitudes pourrait avoir un impact
extrêmement important dans la prévention de ce trouble de santé majeur.
Au vu des effets mitigés et variables des traitements utilisés à l’heure
actuelle pour soigner la dépression, il est clair qu’une meilleure
compréhension de ce trouble est primordiale pour mieux le traiter.
3Épidémiologie de la dépression
La dépression est devenue une préoccupation majeure des services de santé
et pour cause, elle touche plus de 350 millions de personnes dans le monde.4
La dépression peut entraîner une souffrance considérable et altérer la vie
familiale et professionnelle. Chaque année près de 800 000 personnes se
suicident suite à des épisodes dépressifs insoutenables. Malgré la mise en
place des traitements évoqués plus haut, moins de 50% des personnes
atteintes ont accès à des soins appropriés. En effet, le manque de
ressources, la pénurie de soignant qualifié et l’important fardeau
économique que représente la prise en charge de cette maladie font en sorte
que de nombreux pays n’aient pas les capacités nécessaires pour gérer ce
problème de santé majeur. 4
Au canada, 11,3% de la population (15 ans et plus) a déjà été atteints de
dépression au cours de sa vie soit 3 184 422 personnes.4 Au Québec, cette
prévalence est de 12.2% hommes et femmes confondus. Or lorsqu’on
regarde au niveau du sexe, on s’aperçoit que 15,0% des femmes et 9,3% des
hommes ont déjà été dépressifs durant leur vie comme en témoigne la figure
1.12 On observe donc une prévalence plus importante de la dépression
majeure chez les femmes au cours de leur vie. En effectuant un rapport
relatif grâce aux données démographiques du Québec13 on obtient RR=1,61
ce qui signifie qu’une femme a 1,61 fois plus de risque qu’un homme de
subir un évènement dépressif dans sa vie. Il peut être aussi intéressant de
regarder cette prévalence en fonction de l’âge (figure 2).12
415,0%
16,0%
12,2%
PRÉVALENCE DE LA DÉPRESSION MAJEURE
14,0%
12,0% 9,3%
10,0%
8,0%
6,0%
4,0%
2,0%
0,0%
Total Femmes Hommes
Figure 1 : Prévalence de la dépression majeure au cours de la vie chez
des personnes âgées de 15 ans et plus, selon le sexe, Québec, 2012
18,00% 17,1% 16,7% 16,5%
PRÉVALENCE DE LA DÉPRESSION MAJEURE
16,00% 14,3%
14,00% 12,7%
12,1% 12,1%
12,00%
10,00% 8,4% 8,5%
7,7% 8,0%
7,3%
8,00%
6,00%
4,00%
2,00%
0,00%
Total
hommes
Total
hommes
Total
hommes
Total
hommes
femmes
femmes
femmes
femmes
15-24 ans 25-44 ans 45-64 ans 65 ans +
Figure 2 : Prévalence de la dépression majeure au cours de la vie en
fonction de 4 catégories d’âge ; selon le sexe, Québec, 2012
5Il est possible de remarquer qu’en fonction des différentes catégories d’âge,
la prévalence de la dépression varie de façon importante. En effet, les 45-64
ans ont la plus grande prévalence des 4 catégories avec 14,3% contre 12,7%
pour les 15-24 ans, 12,1% pour les 25-44 ans et 8,0% pour les 65 ans et
plus. Cette figure démontre aussi encore une fois la prévalence plus élevée
chez les femmes à tout âge.
Ces nombreux cas de dépression représentent également un important
poids économique. En 2016, le Conference Board du Canada indique que la
dépression coûte plus de 17,3 milliards de dollars au Canada.14 En plus des
mesures nécessaires aux traitements des maladies mentales, de nombreux
coûts indirects sont engendrés. Tout d’abord les coûts des régimes
d’assurances invalidités privés et publics mais aussi les coûts de
l’employeur associés à l’absentéisme ou au présentéisme non rentabilisé ou
encore les revenus fiscaux perdus en raison du chômage. En effet, au
Canada, la santé mentale en milieu du travail coûtent aux entreprises près
de 14% de leur chiffre d’affaire annuel net soit jusqu’à 16 milliards de dollars
par an.15
Facteurs de risque influençant la dépression
Compte tenu de la place importante que la dépression prend dans notre
société, il est judicieux de se demander quels sont les facteurs de risque qui
influencent cette maladie. Il est ici possible d’identifier trois groupes de
facteurs de risques, l’environnement et la santé, les antécédents personnels
et la génétique.
Facteur de risques environnementaux
Quand on entend environnement, il est évident de penser aux conditions de
vie dans lesquelles une personne se trouve. Ces dernières passent avant
tout par les revenus perçus par les habitants qui eux-mêmes dépendent des
ressources économiques du pays dans le lequel ils vivent. Une étude publiée
6en 2013 démontre que la prévalence de la dépression durant la vie d’une
personne est plus élevée dans les pays avec des revenus plus importants.16
(Figure3)
25
20
PREVALENCE À VIE (%)
15
10
5
0
Pays à haut Pays à bas et moyens
Figure 3 : Prévalence à vie de la dépression dans différents pays
en fonction de leurs revenus
Cela pourrait sembler contre-intuitif de trouver que la prévalence de la
dépression est en moyenne plus élevée dans les pays à haut revenus. En
effet, de par les développements économiques plus importants de ces pays
il serait logique de croire l’inverse. Or une première explication viendrait du
fait que dans ces pays hautement développés, les niveaux de stress,
notamment via les conditions de travail et la nécessité de faire partie d’un
standard de réussite seraient plus élevés. La deuxième cause pourrait venir
du fait que dans les pays à hautes ressources économiques, les inégalités
7de revenus sont plus importantes entre les classes sociales que dans les
pays à faibles revenus.16 De plus, il est logique d’imaginer que les habitants
de ces pays font faces à d’autres priorités sanitaires ou sécuritaires passant
au premier plan en comparaison à leur santé mentale. Il est aussi difficile
d’exclure le fait que la sensibilisation plus grande à l’importance de la santé
mentale dans les pays à revenus élevés pourrait amener à plus facilement
consulter en cas de problèmes mentaux.
Une étude effectuée sur des travailleurs australiens démontre bien que le
milieu du travail peut être une source importante de survenue de
dépression. Il a été démontré que le risque de dépression augmenterait
significativement avec la diminution du niveau de responsabilité au
travail.17 Un autre point qui est très souvent relié à des cas de dépression
est la consommation d’alcool ou de drogues. En effet il a été rapporté que le
risque de dépression était 1,4 fois plus élevé (IC 95% [1.2-1.7] ) en cas de
consommation d’alcool en quantité importante (plus de 3 verres par jour),
tout comme la consommation de drogues engendrerait un risque 1.2 fois
plus élevé (IC 95% [1.04-1.3] ) pour la prise de marijuana et 1.4 (IC 95%
[1.2-1.7] )a pour la prise d’autres drogues dures. 18 Des études récentes ont
même démontrées que l’alimentation pouvait jouer un rôle important sur la
dépression, notamment la consommation de fruits et légumes. Les
personnes suivant les recommandations de l’organisation mondiale pour la
santé c’est-à-dire consommer au moins 5 fruits et légumes par jour,
auraient presque 2 fois moins de risque de développer des épisodes
dépressifs que ceux n’en consomment que 1 ou 2. 19
a Puisque la dépression est rare dans la population, l’impact des facteurs de risques peut-être décrit
en termes de risque relatif, même s’ils ont été rapportés sous forme de rapport de côtes. Cette
remarque s’applique également à la page suivante.
8Facteurs de risque liés aux antécédents personnels
Selon le Journal of affective disorders, le développement de l’enfant durant
son enfance et notamment la qualité de l’environnement dans lequel il vit
est un point crucial prédicteur de la santé mentale d’un individu. L’attention
parentale est un facteur important pouvant impacter de façon non
négligeable le risque de développer un trouble de dépression durant la vie
d’un individu. Le bon développement psychologique de l’enfant étant
fortement influencé par l’attention parentale, il est aisé de comprendre qu’en
cas de négligence, l’individu peut être fragilisé au niveau de sa santé
mentale. En effet, une étude a démontré que le risque de développer un
épisode dépressif durant la vie d’un individu serait plus important en cas de
faible attention parentale durant l’enfance. L’attention parentale a été
divisée en 3 catégories, faible attention parentale de la part de la mère, du
père ou des deux parents. Les trois types d’attentions parentales se sont
avérées avoir un effet d’augmentation du risque de dépression, en revanche
dans l’étude ciblée, seule l’attention de la part du père s’est révélée avoir un
effet statistiquement significatif (risque 1,6 fois plus important par rapport
à une attention jugée bénéfique selon les critères de l’étude).20 Cela pourrait
paraître étonnant que l’attention de la part de la mère ne se soit pas révélée
comme facteur influençant le risque de dépression dans cette étude.
Cependant, une autre étude a par la suite contredit cette supposition en
démontrant une diminution de la proportion de cas de dépression chez les
enfants (entre 5 et 19 ans) ayant eu une mère affectueuse et stimulante
durant leur enfance (risque 0.38 fois moins important (IC 95% [0.006-
0.52])21. Cependant les résultats de ces deux études peuvent difficilement
être comparés puisque la première étude dispose d’une cohorte de patients
âgés de 18 ans et plus (ils présentent même un groupe d’âge >65 ans) alors
que la seconde étude traite avec des patients de 5 à 19 ans.
9Le stress est un facteur extrêmement influenceur de l’état de la santé
mentale et notamment le stress traumatique précoce. Les évènements
stressants ou traumatiques durant la petite enfance ont des effets sur le
cerveau et affectent la réponse au stress pouvant mener à des épisodes
dépressifs récurrents durant la vie de la personne. Les changements
résultants de stress traumatique durant l’enfance engendrent un
hippocampe plus petit, une perturbation de la régulation du cortisol et une
augmentation du facteur de libération de la corticotrophine (CRF).22 Le
cortisol est aussi appelé hormone du stress, une libération plus importante
de CRF augmente alors le taux de cette hormone et cela résulte en un stress
plus important dans la vie des personnes concernées. Être victime d’un
stress précoce pourrait donc augmenter la vulnérabilité au stress plus tard
dans la vie.
Approche génétique et moléculaire de la dépression
La dépression semble être alors une maladie extrêmement influencée par
l’environnement. Cependant on ne peut ignorer la prédisposition génétique
mise en évidence par les études familiales.23 Malgré un facteur génétique
indéniable, les études sur la génétique de la dépression n’ont pas pu encore
identifier l’ensemble des gènes responsables. Tout de même, quelques
constats en ressortent : Certaines analyses du transcriptome masculin ont
mis en évidence des modifications des gènes liées aux systèmes
glutamatergiques, GABAergiques, sérotoninergiques et polyaminergiques à
travers différentes régions du cerveau,24,25 mais également au niveau la
réponse immunitaire, du métabolisme lipidique, de la synthèse d’ATP ou
encore de la régulation de la transcription et traduction de L’ADN. 26–28 Une
faible proportion d’étude s’est attardée sur les potentiels changements
génétiques spécifiques aux femmes. Une association entre l’augmentation
de l’expression de plusieurs gènes régulant des récepteurs au glutamate du
cortex préfrontal dorsolatréral et le trouble majeur de la dépression a été
10démontrée. Ces anomalies spécifiques se produisent directement dans le
système glutamatergique du cortex préfrontal dorsolatréral dans la
dépression et sont bien plus sévères chez la femme. 29
Association entre gènes et dépression
La compréhension de la biologie de la dépression passe par la mise en
évidence de gènes associés à cette pathologie. Par devis d’échantillonnage
cas-témoins, l’analyse d’association consiste simplement à comparer les
fréquences des allèles (différents variants d’un gène) d’un gène donné entre
les sujets cas (avec dépression) et les témoins. Une méta-analyse récemment
rapportée par Howard et al (2019)30 sur le génome entier impliquant
807 553 individus (246 363 cas et 561 190 témoins) a révélé 269 gènes
associés à la dépression de façon significative. Le gène montrant
l’association la plus significative (Valeur p = 2,27E-19) est SORCS3 (Sortilin
related VSP10 domain containing receptor 3) sur le chromosome 10. Ce gène
est exprimé dans le cerveau et a déjà été identifié comme influant dans la
maladie d’Alzheimer.31 Un autre gène fortement significatif (Valeur p =
3,55E-15) et très important est NEGR1 (Neuronal Growth factor) joue un
rôle dans la croissance des neurones. Plusieurs autres gènes importants ont
été mis en évidence comme DRD2, CELF4 ou ELAVL2. Le gène récepteur à
la dopamine D2 (DRD2) régie l’action de la dopamine qui agit comme un
neurotransmetteur dans le cerveau30. Les variations génétiques qui ont été
démontrées concernant DRD2 sont liées aux différences de connectivité
structurelle entre la structure de base des ganglions et les cortex frontaux.32
Il est donc judicieux de retenir l’association de ce gène avec la dépression
puisque l’importance des régions corticales a été précédemment démontrée
dans cette pathologie30. De plus, le gène DRD2 est connu pour être associé
à la schizophrénie33 et faire partie du processus de régulation de l’humeur
et des émotions.34 Le gène CUGBP Elav-like family member 4 (CELF4)
s’avère être acteur de la coordination des fonctions synaptiques des
11neurones excitateurs et jouer un rôle dans le trouble du spectre de
l’autisme35 et dans la modification du comportement.36 Aussi, ELAV like
RNA binding protein 2 (ELAVL2) est connu pour soutenir la régulation de
l’expression des gènes dans le neuro-développement humain.37
Une étude d'association pangénomique (GWAS) publiée dans la revue
Nature Genetics38 (75 607 cas et 231 747 témoins) a mis en évidence
d’autres gènes associés significativement à la dépression. Le gène OLFM4
(olfactomedin-4) ressort comme étant le plus fortement associé à ce trouble
(pValue=8,52E-13) et aurait un effet protecteur avec un risque 0.955 (IC 95%
[0.943-0.968] fois moins important de développer la dépression lorsqu’il est
exprimé. Ce gène est connu pour être exprimé dans le cerveau dans
l’amygdale et dans le lobe temporal médial. Deux autres gènes ont aussi été
identifiés comme significativement associés à la dépression, MEFC2C
(myocyte enhancer factor 2C) et TMEM161B (transmembrane protein 161B)
(Valeur p=2.91E-12). En cas d’association de ces gènes, le risque de subir
un trouble dépressif est 1.051 (IC 95% [1.036-1.067] fois plus important.
Les deux gènes identifiés sont exprimés dans le cerveau, le premier est
associé au système nerveux central, notamment avec des phénotypes
comme l’épilepsie, les déficiences intellectuelles et a déjà été révélé comme
gène de vulnérabilité pour la maladie D’Alzheimer et la Schizophrénie33. Il
est possible de noter qu’à l’échelle individuelle, les gènes identifiés (résumés
en Tableau 1 (Annexe I)) n’ont qu’un impact modéré sur le risque de
dépression, mais c’est en les considérants comme un réseau de gènes qu’ils
prennent toute leur importance.
Processus d’expression des gènes
L'expression génique est le processus par lequel le code génétique (la
séquence de nucléotides) d'un gène est utilisé pour diriger la synthèse de
protéines et produire les structures de la cellule. Les gènes qui codent pour
les séquences d'acides aminés sont appelés «gènes structurels». Les
12Vous pouvez aussi lire
