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Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation Commerciale -
Pas de Modification 2.0 France (CC BY-NC-ND 2.0)
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/fr
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER
ANNEE 2017- N°333
ETUDE RETROSPECTIVE DE L’UTILISATION DU
LEVOSIMENDAN EN PEDIATRIE :
Mode d’administration, tolérance, efficacité, facteurs
prédictifs de réponse et impact pronostique.
THESE D’EXERCICE EN MEDECINE
Présentée
A l’Université Claude Bernard Lyon I
Et soutenue publiquement le 27 Octobre 2017
En vue d’obtenir le grade de Docteur en Médecine
Par
Chloé MULATIER
Née le 27 Septembre 1985 à Paris
Sous la direction du Pr Sylvie Di Filippo
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON 1
Président Frédéric FLEURY
Président du Comité de Pierre COCHAT
Coordination des Etudes Médicales
Directrice Générale des Services Dominique MARCHAND
Secteur Santé
UFR de Médecine Lyon Est Doyen : Gilles RODE
UFR de Médecine Lyon Sud- Doyen : Carole BURILLON
Charles Mérieux
Institut des Sciences Pharmaceutiques Directrice : Christine
VINCIGUERRA
Et Biologiques (ISPB)
UFR d’Odontologie Directeur : Denis BOURGEOIS
Institut des Sciences et Techniques Directeur : Xavier PERROT
De Réadaptation (ISTR)
Département de Biologie Humaine Directrice : Anne-Marie SCHOTT
Secteur Sciences et Technologie
UFR de Sciences et Technologies Directeur : Fabien de MARCHI
UFR de Sciences et Techniques des Directeur : Yannick VANPOULLE
Activités Physiques et Sportives (STAPS)
Polytech Lyon Directeur : Emmanuel PERRIN
I.U.T. Directeur : Christophe VITON
Institut des Sciences Financières Directeur : Nicolas LEBOISNE
Et Assurances (ISFA)
Observatoire de Lyon Directrice : Isabelle DANIEL
Ecole Supérieure du Professorat Directeur : Alain MOUGNIOTTE
Et de l’Education (ESPE)
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 2
Faculté de Médecine Lyon Est
Liste des enseignants 2017/2018
Professeurs des Universités – Praticiens
Hospitaliers Classe exceptionnelle Echelon 2
Blay Jean-Yves Cancérologie ; radiothérapie
Borson-Chazot Françoise Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ;
gynécologie médicale
Cochat Pierre Pédiatrie
Etienne Jérôme Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Guérin Claude Réanimation ; médecine d’urgence
Guérin Jean-François Biologie et médecine du développement
et de la reproduction ; gynécologie médicale
Mornex Jean-François Pneumologie ; addictologie
Nighoghossian Norbert Neurologie
Ovize Michel Physiologie
Ponchon Thierry Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie
Revel Didier Radiologie et imagerie médicale
Rivoire Michel Cancérologie ; radiothérapie
Rudigoz René-Charles Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale
Thivolet-Bejui Françoise Anatomie et cytologie pathologiques
Vandenesch François Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Professeurs des Universités – Praticiens
Hospitaliers Classe exceptionnelle Echelon 1
Breton Pierre Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie
Chassard Dominique Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence
Claris Olivier Pédiatrie
Colin Cyrille Epidémiologie, économie de la santé et prévention
D’Amato Thierry Psychiatrie d’adultes ; addictologie
Delahaye François Cardiologie
Denis Philippe Ophtalmologie
Disant François Oto-rhino-laryngologie
Douek Philippe Radiologie et imagerie médicale
Ducerf Christian Chirurgie digestive
Finet Gérard Cardiologie
Gaucherand Pascal Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale
Herzberg Guillaume Chirurgie orthopédique et traumatologique
Honnorat Jérôme Neurologie
Lachaux Alain Pédiatrie
Lehot Jean-Jacques Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence
Lermusiaux Patrick Chirurgie thoracique et cardiovasculaire
Lina Bruno Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Martin Xavier Urologie
Mellier Georges Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale
Mertens Patrick Anatomie
Miossec Pierre Immunologie
Morel Yves Biochimie et biologie moléculaire
Moulin Philippe Nutrition
Négrier Claude Hématologie ; transfusion
Négrier Sylvie Cancérologie ; radiothérapie
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 3
Neyret Philippe Chirurgie orthopédique et traumatologique
Ninet Jean Chirurgie thoracique et cardiovasculaire
Obadia Jean-François Chirurgie thoracique et cardiovasculaire
Rode Gilles Médecine physique et de réadaptation
Terra Jean-Louis Psychiatrie d’adultes ; addictologie
Zoulim Fabien Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie
Professeurs des Universités – Praticiens
Hospitaliers Première classe
Ader Florence Maladies infectieuses ; maladies tropicales
André-Fouet Xavier Cardiologie
Argaud Laurent Réanimation ; médecine d’urgence
Aubrun Frédéric Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence
Badet Lionel Urologie
Barth Xavier Chirurgie générale
Bessereau Jean-Louis Biologie cellulaire
Berthezene Yves Radiologie et imagerie médicale
Bertrand Yves Pédiatrie
Boillot Olivier Chirurgie digestive
Braye Fabienne Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique ;
brûlologie
Chevalier Philippe Cardiologie
Colombel Marc Urologie
Cottin Vincent Pneumologie ; addictologie
Cotton François Radiologie et imagerie médicale
Devouassoux Mojgan Anatomie et cytologie pathologiques
Di Fillipo Sylvie Cardiologie
Dumontet Charles Hématologie ; transfusion
Dumortier Jérome Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie
Durieu Isabelle Médecine interne ; gériatrie et biologie du
vieillissement ; médecine générale ; addictologie
Edery Charles Patrick Génétique
Fauvel Jean-Pierre Thérapeutique ; médecine d’urgence ; addictologie
Guenot Marc Neurochirurgie
Gueyffier François Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie
clinique ; addictologie
Guibaud Laurent Radiologie et imagerie médicale
Javouhey Etienne Pédiatrie
Juillard Laurent Néphrologie
Jullien Denis Dermato-vénéréologie
Kodjikian Laurent Ophtalmologie
Krolak Salmon Pierre Médecine interne ; gériatrie et biologie du
vieillissement ; médecine générale ; addictologie
Lejeune Hervé Biologie et médecine du développement et de la
reproduction ; gynécologie médicale
Mabrut Jean-Yves Chirurgie générale
Merle Philippe Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie
Mion François Physiologie
Morelon Emmanuel Néphrologie
Mure Pierre-Yves Chirurgie infantile
Nicolino Marc Pédiatrie
Picot Stéphane Parasitologie et mycologie
Raverot Gérald Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ;
gynécologie médicale
Rouvière Olivier Radiologie et imagerie médicale
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 4
Roy Pascal Biostatistiques, informatique médicale et
technologies de communication
Saoud Mohamed Psychiatrie d’adultes
Schaeffer Laurent Biologie cellulaire
Scheiber Christian Biophysique et médecine nucléaire
Schott-Pethelaz Anne-Marie Epidémiologie, économie de la santé et prévention
Tilikete Caroline Physiologie
Truy Eric Oto-rhino-laryngologie
Turjman Francis Radiologie et imagerie médicale
Vanhems Philippe Epidémiologie, économie de la santé et prévention
Vukusic Sandra Neurologie
Professeurs des Universités – Praticiens
Hospitaliers Seconde Classe
Bacchetta Justine Pédiatrie
Boussel Loïc Radiologie et imagerie médicale
Calender Alain Génétique
Chapurlat Roland Rhumatologie
Charbotel Barbara Médecine et santé au travail
Chêne Gautier Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale
Collardeau Frachon Sophie Anatomie et cytologie pathologiques
Crouzet Sébastien Urologie
Cucherat Michel Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie
clinique ; addictologie
Dargaud Yesim Hématologie ; transfusion
David Jean-Stéphane Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence
Di Rocco Federico Neurochirurgie
Dubernard Gil Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale
Dubourg Laurence Physiologie
Ducray François Neurologie
Fanton Laurent Médecine légale
Fellahi Jean-Luc Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence
Ferry Tristan Maladie infectieuses ; maladies tropicales
Fourneret Pierre Pédopsychiatrie ; addictologie
Gillet Yves Pédiatrie
Girard Nicolas Pneumologie
Gleizal Arnaud Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie
Henaine Roland Chirurgie thoracique et cardiovasculaire
Hot Arnaud Médecine interne
Huissoud Cyril Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale
Jacquin-Courtois Sophie Médecine physique et de réadaptation
Janier Marc Biophysique et médecine nucléaire
Lesurtel Mickaël Chirurgie générale
Levrero Massimo Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie
Maucort Boulch Delphine Biostatistiques, informatique médicale et
technologies de communication
Michel Philippe Epidémiologie, économie de la santé et prévention
Million Antoine Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire
Monneuse Olivier Chirurgie générale
Nataf Serge Cytologie et histologie
Peretti Noël Nutrition
Pignat Jean-Christian Oto-rhino-laryngologie
Poncet Gilles Chirurgie générale
Poulet Emmanuel Psychiatrie d’adultes ; addictologie
Ray-Coquard Isabelle Cancérologie ; radiothérapie
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 5
Rheims Sylvain Neurologie
Richard Jean-Christophe Réanimation ; médecine d’urgence
Rimmele Thomas Anesthésiologie-réanimation ;
médecine d’urgence
Robert Maud Chirurgie digestive
Rossetti Yves Physiologie
Souquet Jean-Christophe Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie
Thaunat Olivier Néphrologie
Thibault Hélène Physiologie
Wattel Eric Hématologie ; transfusion
Professeur des Universités - Médecine Générale
Flori Marie
Letrilliart Laurent
Moreau Alain
Zerbib Yves
Professeurs associés de Médecine Générale
Lainé Xavier
Professeurs émérites
Baulieux Jacques Cardiologie
Beziat Jean-Luc Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie
Chayvialle Jean-Alain Gastroentérologie ; hépatologie ;
addictologie Cordier Jean-François Pneumologie ; addictologie
Daligand Liliane Médecine légale et droit de la santé
Droz Jean-Pierre Cancérologie ; radiothérapie
Floret Daniel Pédiatrie
Gharib Claude Physiologie
Gouillat Christian Chirurgie digestive
Mauguière François Neurologie
Michallet Mauricette Hématologie ; transfusion
Neidhardt Jean-Pierre Anatomie
Petit Paul Anesthésiologie-réanimation ; médecine
d’urgence
Sindou Marc Neurochirurgie
Touraine Jean-Louis Néphrologie
Trepo Christian Gastroentérologie ; hépatologie ;
addictologie Trouillas Jacqueline Cytologie et histologie
Viale Jean-Paul Réanimation ; médecine d’urgence
Maîtres de Conférence – Praticiens
Hospitaliers Hors classe
Benchaib Mehdi Biologie et médecine du développement et de la
reproduction ; gynécologie médicale
Bringuier Pierre-Paul Cytologie et histologie
Chalabreysse Lara Anatomie et cytologie pathologiques
Germain Michèle Physiologie
Jarraud Sophie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Le Bars Didier Biophysique et médecine nucléaire
Normand Jean-Claude Médecine et santé au travail
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 6
Persat Florence Parasitologie et mycologie
Piaton Eric Cytologie et histologie
Sappey-Marinier Dominique Biophysique et médecine nucléaire
Streichenberger Nathalie Anatomie et cytologie pathologiques
Tardy Guidollet Véronique Biochimie et biologie moléculaire
Maîtres de Conférence – Praticiens
Hospitaliers Première classe
Bontemps Laurence Biophysique et médecine nucléaire
Charrière Sybil Nutrition
Confavreux Cyrille Rhumatologie
Cozon Grégoire Immunologie
Escuret Vanessa Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Hervieu Valérie Anatomie et cytologie pathologiques
Kolopp-Sarda Marie Nathalie Immunologie
Lesca Gaëtan Génétique
Lukaszewicz Anne-Claire Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence
Meyronet David Anatomie et cytologie pathologiques
Phan Alice Dermato-vénéréologie
Pina-Jomir Géraldine Biophysique et médecine nucléaire
Plotton Ingrid Biochimie et biologie moléculaire
Rabilloud Muriel Biostatistiques, informatique médicale et
technologies de communication
Roman Sabine Physiologie
Schluth-Bolard Caroline Génétique
Tristan Anne Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Venet Fabienne Immunologie
Vlaeminck-Guillem Virginie Biochimie et biologie moléculaire
Maîtres de Conférences – Praticiens Hospitaliers
Seconde classe
Bouchiat Sarabi Coralie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Casalegno Jean-Sébastien Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Cour Martin Réanimation ; médecine d’urgence
Coutant Frédéric Immunologie
Curie Aurore Pédiatrie
Duclos Antoine Epidémiologie, économie de la santé et prévention
Josset Laurence Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Lemoine Sandrine Physiologie
Marignier Romain Neurologie
Menotti Jean Parasitologie et mycologie
Simonet Thomas Biologie cellulaire
Vasiljevic Alexandre Anatomie et cytologie pathologiques
Maîtres de Conférences associés de Médecine Générale
Farge Thierry
Pigache Christophe
De Fréminville Humbert
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 7
Le Serment d'Hippocrate
Je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l'exercice de la Médecine.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans discrimination.
J'interviendrai pour les protéger si elles sont vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité.
Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité.
J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne
tromperai jamais leur confiance.
Je donnerai mes soins à l'indigent et je n'exigerai pas un salaire au dessus de mon travail.
Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés et ma conduite ne servira
pas à corrompre les moeurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne provoquerai
délibérément la mort.
Je préserverai l'indépendance nécessaire et je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je
perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission.
Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert
d'opprobre et méprisé si j'y manque.
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 8
REMERCIEMENTS
A Madame le Professeur Sylvie Di Filippo :
Je vous remercie pour tout ce que vous m'avez appris au cours de cet internat, pour votre pédagogie et
votre immense savoir dont vous faites profiter les nouvelles recrues. Merci également pour votre
disponibilité dans ce travail et pour votre analyse statistique si pertinente. Merci enfin milles fois de me
faire confiance et de m’accueillir au sein de votre équipe.
A Monsieur le Professeur Etienne Javouhey :
Je vous remercie d'avoir accepté de siéger aujourd'hui dans ce jury, et pour l'enseignement dont vous
m'avez fait profiter au cours du semestre que j'ai passé dans votre service. Je serai souvent amenée dans
ma vie de pédiatre à remettre en pratique tout ce que vous m'avez appris, c'est très précieux.
A Monsieur le Professeur Roland Henaine :
Je vous remercie pour votre disponibilité au quotidien, et pour toutes ces discussions autour des enfants
et vos éclairages en matière de faisabilité chirurgicale. Merci pour votre gentillesse, et votre soutien dans
cette période difficile qu'est la « pré-thèse ».
A Madame le Docteur Claire Galoin-Bertail :
Je te remercie pour ton enseignement au quotidien, tous tes bons conseils échographiques sur la
meilleure coupe de telle ou telle pathologie et tes petits tours du 41 cachés au bureau ! Merci aussi de
m’accueillir dans l'équipe avec bonne humeur et intérêt.
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 9Aux collègues,
A Mohamed Bakloul, pour ton savoir et ton aide au quotidien, ta patience devant les questions parfois un
peu bêtes et ta bonne humeur contagieuse (et aussi pour tes questions intimes qui me font tellement
rire !). A Thomas Perouse de Montclos, pour ton optimisme débordant, ta disponibilité et ta gentillesse. A
Camille Walton, pour tous tes bons conseils échographiques, tes tableaux Excel et ta disponibilité, même
pour les angoisses absurdes post-gardes ! Merci pour les chatons (tellement drôle !) et le WE de survie
dans la forêt qui s’annonce! A Caroline Martin-Bonnet, pour ton dévouement sans limite aux patients et
toutes tes anecdotes. Et aussi pour tous ces staffs autour d’une seule et même patiente ! A Caroline
Durousset, pour ta patience à mes débuts en réa et ton dynamisme au quotidien, à Corinne Ducreux et
Magali Veyrier, si pédagogues, mais parties trop vite du service ! J’ai tellement appris à vos côtés, merci !
A Hervé Joly, pour ta patience à mes débuts en échographie et merci de m’avoir donné gout à la
cardiologie lors de tes petits passages à la Croix Rousse. A Xavier Suquet, Bernard Debost et à tous les
autres médecins du service.
A Cecile Leconte, pour nos 2 semaines d’initiation à l’autonomie en réa, difficiles mais si gratifiantes. Pour
ces 2 années ensembles qui s’annoncent fatigantes mais surtout passionnantes !
Aux Chirurgiens, Pr Ninet, Olivier Metton et Julia Mitchell, pour votre disponibilité et vos compétences.
Et merci à toute l’équipe infirmières et auxiliaires du 41 et du 50, pour tout ce que vous m’avez appris et
votre accueil chaleureux.
Enfin, merci à tous les médecins de l’HFME ou de la Croix Rousse avec qui j’ai pu travailler (voir partager
une dure garde aux urgences !), qui m’ont fait découvrir la pédiatrie et m’ont donné envie de la pratiquer
au quotidien. Merci à tous les cardiologues de l’Hôpital Saint Luc Saint Joseph pour leur patience, leur
pédagogie mais aussi leur sympathie !
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 10A ma famille,
A mon Damien, l'amour de ma vie, mon arbre qui m'a toujours soutenu même dans les moments
difficiles. Merci pour la belle vie qu'on va se construire à deux et à plusieurs, merci pour ton humour le
plus drôle de toute la terre (si, si!) et ta compréhension si précieuse au quotidien.
A ma Joséphine, mon rayon de soleil, mon amour infini... merci pour ta bonne humeur et tes câlins, toi
qui ne me reproches jamais mes absences mais me sautes au cou dès que je rentre !
A mes parents : Maman, qui a toujours cru en moi, même dans les situations les plus improbables (« j'ai
2/ 20 de moyenne en math, mais finalement j'aimerais bien faire médecine, si si! »). Merci d'avoir
toujours été présente, pour ton soutien, ton amour indéfectible et ton rire permanent ! Merci d'avoir été
la meilleure des mamans et d'être aujourd'hui la meilleure des mamies. A Papa, pour nos discussions si
merveilleuses, ta gentillesse et ta sollicitude. Des gentils comme toi y en a pas deux, et merci pour toutes
tes attentions au quotidien. A mon Jako, pour ton soutien sans faille et ton amour paternel… sans oublier
tes blagues permanentes !
A mon loulou, mon beugnot préféré, mon Alphonse... ma grande fierté! Tu es une personne formidable,
je le dis tout le temps a tout le monde, c'est tellement vrai !
A Julien et Robin, merci énormément d’être venus, merci pour votre gentillesse et bravo pour votre
tolérance face à mes retards de réponse !
A Marie, Helene, Loulou et Margaux et Mathé, ma famille bretonne que je suis si heureuse d’avoir
retrouvée … Merci les filles d’être venue à Lyon, partager ses moments avec vous était pour moi un
immense bonheur !
Au reste de ma famille que j’affectionne énormément : Papi et Mamie, vous étiez si présents dans mon
enfance et vous l’êtes encore aujourd'hui; Grand-père et grand-mère, mes deux absents, j’espère
continuer à vous rendre fiers de moi. Vous me manquez.
A Gilles, Nicole, Régis, Martin et Manou, ma famille d’adoption. Merci de m’avoir accueillie si
chaleureusement, d’être si compréhensifs face à nos emplois du temps débordés et merci de prendre
tellement soin de la minette !
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 11Aux amis,
A Camirrhéee, merci d’être toujours la personne vers qui je peux me tourner, même si je le fais peut être
pas assez. Merci d’avoir insisté pour être ma copine en P1 (malgré mon habitude à marcher sur mes
aliments), merci de m’avoir supporté en Inde, d’avoir décroché ton téléphone pendant ton propre
accouchement, merci d’avoir relu cette thèse, merci de pas partir à l’autre bout de la France… la liste est
trop longue pour tenir sur ses pages, je crois..
A Doris, pour toutes tes newsletters qui mériteraient d’être publiées, ta crédulité face au monde et ton
rire tellement facile qu’il flatte l’égo de n’importe qui !
A Imen, la wonder-woman, mon modèle d’organisation (même si j’en suis encore très loin), merci d’être
venue de si loin, c’est le plus chouette des cadeaux. Allez, oublié l’histoire de la chambre à repeindre !
A Lola, Maître cortex, qui m’a fait si peur la première fois que je l’ai vu avec Miguel. Merci pour tous ces
punch passion si digestes, pour Madonna, et pour toutes tes lolachunades au quotidien qui nous font
tellement rire !!
A Camille Robert, pour toutes ces années à la fac, ces soirées à nous confondre, à ne pas être miss P2 (on
a fait beaucoup d’effort pour ça !), à nos cuites et j’en passe… A toutes ces belles choses qui s’annoncent
pour toi et Bast.
Aux pièces rapportées qui vous rendent si heureuses : Tanguy, Olivier, Bastien et Vincent (heu, c’est bien
ça le dernier ?) et à votre progéniture adorée : Haroun, Marcel, Sofia et Sandro !
A Mustafa, n’oublies pas que tout le monde t’attend ici !! Tu nous manques !
A mes co-internes sans qui j’aurai certainement fait demi-tour depuis longtemps : A Solenn, avec qui tout
a commencé. La prescription de 10 mg d’Amoxicilline, le Mitosyl n°5, le thymus et les premières relèves
aux urgences. A Mathilde, Sarah et Julie, le trio infernal, merci les filles d’avoir été de si bonnes copines
pendant toutes ces années !! A Matthias, Antoine, Estelle, Julie et Marika qui ont contribué à rendre cet
internat plus digestes par leur bonne humeur et leur solidarité. A Claire BDJ, Anita, Julie Lamy, Clémence
R, Linda, Marie L, Marine C, Robin, Kelly et Gil et à tous les co-internes croisés au détour d’un stage. Une
pensée à part pour Claire D, ma co-interne chez les adultes, avec qui j’ai partagé les conséquences
douloureuses d’une soirée (bien) trop arrosée ! Enfin, spécial mention à mes co-internes actuels, Sarah F,
Amélie, Charlotte et Yoann sans qui rien n’aurait été possible aujourd’hui. Merci pour toutes ces journées
off, putain !!
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 12Table des matières
1. Abréviations ............................................................................................................................. 15
2. Introduction .............................................................................................................................. 17
2.1. Pourquoi le Levosimendan en pédiatrie ? ......................................................................... 17
2.1.1. Les problématiques actuelles ..................................................................................... 17
2.1.1.1. Les cardiomyopathies ......................................................................................... 17
2.1.1.2. Le LCOS post-opératoire ................................................................................... 18
2.1.2. Les inotropes classiques et leurs limites .................................................................... 18
2.1.2.1. La milrinone ....................................................................................................... 19
2.1.2.2. Les cathécholamines........................................................................................... 19
2.1.2.3. Leurs limites ....................................................................................................... 20
2.2. Le levosimendan ............................................................................................................... 20
2.2.1. Physiopathologie........................................................................................................ 20
2.2.1.1. Mécanisme d’action du Levosimendan .............................................................. 20
2.2.1.2. Inotrope positif sans altération de la fonction diastolique.................................. 21
2.2.1.3. Vasodilatation et baisse des pressions artérielles pulmonaires .......................... 22
2.2.1.4. Amélioration de la fonction ventriculaire droite ................................................ 23
2.2.1.5. Effet inhibiteur des phosphodièstérases ............................................................. 23
2.2.1.6. Action anti-ischémique et anti-inflammatoire .................................................... 23
2.2.2. Pharmacocinétique ..................................................................................................... 24
2.2.3. Modalités d’administration ........................................................................................ 25
2.2.4. Les potentiels effets secondaires ............................................................................... 26
2.3. Les études chez l’adulte et l’enfant ................................................................................... 27
2.3.1. Chez l’adulte .............................................................................................................. 27
2.3.2. Chez l’enfant .............................................................................................................. 27
2.4. Objectif de l’étude............................................................................................................. 29
3. Patients et Méthodes ................................................................................................................. 30
3.1. Patients .............................................................................................................................. 30
3.2. Les données échocardiographiques ................................................................................... 31
3.3. Analyses statistiques ......................................................................................................... 33
4. Résultats ................................................................................................................................... 34
4.1. Analyse descriptive de la population ................................................................................ 34
4.1.1. Mode d’utilisation du levosimendan ......................................................................... 34
4.1.2. Tolérance ................................................................................................................... 36
4.2. Efficacité clinique, biologique et échographique .............................................................. 36
4.2.1. Efficacité clinique ...................................................................................................... 36
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 134.2.2. Efficacité hémodynamique et biologique .................................................................. 38
4.2.3. Efficacité échographique ........................................................................................... 39
4.3. Analyse comparative selon la pathologie.......................................................................... 41
4.4. Recherche de facteurs prédictifs de réponse au traitement ............................................... 45
4.5. Analyse combinée selon la pathologie et la réponse au traitement................................... 48
4.6. Recherche de facteurs prédictifs de survie ........................................................................ 50
4.7. Analyse multivariée .......................................................................................................... 54
5. Discussion ................................................................................................................................ 55
5.1. Population et efficacité globale ......................................................................................... 55
5.2. Pathologies cardiaques ...................................................................................................... 57
5.3. Efficacité de la molécule : comparaison des groupes R et NR ......................................... 59
5.4. Pronostic et survie : comparaison des groupes Fail et VV ............................................... 62
5.5. Tolérance........................................................................................................................... 63
5.6. Forces et limites ................................................................................................................ 64
6. Conclusion ................................................................................................................................ 65
7. Bibliographie ............................................................................................................................ 68
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 141. Abréviations
AA : Air Ambiant
ACR : Arrêt Cardio-Respiratoire
ALCAPA : Anomalous Left Coronary Artery from the Pulmonary Artery
AMPc : Adénosine mono-phosphate cyclique
AP : Artère Pulmonaire
APSI : Atrésie Pulmonaire à Septum Intact
APSO : Atrésie Pulmonaire à Septum ouvert
ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation
BAV : Bloc Auriculo-Ventriculaire
BICUSP : Bicuspidie
BNP : Peptide Natriurétique de type B
BPM : Battement Par Minute
CEC : Circulation Extracorporelle
CHD : Congenital Heart Disease
CIA : Communication Inter-Auriculaire
CIV : Communication Inter-Ventriculaire
CM : Cardiomyopathie
CMD, CMH, CMR : Cardiomyopathie Dilatée, Hypertrophique, Restrictive
COA : Coarctation de l’Aorte
DAVD : Dysplasie arythmogène du ventricule droit
DBLE DISC : Double discordance
ECG : Electrocardiogramme
ECMO : Extracorporelle Membrane Oxygénation
FC : Fréquence Cardiaque
FR, FE : Fraction de Raccourcissement, Fraction d’Ejection
HFME : Hôpital Femme mère Enfant
HTAP : Hypertension Artérielle Pulmonaire
HYPO VG, VD : Hypoplasie du Ventricule Gauche, Hypoplasie du Ventricule Droit
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 15HYPOAO : Hypoplasie Aorte
IAA : Interruption de l’Arche Aortique
ITV : Intervalle Temps Vitesse
LAT : Limitation Actée des Thérapeutiques
LCOS : Low Cardiac Output Syndrome
MA : Myocardite Aigue
PAM : Pression Artérielle Moyenne
PAP : pression artérielle pulmonaire
PAPS, PAPm : Pression Artérielle Pulmonaire Systolique, Moyenne
PDE III : Phosphodièsterases de type III
PVD : Pression du Ventricule Droit
RA : Rétrécissement Aortique
RM : Rétrécissement Mitral
SR : Sarcolemne Réticuloplasmique
TA, TAD, TAS : Tension Artérielle, Tension Artérielle Diastolique, Tension Artérielle Systolique
TAC : Tronc Artériel Commun
TAPSE : Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion
TF : Tétralogie de Fallot
TGV : Transposition des Gros Vaisseaux
TPSV : Tachycardie Paroxystique Supra-Ventriculaire
USI : Unité de Soin Intensif
VD, VG : Ventricule Droit, Ventricule Gauche
VDDI : Ventricule Droit à Double Issue
VM : Ventilation Mécanique
VNI : Ventilation Non Invasive
(CC BY-NC-ND 2.0)
MULATIER 162. Introduction
2.1. Pourquoi le Levosimendan en pédiatrie ?
2.1.1. Les problématiques actuelles
Le levosimendan est un inotrope dît « de rescue » en France, utilisé majoritairement en pédiatrie dans deux
situations graves que sont la cardiomyopathie dilatée (CMD) et le bas débit cardiaque (low cardiac output
syndrome - LCOS) post opératoire.
2.1.1.1. Les cardiomyopathies
La cardiomyopathie dilatée (CMD) est une maladie rare et grave de l'enfant, elle touche aux USA
0,57/100,000 enfants et est la première cause de transplantation cardiaque pédiatrique (1).
Elle se caractérise par une modification structurelle de la cellule myocardique, entrainant une destruction
des cardiomyocytes et un dépôt de collagène. A terme, la paroi myocardique se fibrose et s'amincit,
entraînant une dilatation ventriculaire, une altération de la contractibilité et l'apparition de signes
congestifs ou de bas débit systémique (2).
Dans la grande majorité des cas, l'étiologie reste inconnue et la cardiomyopathie est alors dite « primitive ».
Un diagnostic n'est posé que pour 34% des enfants, avec le plus souvent une origine infectieuse. Les autres
étiologies comprennent les formes neuro-musculaires, génétiques, métaboliques, médicamenteuses,
ischémiques, rythmiques ou secondaires à un obstacle gauche.
La prise en charge classique actuelle consiste à diminuer la post-charge et à favoriser la contraction
myocardique. Dans les formes graves, le premier inotrope utilisé est la milrinone, plus ou moins associée à
la dobutamine ou à la dopamine (2,3). Le soutient hémodynamique est souvent nécessaire pendant
plusieurs semaines, et le recours à une assistance circulatoire est parfois inévitable. A terme, le seul
traitement efficace d'une CMD évolutive est la transplantation cardiaque, avec une survie à 5 ans post greffe
aux alentours de 72% (3).
Les autres formes de cardiomyopathies (CM) sont la cardiomyopathie hypertrophique (CMH), la
cardiomyopathie restrictive (CMR), la dysplasie arythmogène du ventricule droit (DVDA) et enfin la
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MULATIER 17myocardite aigue (MA) infectieuse, qui se distingue par un potentiel de réversibilité.
2.1.1.2. Le LCOS post-opératoire
Le bas débit cardiaque (LCOS) post chirurgie cardiaque, et principalement post circulation extra corporelle
(CEC), est une situation fréquente et grave pour laquelle une assistance circulatoire temporaire peut être
nécessaire. Vingt-cinq pour cent des patients pédiatriques auraient un débit ≤ 2L/min en post opératoire
immédiat (4).
Lors de l'anesthésie se produit une vasodilatation générale, aggravée par l'hypothermie et la modification
des volumes circulatoires secondaires aux pertes sanguines. Le travail myocardique se majore en per-
opératoire par relargage de médiateurs de l'inflammation et de catécholamines endogènes. Les résistances
pulmonaires augmentent sous CEC et le clampage aortique induit une ischémie myocardique (5). Le sevrage
de la CEC est un moment critique de toute chirurgie cardiaque : une dysfonction diastolique est habituelle,
aggravée par l'HTAP secondaire aux lésions de la CEC et le syndrome de re-perfusion coronaire. Tous ces
facteurs impactent particulièrement les patients pédiatriques fragiles à faible réserve myocardique,
expliquant l'incidence élevée de LCOS dans cette population.
Le traitement du LCOS comprend la gestion de la post-charge, le maintien de la perfusion coronaire et
l'optimisation de la contractibilité myocardique. D’après une étude récente portant sur les pratiques
européennes pédiatriques, la prise en charge repose principalement sur l'administration de milrinone (6).
Elle est administrée à titre prophylactique en per opératoire (77% des centres étudiés) et est généralement
utilisée en bi-thérapie avec la dopamine, l'epinephrine, la dobutamine ou le levosimendan.
2.1.2. Les inotropes classiques et leurs limites
Le calcium intra-cellulaire est un élément déterminant de la contraction myocardique. Le mécanisme
d’action des inotropes classiques repose sur la modulation des concentrations calciques intra-cellulaires.
Lors de la dépolarisation, le calcium entre dans la cellule myocardique par les canaux calciques ce qui
permet un second relargage de calcium par le sarcolemne reticuloplasmique (SR), un changement de
conformation de la troponine C (TnC) et la liaison actine-myosine. Les filaments glissent entre eux, la cellule
se raccourcit.
La sensibilité des myofilaments au calcium peut être atténuée par divers états physiopathologiques que
sont l’acidose, le sepsis, l’ischémie, la stimulation adrénergique ou l’insuffisance cardiaque chronique.
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MULATIER 18Quelques définitions des potentielles actions médicamenteuses sur la fonction myocardique:
− effet inotrope positif : se dit d'un traitement augmentant la force de contraction myocardique.
− effet chronotrope positif : se dit d'un traitement augmentant la fréquence cardiaque.
− effet lusitrope positif : se dit d'un traitement augmentant la capacité de relaxation myocardique.
− Effet dromotrope et bathmotrope positif : se dit d'un traitement augmentant la vitesse de
conduction électrique et l'excitabilité myocardique.
2.1.2.1. La milrinone
La milrinone est un dérivé bipyridine, inhibiteur des récepteurs de la phospho-diesterase III (PDE III), ayant
des propriétés principalement vasodilatatrices systémiques mais aussi plus modérément inotropes,
lusitropes et chronotropes (7).
Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition des récepteurs de la PDE III, empêchant le catabolisme de
l'AMP cyclique (AMPc) en AMP. Ceci favorise l'entrée de calcium dans la cellule tout en optimisant la
relaxation (8).
La milrinone est l’inotrope utilisé le plus en cardio-pédiatrie, toutes étiologies confondues. La molécule a
prouvé son efficacité dans la prévention du LCOS post opératoire, avec une incidence réduite de 15%
lorsqu’elle est initiée de manière prophylactique (4). Elle permet par ailleurs une diminution de la pression
ventriculaire droite (PVD), une amélioration de la contractibilité droite et gauche ainsi qu'une diminution
des résistances vasculaires périphériques et pulmonaires, permettant une amélioration du débit cardiaque
et un sevrage accéléré de la CEC (8–10).
2.1.2.2. Les cathécholamines
La dobutamine et la dopamine sont des inotropes positifs agissant par stimulation des récepteurs beta 1-
adrenergiques des cardiomyocytes, activant l'adénylate cyclase et produisant l'AMPc.
La dobutamine est utilisée en seconde intention après la milrinone dans les CMD, la molécule ayant des
propriétés chronotropes, lusitropes, dromotropes et bathmotropes positives, ainsi que vasodilatatrices à
forte dose (3) .
L'adrénaline et la noradrénaline sont aussi largement utilisées dans le LCOS, leur effet est principalement
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MULATIER 19inotrope, chronotrope et vasoconstricteur.
2.1.2.3. Leurs limites
L’innocuité de ces inotropes est aujourd'hui discutée. Chez l'adulte en insuffisance cardiaque sévère, la
milrinone a échoué à prouver sa supériorité sur le placebo sur le nombre de ré-hospitalisations. Elle est de
plus associée à un risque majoré d'hypotensions et d'arythmies (11).
D'autres études confortent ces données, retrouvant un risque augmenté d'arythmie, une augmentation du
travail myocardique et de sa consommation en oxygène, et donc un risque de sur-mortalité induit par par
les inotropes (12,13).
Le risque arythmogène tient au mécanisme d'action des inotropes qui induisent une augmentation de la
concentration intra-cellulaire en calcium. S'y ajoute le risque de vasodilatation mal tolérée chez des patients
à l’hémodynamique déjà altérée.
De plus, l'effet inotrope positif de ces molécules se fait aux dépends d'une majoration de la consommation
du myocarde en oxygène (14), avec un risque de tachyphylaxie correspondant à l'internalisation des
récepteurs beta adrénergiques et donc à un épuisement de l'effet médicamenteux.
Une étude italienne récente affine ces données en reprenant 177 revues sur l’utilisation des inotropes. Les
études portaient sur le LCOS post opératoire, l'insuffisance cardiaque grave, le sepsis, les chirurgies non
cardiaques, ou l’arrêt cardio-respiratoire. Les résultats montraient une absence de supériorité des
inotropes sur les placebos en terme de mortalité toutes causes confondues. La seule molécule associée à
une amélioration de la survie était le lévosimendan (15).
2.2. Le levosimendan
2.2.1. Physiopathologie
2.2.1.1. Mécanisme d’action du Levosimendan
Le levosimendan est un pyridazinone dinitrile dérivé sensibilisateur du calcium. Il se lie à la partie N-
terminale de la Troponine C (TnC) lorsque celle-ci est fixée au calcium et la stabilise sous cette forme (Figure
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MULATIER 201). Ceci permet une stabilisation et un prolongement de la liaison actine – myosine (16). Lorsque la
relaxation s’amorce et que la concentration calcique diminue, le levosimendan se détache de la TnC.
L’action du levosimendan est ainsi dépendante de la concentration calcique intra-cellulaire, puisqu’il ne se
lie à la TnC que lorsque celle-ci est elle-même déjà fixée au calcium. Son action n’est donc possible qu’en
systole, sans nuire à la relaxation (16).
Par ailleurs, n’agissant que par modification structurale de la TnC et sa sensibilité au calcium, il n'induit,
contrairement aux autres inotropes, qu’une augmentation très modérée de la concentration calcique intra-
cellulaire.
Figure 1 : fixation du levosimendan sur la troponine C
2.2.1.2. Inotrope positif sans altération de la fonction diastolique
Au niveau cellulaire, la force de contraction du myocarde après imprégnation par le levosimendan
augmente de 16% , sans majoration du nombre de pont actine – myosine et donc sans altération de la
relaxation (16,17). Son action s'accompagne d'une augmentation transitoire de la concentration intra-
cellulaire en calcium de seulement 15% contre 49% pour la milrinone (18).
La molécule possède également un effet lusitrope positif. Chez l'animal, on assiste à une diminution du
temps de relaxation iso-volumique et à un allongement maximal des fibres en diastole, permettant une
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MULATIER 21diminution des pressions de remplissages (17,19,20).
Au niveau hémodynamique, son action inotrope positive serait supérieure à celle de la milrinone. Ainsi, en
cas de LCOS post opératoire, le levosimendan augmente la contractibilité cardiaque et le débit cardiaque
de 14% quand la milrinone le stabilise (20). Ces résultats se retrouvent dans de nombreuses études et essais
thérapeutiques. Ainsi il permet une augmentation de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) de
6% chez l'enfant en LCOS post opératoire (21), de 20% chez le sujet adulte sain (22) et de 32% chez l'adulte
en insuffisance cardiaque chronique (14).
Un point important est qu’il permet une amélioration de la fonction contractile sans augmenter la
consommation du myocarde en oxygène, contrairement à la dobutamine et à la milrinone qui l'accentuent
(14,19,20,22).
Il détient également un effet chronotrope positif principalement après administration d'une dose de charge
ou lors de perfusions prolongées (5,8,20,22–24)
2.2.1.3. Vasodilatation et baisse des pressions artérielles pulmonaires
Le levosimendan possède une action vasculaire par ouverture des canaux potassiques ATP dépendants des
cellules musculaires lisses, créant un courant d’hyper-polarisation dans le sarcolemne et les mitochondries
(Figure 2). Ceci entraîne une inhibition des courants calciques entrants et l’activation des canaux Na-Ca,
faisant ressortir le calcium de la cellule. En résulte une baisse de la concentration calcique, et donc une
vasorelaxation (25).
Au niveau cellulaire, cette action vaso-relaxatrice est abolie par l'utilisation d'un bloqueur des canaux K+
ATP, et est inchangée par l'utilisation d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase ou des récepteurs adrénergiques
(25–27). L'action anti phosphodiestérase du lévosimendan à haute dose participe également au mécanisme
de cette vasodilatation.
On retrouve cet effet au niveau des artères pulmonaires, coronariennes, rénales, splanchniques, cérébrales
et systémiques. Il existe aussi une dilatation veineuse au niveau saphène, porte et systémique (8).
Cliniquement, elle se traduit par une diminution des résistances centrales et périphériques, permettant une
diminution de la post-charge avec amélioration de la perfusion coronarienne et systémique (14,20,22,28) .
Cette relaxation confère à la molécule une activité anti HTAP, avec une diminution de la PAP moyenne
(PAPM) jusqu'à 7,5mmHg chez l'animal après induction d’une HTAP expérimentale (20,29,30). Cette action
vasodilatatrice est indépendante de la voie du monoxyde d'azote et de la cyclo-oxygénase, qui sont les voies
habituelles d'action des médicaments anti-HTAP (28).
Ces résultats se confirment chez l'humain où, après perfusion de levosimendan, la PAPM se réduit de 37%
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MULATIER 22chez l'adulte sain (22) et de 60% chez l'enfant en per-CEC (31).
Figure 2: mécanisme de vasodilatation du levosimendan
2.2.1.4. Amélioration de la fonction ventriculaire droite
Une des premières indications du levosimendan fut de corriger la dysfonction ventriculaire droite,
particulièrement fréquente après les chirurgies cardiaques sous CEC (32).
L'effet inotrope positif et vasodilatateur du levosimendan permet une amélioration de la fonction
diastolique et systolique droite, en partie liée à la baisse des pressions pulmonaires, avec une efficacité
supérieure à celle de la dobutamine (28,33,34). Il permet une normalisation du débit cardiaque et du
coupling VD-AP après poussée d' HTAP, contrairement aux autres inotropes (30).
2.2.1.5. Effet inhibiteur des phosphodièstérases
Dans les modèles d'études sur les muscles striés humains, le levosimendan possède une activité inhibitrice
des récepteurs de la PDE III, également ciblés par la milrinone (8). Néanmoins, cet effet n'est présent qu'à
forte dose de levosimendan, c'est à dire pour des concentrations plasmatiques > 300 nM lorsque la
concentration thérapeutique visée est de 60 à 100 nM (5) (Figure 4).
2.2.1.6. Action anti-ischémique et anti-inflammatoire
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MULATIER 23On prête à la molécule une action anti-ischémique, qui préviendrait le syndrome de re-perfusion
coronarienne. Lors d'un infarctus du myocarde, on retrouve ainsi une amélioration de la FEVG allant jusqu'à
13% après une injection intra-coronarienne, en rapport avec une activité vasodilatatrice locale (35). Il
permet également, en perfusion classique, de réduire l'œdème et la nécrose myocardique, ainsi que les
dépôts de cellules inflammatoires (36).
Le levosimendan aurait également des propriétés anti-inflammatoires :il diminuerait les taux de cytokines
pro-inflammatoires et d'interleukine-6 circulantes chez l'insuffisant cardiaque chronique (37) et diminuerait
le stress oxydatif des souris en choc septique (38). Il serait également protecteur d’apoptose dans la
myocardite aigue infectieuse (39,40). Néanmoins, le mécanisme d'action anti inflammatoire de la molécule
est encore à ce jour non élucidé.
2.2.2. Pharmacocinétique
Figure 3 : structure moléculaire du levosimendan
La pharmacocinétique du levosimendan est similaire chez les patients sains et en insuffisance cardiaque
chronique (41). La demi-vie de la molécule est de 1 heure, avec une distribution de 97% dans les tissus, sous
forme majoritairement liée à l'albumine (8). Le délai d'action est de 2 heures environ après le début de la
perfusion, avec une augmentation linéaire de la concentration plasmatique et un effet dose-dépendant. La
concentration thérapeutique cible du levosimendan se situe entre 60 et 100 nM (41).
La molécule est réduite dans l'intestin en OR-1855, puis est acétylé en OR-1896. Cette dernière molécule a
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