ENDOMETRIOSE - PHYSIOPATHOLOGIE-Hervé Fernandez - ENDOM'AIX 2018

ENDOMETRIOSE
 - PHYSIOPATHOLOGIE-

        Hervé Fernandez

 Service de Gynécologie Obstétrique
           Hôpital Bicêtre
GHU: Hôpitaux Universitaires Paris Sud
   Université Paris 11- Paris Saclay

Définition-Epidémiologie

➢ Présence de tissu endométrial fonctionnel et hormono-
  dépendant en dehors de la cavité utérine

➢ Femmes en période d’activité génitale

➢ 5-10 % des femmes fertiles

➢ 30-50 % des femmes infertiles ou ayant des algies
  pelviennes

➢ 1/3-1/2 des patientes asymptomatiques

Définitions            RPC Endométriose

• Histologique
• Fréquence non estimable précisément en population
  générale
• Pas systématiquement pathologique
• Endométriose maladie si douleurs et/ou infertilité
  (qualité de vie)

                                           Bruno BORGHESE

Endometriosis

             Endometriosis                                                           Diabetes

                                                                                      181M1 women
                   180M women

                                                                             $122 billion in the USA per year
               €49 billion in Europe
           $50 billion in the USA per year

Sources:
1. IDF
2. American Diabetes Association (hypothesis women represent 50% of costs)

Facteurs de risque d’endométriose
                                d’après Vigano et al.
Tableau 1 : Facteurs de Risque d’Endométriose. D’après Vigano et al. [28]

         Facteurs de Risque               Facteurs Protecteurs           Facteurs non influents

- Sexe (Féminin > Masculin)           - Prise actuelle de CO           - Ethnies
                                                                                   ère
- Age (période d’activité génitale)   - Tabagisme important            - Age de la 1     grossesse
- Classe socio-économique             - Activité sportive importante   - Antécédent personnel de
- Nulliparité                         - Surpoids                       fausse couche
- Facteurs menstruels                 - Parité
(ménarche précoce, cycles courts,
règles abondantes)
- Antécédent familiaux
(jumelle monozygote> mère > sœur)
- Arrêt de CO ≥ 2 ans
- Alcool
- Repas riche en graisse saturées
- Facteurs gestationnels (petit
poids de naissance, tabagisme,
prématurité, pré-éclampsie)

CO = contraception orale

Les patientes endométriosiques ont-elles un
         terrain psychologique particulier ?

• Syndrome dépressif plus fréquentn   ce
                                 u e
                              éq             Waller K, Fertil Steril 1995
                         Lorencatto C, Acta Obstet Gynecol Scand 2006

                          n s
                       co
• Traits de caractères plus souvent retrouvés
   – Anxiété         u
   – Introversione o
              u
   – Psychotiques
          C a                     Low, J. Psychosomatic Research 1993
                                  Lorencatto, Rev Assoc Med Bras 2002

FDR « classiques »
Grande femme mince avec IMC bas
            Hediger, Fertil Steril, 2005
            Vigano, Hum Reprod, 2012

Alors que noires et hispaniques
sont protégées
            Missmer, American Journal Epidemio 2004

FDR « classique »
➢Forte exposition aux œstrogènes: Nulliparité
 ménarche précoce et ménopause tardive

➢Augmentation des flux menstruel: Cycle
 menstruel court, menstruations prolongées

➢Anomalie mülerriennes
          Missmer, Obstetric Gynecol, 2004

Physiopathologie

                   Ch. Chapron et al. 2016

Physiopathologie de l’endométriose
          d’après Burney et al.

Chronologie des différentes théories
 pathogéniques de l’endométriose

Mécanismes d’apparition de
       l’endométriose ?

 Théorie du reflux menstruel +++

MAIS :
 – 90 % des femmes ont un reflux menstruel
 – 10 à 15 % développeront une
   endométriose

Intrication des différentes théories
 pathogéniques de l’endométriose

Boucle d’interaction entre les facteurs hormonaux et les facteurs inflammatoires intervenant dans l’endométriose,
                                                 d’après Burney et al.

Facteurs environnementaux
➢Dioxines

➢Pollution de l’air

➢Pesticides

➢Phtalates

Dioxines
➢Issues des processus industriels principalement,
 peuvent être produites lors de phénomènes
 naturels (éruptions volcaniques, feux,..)

➢Interaction avec les récepteurs aux œstrogènes

➢Suppression de l’expression des récepteurs de la
 progestérone

                              Igarashi, Fertil Steril 2005

PCB
                    Polychlorobiphéniline
                            TCDD
                Tétrachlorodibenzo-p dioxine

• Perturbation de la physiopathologie de
  l’endomètre?

• Exposition de primates 4 ans au TCDD corrélée
  à endométriose sévère 10 ans après (Rier 1993)

Seveso 1976

➢ Taux élevés de TCDD dans l’atmosphère

➢ 601 femmes résidentes de Seveso ≤ 30 ans en 1976 avec
  serum stocké après l’accident.

➢ Etude sur la prévalence de l’endométriose chez ces patientes
  20 ans après.

➢ Risque relatif de 2.1 (90% CI = 0.5–8.0) d’endométriose chez
  les patientes avec concentrations importantes de TCDD

Analyse de la littérature sur la causalité des dioxines
                 dans l’endométriose

 ➢ Résultats très contradictoires

 ➢ Faible niveau de preuve

 ➢ Mesure des dioxines chez les patientes?

 ➢ Patientes contrôles (souvent non opérées…)?

 ➢ Puissance des études?

Rôle de la Pollution de l’air
➢84,060 Infirmières
 américaines suivies

➢Mesure distance aux grands axes routiers

➢Mesure de pollution aux particules fines

➢Aucune association retrouvée avec l’endométriose

Les Pesticides
➢Résultats très divergents selon
les études

➢Tests de nombreuses molécules

➢Analyses exploratoires

➢Risque alpha :0,05 (une fois sur 20 p significatif…)

Les Phtalates
➢Le bisphénol A est un perturbateur
 endocrinien œstrogéno-mimétique capable de
 se lier au récepteur α des œstrogènes.

➢Caserta 2014(revue systématique de la
 littérature): résultats contradictoires

Buck, Fertil Steril 2013

Evaluation des lésions lors d’un chirurgie ou par IRM

OR 1.38; 95% CI (1.10–1.72)

Rôle de la génétique et de l'épigénétique

• Probables interactions entre facteurs génétiques et
  environnementaux

• Pathologie multifactorielle : déterminées par plusieurs
  gènes avec variations alléliques

   =/= maladies mendéliennes

• Plusieurs méthodes pour mettre en évidence une
  composante génétique dans la formation et le
  développement de la maladie

Exemples de gènes candidats impliqués
dans la susceptibilité à l’endométriose.
D’après  Giudice et Kao
   Tableau 2 : Exemples de     gènes candidats impliqués dans la susceptibilité à
   l’endométriose. D’après Giudice et Kao [4]

                          Gènes de susceptibilité à l’endométriose

               -   Cytochrome P450 1A1
               -   N-acetyl-transférase 2
               -   Glutathion-S-transférase M1 T1
               -   Galactose-1-phosphate uridyl-transférase
               -   Récepteur des œstrogènes
               -   Récepteur de la progestérone
               -   Récepteur des androgènes
               -   PTEN (Phosphatase and Tensin homolog)
               -   P53
               -   PPARγ-2 (Peroxisome proliferator-activated receptor 2)

   Chez les patientes endométriosiques, il existerait également des anomalies

Gènes dont les produits sont exprimés de manière aberrante dans
l’endomètre des femmes présentant une endométriose. D’après
Guidice et Kao et Koike et al.
        Tableau 3 : Gènes dont les produits sont exprimés de manière aberrante dans
        l’endomètre des femmes présentant une endométriose. D’après Guidice et Kao [4] et
        Koike et al. [166]

             Gènes dont les produits sont exprimés                Mode d’action
             de manière aberrante dans l’endomètre
                 des femmes endométriosiques

                     PI3K/AKT, PTEN, Bcl-2               Survie des cellules endométriales

                           MMP, TIMP                    Invasion des cellules endométriales

                   IL 1-6-8, MIF, PGE2, TNFα                 Facteurs inflammatoires

                Aromatase, FKBP4 , PRL, 17ßHSD                 Facteurs Hormonaux
             Isoformes du récepteur à la progestérone

                          TGFß, PAEP                          Facteurs immunitaires

                              VEGF                         Facteurs pro-angiogéniques

                 EGF, FGF, HFG, IGFBP1, SRC                   Facteurs de croissance

        outes ces données renforcent ainsi l’hypothèse d’un endomètre intrinsèquement

Études de liaison
                                     (familles)
• But : découvrir des localisations chromosomiques des gènes liés à la maladie
  (ex. BRCA1 et BRCA2)

• Notion de liaison génétique : 2 allèles de 2 gènes peuvent être transmis en
  bloc du fait de leur proximité

• Permet d’examiner la co-transmission d’une génération à l’autre du
  phénotype et des allèles de marqueurs génétiques

• 1ère étude sur 1176 familles comportant au moins 2 soeurs atteintes
  d’endométriose : mise en évidence locus majeur de susceptibilité : 10q26 et
  20p13

  – gène candidat sur 10q26 : expression aberrante EMX2 (FT impliqué dans tractus
    génital) mais pas de données démontrant l’implication d’EMX2 dans l’endométriose

Epigénétique

• Modifications épigénétiques observées dans l’endométriose : modifications
  de l’organisation de la chromatine sans modifications de la séquence des
  gènes -> perturbation de l’accessibilité de l’ADN aux facteurs de régulation
  génique
   Aberrant methylation at HOXA10 may be responsible for its aberrant expression in the endometrium of patients with
                                               endometriosis.Wu Y1, Halverson G, Basir Z, Strawn E, Yan P, Guo SW.

• Transmises d’une génération cellulaire à l’autre au cours des mitoses

• Secondaire à :

 – une méthylation de l’ADN

 – modification post transcriptionnelles des histones

 – ARN non codant

Conclusion
➢ Chiffres épidémiologiques difficiles à établir de manière certaine

➢ Physiopathologie encore incertaine

➢ Population témoin difficile à déterminer et source de biais

➢ Facteurs environnementaux peu étudiés, difficiles à mesurer.

➢ Force des effets environnementaux? Faible? Puissance des études?

➢ La génétique et l’épigénétique: une nouvelle piste….

Merci pour votre attention !….

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