DÉFICITS IMMUNITAIRES SECONDAIRES AUX THERAPIES CIBLÉES EN ONCO-HEMATOLOGIE JOURNÉES AIH 2018 - LILLE - 30/sep/2018 - OVH.net
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DÉFICITS IMMUNITAIRES SECONDAIRES AUX THERAPIES CIBLÉES EN ONCO- HEMATOLOGIE JOURNÉES AIH 2018 – LILLE 30/sep/2018
Plan
l Pharmaco and méthodologie
l Leçons tirées des immunothérapies
l Spécificités des thérapies ciblées
l Thérapies ciblées impactant l’immunité
> PI3Ki
> BTKi
> JAKi
> ITK Bcr-abl
l Take home messages
15/10/2018 TITRE DU DIAPORAMA Général 2
Principes pharmacologiques des thérapies ciblées
l Inhibition d’une protéine sur-exprimée ou hyperactive ou de
mutations activatrices
> Oncologie: HER-2, BRAF
> Hématologie: CD20, BCR-ABL
l Inhibition d’une voie de signalisation
> Synthetic lethality
> Oncogene addiction
l Drug design
> Les anticorps
> Les peptides et petites molécules
30/sept/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 3
Les problèmes
• Comment discriminer entre effet du traitement et déficit
immunitaire secondaire à la pathologie et/ou aux traitements
antérieurs
• Essais cliniques avec nombre limité de patients
• Peut-on utiliser les données dans les DIP/modèles murins pour
extrapoler l’effet « immunologique » du médicament ?
• Effets on target vs off target
• Cibles multiples
Leçon 1 des immunothérapies
anti-CD52 Alemtuzumab1
• Induit une immunodéficience sévère
– Bactérienne: pneumoniae, bacteriemia, mycobacteries
– Virale: HSV, VZV, CMV (20%) et adénovirus
– Fungique : pneumocytosis, fungal and
• Previously treated >> untreated
• Fludarabine-refractory = risque majoré
AMM en 2001
èRetrait AMM dans la LLC en 2012 pour toxicité infectieuse
1- Hillmen et al, JCO, 2008
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 5
Leçon 2 des immunothérapies
anti-CD20 1
• Hypogammaglobulinémia
frequency
• Bacterial infections
• Neutropenia
• Viral HBV reactivation
• Viral JC virus reactivation (PML)
severity
– Additional risk if purine analogue or HDT used1
– Case-fatality rate 90%2
– Obinutuzumab > Ofatumumab> Rituximab3
1- Garcia-Suarez J, Am J Hematol, 2005
2-Carson K, Blood, 2009
3- Raisch D, Expert Opin Drug Saf. 2016
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 6
Immunodéficience: une évaluation cruciale dans la
pharmacovigilance
Immunothérapies Thérapies ciblées
Alemtuzumab (MabCampath®) Idelalisib (Zydelig ®)
• Date de l’AMM: 06/07/2001 • Date de l’AMM: 03/03/2016
• Statut de l’AMM: abrogée en 2012 • Restrictions d’utilisation 24/03/2016
Rituximab (Mabthera®)
Ibrutinib (Imbruvica ®)
• Date de l’AMM; 20/06/1998
• 12/05/2016: AMM
• 2007: le risque de LEMP est reconnu
• 19/07/2017: nouvelles
• 02/11/2013: nouvelles
recommandations relatives au risque
recommandations relatives au risque
de réactivation du VHB
de réactivation du VHB
15/10/2018 7
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées
Spécificités des effets indésirables thérapies ciblées
en fonction du temps (1)
J1C1 Fin de thérapie
Initiation Exposition Follow-up
EI immédiats EI liés à la durée d’exposition EI à l’arrêt
• Immunoallergic • Tissular accumulation • Withdrawal sd
• Tumor lysis sd • Hemato. Sys. & Immune • Disease flare
• Tumor flare reaction system
• Cytokine realease sd • Secondary malignancies
• Hyper-progressive dis.
EI = effet indésirable
15/10/2018
30/sep/2018 Déficits immunitaires
TITRE DU DIAPORAMA
post-thérapiesGénéral
ciblées 8
Spécificités des effets indésirables thérapies ciblées
en fonction du temps (2)
Strengths Weakness
Efficacy ≈ 50% of clinical benefice Tolerability ≈ 30% of « chronic DLT »
Michot JM, Early drugs developement for pts with R/R lymphoma, Inv New drugs, 2017
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 9
Spécificités des effets indésirables thérapies ciblées
en fonction du temps (2)
Molecularly Targeted Agents: Should We Pay More
Attention to Late Toxicities?
Postel Vinay S, JCO 2016
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 10Spécificité des therapies ciblées (3):
On-target and off-target adverse events
Off
target
AE Effects from other
targets or the drug’s Unexpected
structure
On
target
AE
PD effects on normal
tissues Expected
Gy GK, CA cancer J clin. 2013
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 11Not sufficient
« Blood and lymphatic disorders » is monitored in clinical trials
Neutropenia Thrombocytopenia
Drug class or target (drugs) AEs all
AEs grades ≥3 AEs all grades AEs grades ≥3
grades
Angiogenesis inhibitors (bevacizumab,
regorafenib, sorafenib, axitinib, vandetanib, 3%-77% 1%-37% 5%-68%Infections opportunistes surviennent avec traitements
ciblant des voies de signalisation impliquées dans
la réponse immunitaire :
Lck, Fyn, BTK, PI3K, JAK/STAT
Chamilos et al. CID 2018
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 13Thérapies ciblées impactant l’immunité:
PI3K inhibitors
John G. Foster, Pharmacological Reviews, 2012
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 14Idelalisib et infections • Mars 2016 : Gilead interrompt essais idelalisib pour surmortalité dans 3 essais LLC de phase 3 bras expérimental, dont 2 en première ligne (7,4 % vs 3,5 %) • Causes infectieuses : pneumocystose et CMV • Prophylaxie de la PjP 20 % des patients (essais US) 30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées
Retrospective Analysis of Pneumocystis Jirovecii Pneumonia
Infection in Patients Receiving Idelalisib in Clinical Trials
• Incidence PjP :
2,5 % (idela) vs 0,2 %
(R chimio)
• Effet prophylaxie :
réduction à 1,33 %
(3,4 % sans)
Sehn et al. Blood 2016 128:3705
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies cibléesThérapies ciblées impactant l’immunité:
BCR inhibitors
BTK : rôle central signalisation du BCR
1952 : Colonel Ogden Bruton: publication de la première description d’un
déficit immunitaire primitif. Agammaglobulinemia. Pediatrics,
1952;9:722–728
1993 : Mise en évidence de mutations de BTK dans
l’hypogammaglobulinémie liée à l’X (XLA)
From Young & Staudt. Nature reviews, 2013
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies cibléesX-Linked agammaglobulinemia
Report on a United States Registry of 201
patients
Aucun
champignon !
Winkelstein et al Medicine 2006
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies cibléesIFI et ibru: quelques cases reports… • 5 cas de pneumocystose en première ligne Ahn IE, et al. Atypical Pneumocystis jirovecii pneumonia in previously untreated patients with CLL on single-agent ibrutinib. Blood. 2016;128(15):1940-1943. • 2 cas d’aspergilloses avec localisation SNC Ruchlemer R, Ben Ami R, Lachish T. Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(16):1593-1594. • Une aspergillose et une cryptococcose disséminée Baron M, et al. Fungal infections in patients treated with ibrutinib: two unusual cases of invasive aspergillosis and cryptococcal meningoencephalitis. Leuk Lymphoma. 2017;58(12):2981-2982. • Et encore 1 cas d’apergillose ! Arthurs B et al. Invasive aspergillosis related to ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukemia. Respir Med Case Rep. 2017;21:27-29. 30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées
Infections opportunistes et ibrutinib :
Focus sur l’aspergillose
* % CNS aspergillosis
100 Probable IA
10 (30 %) 3 (11 %)
Proven IA
Disseminated cryptococcosis
75 15 (5 3 %) 16 (53 %) 14 (58.3 %) 9 (39,1 %)
Disseminated blastomycosis
Disseminated histoplasmosis
* 67 %
%
PML
50 17 (52 %) 3 (13 %) BK virus
Mycobacterium infections
1 (4 %) 2 (8.7 %)
* 40 % Toxoplasma infections
14 (47 %) 1 (4 %) 1 (4,3 %)
1 (4,3 %) Pneumocystis pneumonia
7 (25 %) 2 (8,7 %)
25 1 (4,3 %) Mucormycosis
2 (8,7 %)
4 (12 %) 1 (4,3 %)
1 mixed IFI (4 %)
2 (8,7%) 6 (25 %)
1 (3 %) 1 (4 %) 2 (8,7 %)
1 (3 %) 1 (4 %) 1 (4,3 %)
0
FiLO, N = 33 Ruchlemer, N = 28 Mayo CLL 61 trials, > 2 300 pts OSU, N = 23
ibr-exposed ibr-exposed database ibr-exposed ibr-exposed
N = 30 IA 24 cases
5 ibr-exposed
Ghez et al. Blood 2018 ;
Ruchlemer et al. ASH 2017 abstract # 4323 ; Duma et al. ASH 2017 abstract # 4327 ; Tillman et al. ASH 2017 ; Rogers et al. ASH 2017 abstract # 803Clinical trial experience
• From RESONATE study (n=391 pts randomized for r/r CLL ibrutinib vs ofatumumab
(phase 3)1-2.
• From inhibition of B Cell Receptor Signaling by Ibrutinib in Primary Central Nervous
System Lymphoma (phase 1b): 7/18 pts developed inv aspergillosis3.
1- Byrd JC, NEJM 2014
2- Brown JR, Leukemia, 2018
3- Lionakis M, Cancer Cell. 2017
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 21BTK inhibition
Off-target effects on SRC-family kinases were more
prononced with ibrutinib in healthy T lymphocytes1-2
1-Herman S, Clin Cancer Res, 2016 AACR
2- Patel V, Clin Cancer Re, 2016 AACR
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 22Model of BTK and macrophage innate immunity to
Aspergillus.
Lionakis M, Cancer Cell. 2017
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 23Ghez D, Blood 2018 30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 24
Impact of JAK inhibitors on immune system Winthrop K, Nature Reviews, 2017 30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 26
Impact of JAK inhibitors on immune system
Chamilos et al. CID 2018
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 27Impact de ITK de la LMC sur le système immunitaire ?
• Oui
• Effets off target sur kinases Src, Lck, Yes, Fyn, Kit, PDGFRʙ
• Négligeable pour imatinib, nilotinib
– Hypogammaglobulinemie
– Cliniquement non significatif
• Plus marqué pour dasatinib
– Lymphopénie
– Cliniquement significatif, risque bactérien et PjP accru
Chamilos et al. CID 2018
30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 28Take home messages • Développement rapide de nouveaux traitements « ciblés » dans les hémopathies. • Plus spécifiquement en hématologie: inhibitions de multiples voies de signalisation dont beaucoup sont impliquées dans la réponse immune. • Impact de l’immunité survient en: – On target pour les PI3Ki et JAKi – Off target sur BTKi et ITK de la LMC • Besoin de monitorer le maintien de la réponse immune dans les futurs essais cliniques en oncohématologie 30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 29
Doctors
Dr Christophe Massard
Dr Andrea Varga Interventional Radiology
Dr Antoine Hollebecque Prof Thierry de Baere
Dr Vincent Ribrag Dr Lambros Tselikas
Prof Eric Deutsh Dr Frederic Deschamps
Dr Anas Gazzah
Dr Rastio Bahleda Radiology
Dr Eric Angevin Dr Samy Ammari
Dr Jean-Marie Michot Dr Caroline Caramella
Dr Capucine Baldini
Dr Patricia Romano
Dr Yolla El-Dakdouki Pharmacovigilance
Dr Stéphane Champiat Salim Laghouati
Dr Jean-Pierre Armand Audrey Lallart
Nurses Anne-Laure Voisin
Pascal Dielenseger Geoffray Cengizalp
Operations & Study Sandrina Rodrigues Sylvie Demirdjian
Coordinators
Guylène Chartier Internal Medicine
Soufyan Houssaini Personnalized medicine Olivier Lambotte
Hadjer Zourhi Maud Ngo Camus Noémie Chanson
David Aubry Claudio Nicotra Ariane Laparra
Sandrine Lancereau François-Xavier Danlos30/sep/2018 Déficits immunitaires post-thérapies ciblées 31
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