La maladie inflammatoire intestinale Quoi de neuf? - Dre Julie Castilloux Gastroentérologue pédiatrique CME-Soleil, Québec, Canada
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La maladie inflammatoire
intestinale
Quoi de neuf?
Dre Julie Castilloux
Gastroentérologue pédiatrique
CME-Soleil, Québec, Canada
Objectifs • Différencier la symptomatologie de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse. • Discuter des nouvelles modalités diagnostiques. • Aborder l’impact des immunosuppresseurs dans l’évolution de la maladie. • Amorcer la prise en charge thérapeutique. • Définir le rôle du pédiatre pour le tx et le suivi.
Plan • Rappel des différences entre Crohn et CU • ‘’ Nouvelles ‘’ modalités diagnostiques : – Calprotectine fécale, vidéocapsule, Entéro-IRM • Les différents traitements disponibles – Les nouveautés • Les risques des traitements • Le suivi du patient
Testons vos connaissances
Crohn ?
Colite ulcéreuse ?
ou les deux ?
Atteinte transmurale
Atteinte périanale
Aphtes buccaux
Aphtes pancoliques
Érythème noueux
Abcès abdominal
Crohn et CU peuvent se présenter avec • Dlr abdo • Retard S-P • Diarrhées • Arthrite • Rectorragies • Érythème noueux • Perte de poids • Anémie • Fièvre
La distribution de la maladie Colite ulcéreuse Crohn
Colon normal Colite ulcéreuse Crohn
- Lisse - Granulaire - Fissures profondes
- Vascularité N - Perte du réseau - Aspect en pavé
- Plis N vasculaire - Atteinte
- Atteinte continue segmentaire
- Iléon N - Épargne rectale
- Atteinte iléaleLes distinctions Ped / Adulte
Pédiatrie Adulte
• ♂ >♀ • ♀>♂
• Crohn pan-entérique 43% • Crohn pan-entérique 3%
• CU extensive 82% • CU extensive 47%
Russell peervoice.com 2016Les distinctions globales
Crohn Colite ulcéreuse
• Inflammation transmurale • Inflammation de la
et discontinue muqueuse
• Fistules et abcès • Atteinte qui est continue
• Atteinte périanale • Seulement le colon
• Sténose du grêle
• Atteinte possible de tout le
tractus GI
• Granulomes non caséeuxVincent 15 ans • Dlr abdo / diarrhées / rectorragies / aphtes occ • Endoscopies – Gastrite légère – Pancolite d’intensité fluctuante – Légère atteinte distale de l’iléon terminal • Bx : – inflammation chronique légère gastrique – inflammation chronique modérée pancolique – Colite ulcéreuse ? Gastrite AINS avec Iléite de reflux ? – ou Crohn ?
La colite inflammatoire
indéterminéeLa colite indéterminée
Représente environ 10% des cas de MII
Maladie de
Crohn
Colite
ulcereuse
Colite
indeterminéeLa colite indéterminée
• Lorsque dx pas clair si Crohn ou CU
• Utilité d’imager le grêle : Vidéocapsule/ Entéro-IRM
• Peut être utile doser ASCA – ANCA
Colite
Crohn ulcéreuse
• Distinction importante si colectomie envisagéeIncidence de la MII
Prévalence et incidence des MII
• En augmentation
• Prévalence : 2 :1000 pour Crohn Canada
• Prévalence : 2 :1000 pour Colite ulcéreuse
• Incidence annuelle en pédiatrie
– Belgique 2.2 : 100 000
– Finlande 7 : 100 000
PAYS NORDIQUES
– Canada 9 : 100 000
– Québec 14 : 100 000
Fedorak Can J Gastro 2010
DeGreef J Crohns Colitis 2013
Kappelman Clin Gastro Hepato 2007
Loftus Gastroenterol 2004Incidence mondiale de la MII
Cosnes Gastroenterol 2011Et la cause dans tout ça…
immunité
Microbiome MII Génétique
EnvironnementIl n’existe pas de gène unique ni un petit groupe de
quelques gènes qui peuvent expliquer la MIILes nouvelles modalités
d’investigation
La calprotectine fécale
La vidéocapsule
L’entéro-IRMLa calprotectine fécale
La calprotectine fécale • Protéine présente ds certaines cellules immunitaires (principalement neutrophiles) • Lorsqu’il y a inflammation du tractus GI – Les neutrophiles s’y accumulent • Stable et résistante à la dégradation colique • Mesurée dans les selles • 1 seul échantillon du matin
La calprotectine fécale
• Réflète l’inflammation intestinale
– Sera positive si :
• Colite inflammatoire (MII)
• Colite infectieuse
• Colite médicamenteuse
• Colite éosinophilique
• Colite ischémique
• Colite microscopique
• Colite neutropénique, etc.La calprotectine fécale
• Il existe des faux positifs
– Prise d’AINS ou IPP
– Polypes juvéniles
– Adénomes coliques
– Mx coeliaque
– Mx diverticulaire
• Très utile lorsque SII suspecté
– Si calpro N + CRP Normale : rassurant +++
– Si critères de Rome + calpro N : VPP ↑↑ de SII
Tibble Gastroenterol 2002
Waugh health technol asses 2013La calprotectine fécale
• Les valeurs normales au Québec
– < 49 : normale
– 50-199 : zone grise
– >200 : ‘’anormale’’
• Investiguer davantage
• Attention AVANT 4 ans :
– valeurs normales + ↑ ↑
Waugh health technol asses 2013La vidéocapsule endoscopique
La vidéocapsule • Capsule avalée • 2 images par seconde • Enregistrement de 8 ou 12 hres • ~ 50000 images pour 8h • Approuvée par FDA en 2001 • Dès âge de 2 ans
Limites / Inconvénients • Impossible de faire gestes thérapeutiques – Biopsies – Argon – Polypectomie • Pas toujours certain de se ‘’rendre au bout’’ • Visualisation parfois difficile (bulles, résidus) • Danger d’occlusion du grêle si sténose sous-jacente
Avantages
• Possible même si neutropénique
ou thrombocytopénique
• Pas de douleur / inconfort
• Pas d’irradiation
• Pas de sédation ou anesthésie générale
– Si le patient peut avaler la capsule
• Possible d’aller à l’école pendant l’examenLa vidéocapsule en MII
• Utile en MII
– Préciser si Crohn en cas de colite indéterminée
– Poser le Dx de Mx de Crohn
• Cas où forte suspicion avec endoscopies negatives
– Préciser l’étiologie des sxs GI chez un patient avec
Crohn et SII concomitants
– ‘’Potentiel’’ diagnostique supérieur au transit grêleL’entéro-IRM
Entéro-IRM
• Indications similaires à la vidéocapsule
– Préciser si Crohn en colite indéterminée
– Poser le Dx de Crohn qd endoscopies négatives
– Préciser l’étiologie des Sxs GI si Crohn et SII
• Surtout si Sxs subocclusifs chez Crohn
– CONTRINDICATION A LA VIDÉOCAPSULE
• Identifie atteintes même légères du grêleEntéro-IRM
• Absence d’irradiation
• Nécessite produit de contraste
– Distendre les anses digestives
– Ex: mannitol, PEG, etc.
– Difficile à tolérer pour pts
• À distinguer de l’IRM du bassin
– Mx périanale
• Abcès
• Trajet /complexité fistule
Gee J Magn Res Imag 2012Vincent
• Calprotectine fécale : 820 ↑↑
• Entéro-IRM :
– Atteinte pancolique NON transmurale
• ASCA –
COLITE ULCÉREUSE
• ANCA + Le + probableLes traitements
Les objectifs principaux des traitements • Induire et maintenir la rémission • Éviter les complications • Améliorer la qualité de vie
Le concept de rémission a évolué…
Pas de Sx
Ex physique N
Labos N
Calprotectine N
Endoscopie NLa rémission RÉMISSION RÉMISSION CLINIQUE ENDOSCOPIQUE
La pyramide des traitements
… remise en question
Sévérité Chirurgie
de la
maladie
Biologiques
Thiopurines Méthotrexate
Corticostéroïdes
Diète 5-ASA Antibiotiques‘’Step up’’ vs ‘’Top Down’’ chirurgie
corticostéroïdes Tx Entéral
(Crohn)
Biologiques
Immunomodulateurs
5ASA (CU >>>Crohn)Aminosalicylates (5-ASA)
• 1er choix si CU légère à modérée
• Effets secondaires : Rénal, cutané, céphalée, dlr abdo
Mezavant, asacol, salofalk, pentasa, dipentum
par la bouche
lavement (colon gauche)
suppositoire (maladie rectale)Les traitements : Immunomodulateurs
• Thiopurines (6MP et AZA)
– Prend de 8 à 12 sem à agir
– Risques : Néoplasique (lymphome/cutané)
Pancréatite et leucopénie
– TMPT de base
LABOS
• 0.3% : déficient (aplasie médullaire) q 3mois
minimum
AZA → 6MP 6TG
TPMT 6MMP
Rufo JPGN 2012Les traitements : Immunomodulateurs
• Méthotrexate
– P.os ou s/c
– Effets 2res : Nausées, ↑ AST-ALT, AN Rénale, etc.
– Tératogène donc contraception
– Certaine efficacité en Crohn
• Pas en CU
LABOS
q 3mois
minimum
Rufo JPGN 2012Les immunosuppresseurs
• Inhibiteurs de la calcineurine
– Cyclosporine
• En tx de secours de la CU fulminante
• Mais moins utilisée x anti-TNF
– Tacrolimus
• Rarement utilisé : p.os ou topiqueLes Traitements Biologiques
• Anti-TNF :
– Infliximab (iv)
– Adalimumab (s/c)
– 20% : Absence de réponse
– 30% perte de réponse éventuelle
• Certains via création d’anticorpsLes traitements biologiques
• Les Anti-TNF
– Dosage des niveaux sanguins et des Anticorps
– Aide ++ lorsque perte de réponse
• Rx inefficace ?
• Rx sous-dosé?
– Si présente d’anticorps
• Selon le niveau est bas : Ac transitoires possiblesLes Traitements Biologiques • Anti-IL12 et 23 : Ustekinumab (iv et s/c) – Stellara – Crohn • Anti-Intégrine : Vedolizumab (iv) – Entyvio – CU et Crohn
Autres biologiques
• Mongersen
– Inhibiteur oral de SMAD7 : ↑ TGFβ1
• Tofacitinib
– En étude
– Inhibiteur oral de JAK-1-2-3 (IL-2-4-7-9-15-21)
• Les bio-similaires
– Pas utilisés en pédiatrie pour l’instant
• Autres biologiques en études +++
Monteleone NEJM 2015
Ungar An Gastroenterol 2016Combo vs monothérapie
• Combiner immunomodulateur + anti-TNF
– Tx+ efficace (surtout avec thiopurines)
– ↓ production d’anticorps
avec infliximab
– MAIS
↑ risque de néoplasie avec thiopurines
Colombel NEJM 2010Pouvons-nous personnaliser
le type de Tx de biologique
en fonction
du phénotype de la MII ???Le traitement entéral (Crohn)
• Effets bénéfiques
– Changer le microbiome
– Diminuer médiateurs inflammatoires (via ↓graisses)
– Améliorer la perméabilité intestinale
– Apporter micronutriments à l’intestin malade (TGFβ)
• 8 sem de Modulen® sans manger de solides
– Petite qté permise de jus sucré et bouillon
– Taux rémission ad 85%
– Traitement d’induction / nécessite tx entretien
Critch JPGN 2012Comment choisir le traitement • Atteinte anatomique • Sévérité de la maladie • Atteinte générale • Effets secondaires des médicaments • But visé à long terme • Les préférences des parents et du patient
Et quand cesser les traitements ?
• Rémission clinique
• Rémission biologique
• Rémission endoscopique x >1-2 ans
• Chez qui ? ‘’Timing’’ ? Puberté? Croissance?
• Et la réponse médicamenteuse ensuite?
Peyrin-Biroulet.IBD 2012Taux de rémission clinique
1 an post arrêt d’un biologique :
44-50% de rechutes
Papamichael World J Gastro 2015Vincent colite ulcéreuse
Quel traitement choisir ?
Vincent CU • Essai initial de 5ASA (CU modérée) • Sans corticostéroïdes • Tests demandés – TPMT – PPD – Sérologie EBV – Vaccination à jour
Vincent • Tx poursuivi x 11 mois – Va très bien • Puis rechute légère des sxs de diarrhées et dlr abdo au début de la rentrée scolaire – Compliance ? – CU rechute? Infectieux? SII (Stress scolaire)?
Vincent
• Labos
• Calprotectine fécale
• Culture selles + c difficile
– Labos N CRP 0.2
– Cultures – Syndrome intestin
irritable
– Toxine c diff -
concomitant
– Calprotectine à 35 (N)Vincent CU
• 2 ans plus tard : se détériore +++
– 10 selles rectorragiques par jour
– Ad 5 selles nocturnes
– Perte de poids
– Absence de c difficile ou autre pathogène
– Calprotectine >1800
– Endoscopie : Pancolite sévère +++ / Gastroscopie N
– Décision de débuter autre Tx à début rapide
• Prednisone ou Anti-TNF ???Vincent • Prednisone iv débutée – Aucune réponse après 3 jours • Infliximab débuté 5 mg/kg – Aucune réponse • 2e dose rapprochée 10 mg/kg infliximab – Aucune réponse – Anémie, ↑ CRP 225 • Longue discussion avec parents et patient – Décision de proctocolectomie
La chirurgie en MII
Quand considérer la chirurgie • Colite ulcéreuse fulminante / réfractaire • Sténose cicatricielle • Perforation • Abcès non drainable per-cutané • Maladie fistulisante réfractaire
50 à 60% des pts avec Crohn
vont avoir CHx abdominale
20 à 30 ans post-dx
Peyrin-Biroulet AJG 2012
Pandey IBD 2015CU réfractaire ou fulminante
• Procto-colectomie
• Création réservoir iléo-anal
Ibdrelief.comColectomie en CU
• La colite sera guérie mais …
– Risque de
• Pouchite
• Incontinence
• Sténose locale
• Méga-réservoir
• Pullulation bactérienne
– Infertilité chez la ♀
– Besoin de scopie du réservoir
J Rosh Naspghan meeting.2015Pouchite
• Inflammation du réservoir
• ~50% pts post proctocolectomie avec réservoir
iléo-anal
• Dx Différentiel
– Mx Crohn non diagnostiquée
– Ischémique / Infectieux
• Tx
– Antibiotiques (Cipro > Flagyl)
– Lavement de corticostéroïdes
– Probiotiques (VSL 3 prophylaxie)
Singh Cochrane 2015
Shen Nature Rev Gastro 2012
Rosh Naspghan meeting.2015Suivi serré post-opératoire
• Faire Coloscopie 6 mois post-op
• Garder médication si patient à haut risque
– Mx fistulisante
– Mx extensive Effet d`arrêter de fumer chez les
patients avec maladie de Crohn
– Tabagisme chez Crohn Ont arrêté de fumer
Continuent de fumer
% de patients avec rechutes
1
– Jeune patient Non-fumeurs
Nombre de mois dans l`étudeTraitements Tx Crohn Colite ulcéreuse 5 ASA Pas évidence Très bon : léger-modéré Thiopurine (AZA + 6MP) Oui Oui MTX Oui En combo avec biologique Biologique : Anti-TNF Oui Oui Biologique : Anti-IL Oui Non Biologique : Anti-intégrine Oui Oui Tx Entéral (diète Modulen) Oui Non Prednisone En crise En crise Chirurgie Pr les complications En Tx : colectomie
Les risques des traitements
Les néoplasies
et
les infectionsLe risque de néoplasie
• Selon les données les plus récentes
– Les Thiopurines ↑ risque de lymphome RR4
• Pendant le tx
– Les Anti-TNF n’ ↑ PAS le risque de lymphome
Lichtenstein AJG 2014Les lymphomes reliés aux thiopurines • 3 types –Lymphome de ‘’type post-greffe’’ –Lymphome ‘’post-mononucléose’’ –Lymphome hépato-splénique
Les lymphomes reliés aux thiopurines • Lymphome de ‘’type post-greffe’’ (PTLD) – Réactivation d’une infx EBV latente – Précédé par ↑ charge virale EBV – Parfois accompagné Sd hémophagocytaire • Lymphome ‘’post-mononucléose’’ – Jeunes hommes (
Les lymphomes reliés aux thiopurines
• Lymphome hépato-splénique à cellule T
– Surtout jeunes hommes avec MII
• rares cas arthrite et psoriasis
– Habituellement rapidement fatal (Syndrome hémophagocytaire
• Y penser chez tout patient avec
– Tx thiopurine
– Fièvre x > 5 jrs
– Surtout les ♂
– Rechercher : cytopénie, splénomégalie,
↑triglycérides, ↑ferritine, ↓fibrinogène
Rufo JPGN 2012
Virgis WJGS 2013Les autres néoplasies
• Cancer colo-rectal : peu importe le Tx
– Besoin de coloscopie 8-10 ans après le dx
• Aux 1-2 ans
• Cancer cutané
– Risque de cancer cutané type mélanome
• Avec Anti-TNF
– Risque de cancer cutané non mélanomateux
• Avec thiopurine
• Risque disparaît lorsque Rx cessé
– ** Examen cutané régulier**
Long Gastroenterol 2012
Abbas AJG 2014Les infections et les Anti-TNF
• Infections opportunistes
Prednisone
– RR 2.05 / NNH : 500 ↑↑↑↑
risque infx
– Pas Anti-TNF si infx active
– Si 2 tx combiné : ↑ risque infx ~ 15x
– Si triple immunosuppression
• Considérer Bactrim pour pneumocystis jirovecii
Ford AJG 2013
Ardura JPGN 2016
Toruner Gastroenterol 2008
Colombel peervoice.com 2013Les infections et les Anti-TNF
• Tuberculose
– Risque de réactivation si TB latente
– Test Tuberculine (PPD) de base
– ± Rx pulmonaire
• Hépatite B :
– cas de réactivation
– Sérologie complète de l’hépatite B
• +/- dépistage Hép C et VIH selon les cas (ped)
Ford AJG 2013
Ardura JPGN 2016
Colombel peervoice.com 2013Les infections et vaccins
• Pas de vaccins vivants si pt immunosupprimé
– RRO / varicelle / Influenza oral
– Fièvre jaune / Typhoïde orale
– Mettre à jour pré-tx …si possible
– 4 semaines PRÉ-tx immunosuppresseur
• 2 sem si vaccins inactivés (meilleure réponse)
Ardura JPGN 2016Le suivi du patient
Le suivi du patient par le pédiatre
• Patient doit être suivi q 3-6 mois minimum
• Suivi pédiatrique de routine
• Évaluer au besoin si état infectieux apparaît
• Collaborer avec le gastro-ped
– Suivre les possibles comorbidités / complications :
• Psychologiques, oculaires, osseuses, cutanées, néoplasie, etc.
Rufo JPGN 2012Le suivi du patient par le pédiatre • Suivre les bilans conjointement – AN hépatiques, rénales, nutritionnelles, etc. • Superviser Tx perfusion de biologiques • Préparer le patient au processus de transition
La transition
• MII : Maladie chronique
• Lien fort avec les mds de l’enfance
• Important de bien préparer l’ado
à la transition vers le monde adulte
Autonomie / responsabilité
Connaissances
• Trouver un médecin de familleConclusion • La MII en pédiatrie est très fréquente et en ↑ • L’atteinte est souvent extensive et sévère • Différentes nouvelles modalités diagnostiques pr mieux caractériser et diagnostiquer ces Mx • Trouver le Tx le + approprié pour chaque pt • Avec un éventail de Tx qui s’agrandit de + en +
Merci Période de questions
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