Actualités en allergie médicamenteuse: réactions peranesthésiques - Dr Elleni-Sofia VAIA - Abeforcal
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Actualités en allergie médicamenteuse:
réactions peranesthésiques
Dr Elleni-Sofia VAIA
Clinique d’Immuno-Allergologie
CHU Brugmann
6-éme Journée de Réalités Allergologiques Interactives – ABEFORCAL
16.11.2019
Définitions
Réaction allergique:
- réaction immunologique pathologique lors d’un contact renouvelé avec un
antigène survenant chez un individu sensibilisé
Réactions d’hypersensibilité médicamenteuse (HSM) :
- effets advers des préparations pharmaceutiques (substance active + excipients)
qui ressemblent cliniquement à une allergie / pour lesquelles un mécanisme
immunologique n’a pas été prouvé
Allergies médicamenteuses:
- réactions d’HSM pour lesquelles un mecanisme immunologique a été demontré
(anticorps spécifiques / cell T)
Quand on suspecte une allergie médicamenteuse: réaction HSM
Prévention du risqué peranesthésique SFAR / SFA 2011
Demoly P et al, ICON on Drug Allergy, Allergy 2014
Définitions
Hypersensibilité: symptômes / signes reproductibles resultant des effets au délà de
l’activité pharmacologique (thérapeutique / effet secondaire) ; système
immunitaire; mécanisme inflammatoire
- HS allergique: système immun adaptatif
- HS non allergique: cell imm; relargage des médiateurs par mécanisme direct
Anaphylaxie: réaction d’HS sévère généralisée / systémique; début rapide;
menaçant la vie (A,B,C), habituellement avec des signes cutanéo-muqueux
Période peropératoire: le temps pendant lequel le patient est confié aux soins de
l’anesthésiste
« Suspicion de réaction allergique peropératoire » : clinique compatible avec une
réaction d’HS immédiate survenue pendant la période peropératoire
Sabato V et al, British J Anesthesia 2019
“On-target” “Off-target” Dona et al, Clin Transl Allergy 2018 Demoly P et al, IACNA 2004
Mécanismes
Réactions HSM:
- allergiques (IgE dépendantes et non IgE dépendantes)
- non-allergiques:
- liberation d’histamine non-spécifique (PCI, curares, morphine, vancomycine)
- accumulation bradykinine (IEC)
- activation complément (Cremophor EL – paclitaxel)
- perturbation métabolisme acide arachidonique (AINS)
Concepts reconnaissance des allergènes médicamenteux:
Haptène (liaison proteines solubles / membranaires, molecules HLA I, II )
- besoin CPA (processing) – ex. Pénicilline
- pro-haptène: métabolisme nécessaire pour générer les “réactifs”
“p-i” (pharmacological interaction of drugs with immune receptors)
- sans besoin de CPA (processing) - ex. SMX, allopurinol, PCI
- liaison directe TCR / HLA -> activation T
Echange des peptides: besoin de CPA (processing)
- liaison au HLA, modifie la zone de fixation du peptide, autorisant la fixation d’un
autre peptide – ex. Abacavir – HLA B*5701
Johansson S et al, JACI 2004
Ostrov DA et al, Proc Nat Acad Sci USA 2012
Sabato V et al, British J Anesthesia 2019
Physiopathologie – réactions non IgE dépendantes
MRGPRX2 (Mas-Related G-Protein-coupled Receptor X2)
- récepteur sur les mastocytes (pas sur les basophiles); cible pour: NMBA, fluoroquinolones
Arnau Navinés-Ferrer et al, Nature Scientific Reports 2018
Arnau Navinés-Ferrer et al, Nature Scientific Reports 2018
Arnau Navinés-Ferrer et al, Nature Scientific Reports 2018
Réactions d’hypersensibilité
Bircher A et al, JACI 2012
Sabato V et al, British J Anesthesia 2019 (2h)Particularités réactions peranesthésiques - patient inconscient - champs opératoires (peau couverte) - l’urticaire est rare au début (froid, stress) - bronchospasme - administration concomitante de plusieurs médicaments - autres expositions: latex, colorants, désinfectants, agents stérilisants - effets secondaires médicaments - effets geste chirurgical
Epidémiologie
Incidence réactions d’hypersensibilité peropératoire:
- 1:353 – 1:18600 (importante variabilité géographique)
Incidence réactions IgE mediées:
- 1:10000
- 50-60% des cas
Mortalité:
- 1:26,6 cas (UK, all drugs)
- France (NMBA), Japon
- 1,4% Australie
Garvey LH et al, BJA 2019Question 1 Quelles sont les substances les plus fréquemment responsables d’une réaction d’hypersensibilité peropératoire? 1. Latex > chlorhexidine > curares > antibiotiques > colorants 2. Antibiotiques > curares > colorants > latex > chlorhexidine 3. Curares > antibiotiques > morphiniques > latex > colorants 4. Curares > antibiotiques > colorants > latex > chlorhexidine 5. Antibiotiques > agents anesthésiques > bleu methylène > ethylène oxyde
Causes
NMBA:
> France, Belgique, Australie, UK, Norvege
- moins USA, Suède, Danemark
> succinylcholine et rocuronium
> consommation pholcodine
Antibiotiques:
I-ére cause: Espagne, USA, UK
II-éme cause: France (après les curares)
> bêta-lactamines (amoxicilline, cefazoline)
Latex:
- avant: I-ére cause
- actuellement: IV-éme en France ; minor UK (0 cas NAP6), Allemagne
Chlorhexidine:
- 9% UK, 9,6% Danemark, 9% Belgique: test en routine, tous patients
- France < 1%
Garvey L et al, EAACI Position Paper, Allergy 2019Causes
Colorants:
- 5,4% France, 4,5% NAP6 (UK)
- incidence 1:300
Morphiniques:
- très rarement HS IgE mediée
Agents anesthésiques:
- propofol: rarement
- midazolam, etomidate, ketamine, agents inhalatoires: très rarement
Anesthésiques locaux
Produits de remplissage
Ethylène oxide
Excipients (methylcellulose, macrogols, PEG, polysorbates, mannitol…)
Sugammadex
Garvey L et al, EAACI Position Paper, Allergy 2019Clinique Urticaire Angioedème Symptômes respiratoires Symptômes digestifs Manifestations cardio-vasculaires Anaphylaxie
Anaphylaxie - Critères diagnostiques (1/3):
• Début brutal (qq min. – qq heures) sympt. cutanés et/ou muqueux et au moins :
1. Menace respiratoire: wheezing, dyspnée, stridor, chute du DEP, hypoxémie
2. Hypotension artérielle
• 2 ou plus des critères: rapidement après contact avec un allergène potentiel
1. Atteinte cutanée-muqueuse
2. Symptômes respiratoires
3. Hypotension artérielle
4. Symptômes gastro-intestinaux persistants
• Hypotension rapide après contact avec un allergène connu pour ce patient
1. Enfants 1-10 ans: TAs < 70 mmHg + (2xâge) ; enfants < 1 an: TAs 10 ans et adultes : Tas < 90 mmHg ou chute de TA > 30%
N.B. Les signes cutanéo-muqueux peuvent être légers ou absents dans 20% des cas
- tachycardie / bradycardie (tardive, précède l'arrêt cardiaque)
EAACI Food and Anaphylaxis Guidelines 2014Sévèrité clinique HSI: classification de Ring et Messmer
Adaptation Ring et Messmer, The Lancet 1977Syndrome de Kounis
Syndrome coronarien aigu (ischémie myocardique / infarctus de myocarde par
spasme artériel ou thrombose) dans le cadre d’une réaction anaphylactique
- possible même chez des patients ayant les artères coronaires normales;
Incidence:
- 19.4/100,000 présentations aux Urgences (27/138,911)
- 3.4% chez les patients qui se sont présentés pour une allergie (27/793)
-> toute anaphylaxie -> ECG
Baroni M et al, J Cardiology Cases 2011
Kounis NG, Zavras GM, Br J Clin Pract. 1991
Akoz A et al, Acta Med Mediterranea 2013Diagnostic différentiel
Garvey LH et al, Allergy 2019Responsabilités de l’anesthésiste
Reconnaissance de la réaction et prise en charge immediate
Décision abstention/simplification/accélération/arrêt geste chirurgical
Faciliter le diagnostic étiologique
- investigations immédiates
- courrier detaillé:
- description de la reaction: symptômes, heure apparition; photos
- feuille d’anesthésie – médicaments administrés, heure adm.
- autres: latex, désinfectants, produits contraste, mode stérilisation
- médication concomitante (bêta-bloquant, IEC, IPP, AINS…)
- antécédents / comorbidités
Information patient (réaction; nécessité bilan allergologique – grd 2-4; +/- grd 1)
- courrier
- carte d’allergie provisoire
Déclaration pharmacovigilance / matériovigilance
Prévention du risque allergique peranesthésique SFAR, SFA 2011Signes de gravité
Demoly P et al, ICON on Drug Allergy, Allergy 2014Prise en charge
Adrénaline IM :
- enfants < 6 ans : 150 µg (0.15 ml) IM
- enfants 6-12 ans : 300 µg (0.3 ml) IM
- enfants > 12 ans et adultes : 500 µg ( 0.5 ml) IM.
Adrénaline IV :
- enfant : 0.01 mg/kg toutes les 4 minutes
- adulte : 1 mg IV toutes les 4 minutes pendant RCP.
O2 : pour saturation O2 > 95% ; masque 100% 15L/min
Remplissage vasculaire : cristalloïdes (Hartman, Plasmalyte, NaCl,…)
- enfants : 20-30 ml/kg, en bolus, a répéter après 15 min si pas d’effet
- adultes min 1L, a répéter si nécessaire (jusqu’à 30 ml/kg).
Antihistaminiques, corticoïdes
EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines, Allergy 2014
Recommandations SFMU, SFA, GFRUP 2016Garvey LH et al, BJA 2019
Prise en charge
Administration de glucagon: possible chez ceux qui prennent bétabloquants
1-2 mg (iv lente) à renouveller toutes les 5 minutes; une perfusion continue
peut être utilisée: 5-15 mcg/min ou 0,3-1 mg/h
Bêta-2-mimétiques:
- aérosols: Combivent aérosol - nébulisation continue 1h (3x).
+/- fortes doses budesonide aérosols
- IV (salbutamol)
- enfant: 5mcg/kg (en 5 min); perfusion continue 0,1 à 0,3 mcg/kg/min
- adulte: 100 à 200 mcg; perfusion continue 5 à 25 mcg/min
Aérosols adrénaline:
- si obstruction VAS (stridor, œdème laryngé...) 2-5ml (1mg/ml) + adrénaline IM!
Inhibiteurs de la phosphodisesterase iv: aminophylline
5 à 6 mg.kg-1; puis perfusion de 0,5 mg.kg-1.h-1Dosages biologiques: Tryptase
Pour: prouver la dégranulation mastocytaire (mastocytes cutanés 35pg/cell;
basophiles < 0,05pg/cell); taux: corelé à la sévèrité de la réaction
Enzyme (bronchoconstriction; permeabilité capillaire; fibrinolyse); stable
- T1/2: 90min (permet prélèvements retardés)
Au moins 1x dans les 1 à 3h depuis le début de la réaction
Idéalement :
- 1x dans 1h après le début de la réaction
- 1x à 2-4h
- 1x à 24h
Positivité:
- 120% taux de base + 2mcg/L (Se 78%; Sp 91%; VPP 98%; VPN 44%)
Baretto RL et al., Allergy 2017Question 2 Suspicion de réaction d’HS allergique peropératoire non investiguée, conduite à tenir: 1. Chirurgie relativement urgente, élective; pas d’informations disponibles -> reporter l’opération, bilan allergologique 2. Chirurgie urgente, dossier disponible -> éviction médicaments utilisés avant la réaction, bilan allergologique 3. Chirurgie urgente, pas d’informations disponibles: avis allergologie, anesthésie; éviction curares, latex, désinfectants, bêta-lactamines 4. Chirurgie non urgente, dossier disponible -> privilegier anesthésie loco-regionale ou inhalatoire, éviction curares si possible 5. Chirurgie relativement urgente, élective; dossier disponible; suspicion d’allergie exclue -> anesthésie de routine
Garvey LH et al, BJA 2019
Responsabilités de l’allergologue
Identifier l’allergène et les sensibilisations croisées
Bilan allergologique:
- tests cutanés (Prick-tests, IDR)
- tests biologiques (IgE sp, BAT; patch-tests, TTL)
- tests de provocation
Courrier detaillé:
- adressé à l’anesthésiste / pharmacovigilance / médecin traitant / patient
- résultats des différents tests
- diagnostic precis (mécanisme réaction; cause)
- évictions à réaliser; altérnatives possibles
- carte d’allergie definitive pour le patient
Déclaration pharmacovigilance / matériovigilance
Prévention du risqué allergique peranesthésique SFAR, SFA 2011Tests cutanés
Brockow K et al, Allergy 2002 et 2013
Heinzerling L et al, Clinical and Transl Allergy 2013 Johansen JD et al, Contact Dermatitis 2015Tests cutanés
Heinzerling L et al, Clinical and Transl Allergy 2013Garvey LH et al, Allergy 2019
Tests biologiques
IgE spécifiques:
- disponibles: péni G, péni V, ampicilloyl, amoxicilloyl, cefaclor, chlorhexidine,
chymopapain, gélatine bovine , insuline, morphine, pholcodine, suxamethonium
- bêta-lactamines: Se 0-85%; Sp 52-100%
- curares: Se 38,5-92%; Sp 85,7-100%
- clorhexidine: Se 84,2-91,6%; Sp 93,7-100%
Test activation des basophiles (BAT):
- Se 50-60%; Sp 80%
- curares: Se 36-92%; Sp 95%
- PCI: Se 46-63%; Sp 89-100%
- opiacés (basophiles: pas de stimulation non-spécifique par les opiacés)
Decuyper I et al, In vitro diagnosis of immediate DHS, Drugs R D 2017
Test de transformation lymphocytaire (TTL)Tests de provocation
Gold standard – bilan allergie médicamenteuse
- tests cutanés + tests in vitro: Se / Sp limitées
- réactions non IgE médiées
Limites pour l’utilisation (HS peropératoire):
- effets pharmacologiques importants des médicaments (not “full dose”)
- pas de consensus, des recommandations (accord comité d’éthique…)
- réactions > sévères; risque anaphylaxie
Indications:
- suspicion clinique elevée + TC/tests in vitro: résultats négatifs/douteux
- suspicion résultats faux /+/ TC
- pas d’autres tests disponibles
- réactions croisées; altérnatives
=> centres spécialisés; monitoring; USI/salle de reveil/salle d’opération
Garvey LH et al, Allergy 2019
Garvey LH et al, BJA 2019Cas Clinique 1: F, 30 ans Janv 2018: 30 min après intervention en Stomatologie avec anesthésie locale (Septanest spécial: articaine + adrénaline): chaleur, urticaire initialement au niveau de la joue droite ensuite généralisée + dyspnée -> Urgences: ttt Solumedrol et Xyzall -> résolution ; Tryptase 6,57 µg/L ATCD: - suspicion de sarcoïdose (arthralgies, érythème noueux - 2013) - épanchement pleural cloisonné scissure droite drainé - césarienne sans complications - urticaire visage: masque au miel (2014) - consommation du miel: nausées et vomissements - dyspnée lors de la course (durée qq min. après) CVT: - non-fumeuse; infirmière
Tests cutanés
Test provocation
Question 3
Poursuite du bilan?
1. EFR (pléthysmographie +/- test HRBNS, test effort), tests cutanés miel
2. Reprise interrogatoire, IgE spécifiques, tests cutanés miel, chlorhexidine
3. Tests cutanés miel et autres trophallergènes, latex, EFR, IgE spécifiques
4. Reprise interrogatoire, EFR, tests cutanés + IgE miel, chlorhexidine, latex
5. Bilan allergologique négatif. Pas d’allergie aux anesthésiques locaux qui
peuvent être utilisés.Reprise interrogatoire: -études d’infirmière de 2011 à 2015; elle travaillait avec des gants en latex; après l’utilisation: prurit et fissures cutanées mains. Tests biologiques: * IgE spécifiques: latex 0.87 kU/l, recombinant latex rHev b6.02 à 1.48 kU/l, (négatives pour rH ev b 5); miel à 2,12kU/l * Tryptase: 5.39 μg/l (6,57 μg/l aux Urgences) EFR
Conclusion 1/ Allergie au latex (anaphylaxie grade 2) 2/ Allergie au miel (urticaire contact et sympt. digestifs) 3/ Asthme manifesté à l’effort -> éviction latex (carte d’allergique) et miel -> pas d’allergie aux anesthésiques locaux; les anesthésiques locaux testés (Linisol - lidocaine, Scandonest - mepivacaine, Marcaïne - bupivacaine et Septanest - articaine) peuvent être utilisés. -> Inuvair 100/6 μg 2x/j plus à la demande
Facteurs déclenchants: latex
Prévention du risqué allergique peranesthésique SFAR, SFA 2011Cas clinique 2 F, 28 ans Février 2016: choc anaphylactique peropératoire (abdominoplastie, AG)
Médicaments: Sufenta, Linisol, Midazolam, Diprivan, Esmeron(rocuronium) Immédiatement après l’induction: bronchospasme, hypoTA -> arrêt de l’intervention; intubation; -> ttt adrénaline (iv), corticoïdes, Bridion (Sugammadex), remplissage et O2 Tryptase: 3,44μg/l; et 2,04μg/l le lendemain ATCD: - lipoaspiration, abdominoplastie, césarienne et mammoplastie: AG - asthme ttt Inuvair 100/6 μg 2x2/j - rhinoconjonctivite allergique acariens - aspirine : urticaire généralisée pendant l’enfance; ibuprofène bien toléré - Dalacin (clindamycine) : œdème des lèvres - crevette: anaphylaxie II (IgE sp tropomyosine 76,9 kU/l) - suspicion d’intolérance au lactose
Question 4
Bilan allergologique:
1. Prick-tests et IDR curares, latex, chlorhexidine, IgE spécifiques ammonium
cuaternaires, gélatine
2. BAT substances utilisées lors de l’anesthésie; IgE spécifiques latex, CHX
3. Prick et IDR Sufenta, Linisol, Midazolam, Esmeron(rocuronium), Diprivan
4. Tests cutanés trophallergènes, IgE spécifiques crevette
5. TPO aspirine; prick-test, IDR +/- TPO clindamycine; TP LinisolTESTS CUTANES: * Prick tests : négatifs: latex, chlorhexidine, Sufenta 0,05mg/ml, Linisol 1%, Midazolam 5mg/ml, Esmeron (rocuronium) 10mg/ml, Propofol 10mg/ml, Tracrium (atracurium) 1mg/ml, Nimbex (cis-atracurium) 2mg/ml, Mivacron (mivacurium) 0.2mg/ml, Celocurine (suxaméthonium) 10mg/ml et clindamycine 15mg/ml -témoin positif (histamine): 8/25mm -témoin négatif: négatif * IDR: - positive pour Esmeron (0,0005mg/ml): Pi/P20: 5/16mm, erythème 23mm - Diprivan (propofol) 1mg/ml: Pi/P20: 6/7mm, erythème 33mm - négatives: chlorhexidine, Sufenta 0,0005mg/ml, Linisol 1/10, Midazolam 0,5mg/ml, Tracrium 0.01 mg/ml, Nimbex 0.02mg/ml, Mivacron 0.002 mg/ml, Célocurine 0.1 mg/ml et clindamycine 15mg/ml TEST PROVOCATION Linisol 1% (0,5ml s.c): négatif TESTS BIOLOGIQUES -IgE spécifiques: négatives latex, pholcodine, suxamethonium, chlorhexidine, ammonium quaternaire, gélatine
Anaphylaxie grade 3 (Ring et Messmer) peropératoire
- HS allergique Esmeron (rocuronium)
-> l’utilisation de l’Esmeron (Rocuronium) est contre-indiquée
-> le Tracrium (atracurium), le Nimbex(cis-atracurium), le Mivacron
(mivacurium) et la Célocurine (suxamethonium) peuvent être utilisées
N.B. par précaution, éviction également propofol, aspirine, clindamycine
complétér bilan par BAT propofol, TPO aspirine et clindamycineConclusions
• L’HS médicamenteuse / allergie - il faut y penser
• Examen clinique complet:
- description sémiologique +/- photos
• Décision d’arrêt traitement/ chirurgie; traitement réaction
• Bilan biologique (histamine, tryptase, IgE sp)
• Feuille d’anésthesie / frise médicamenteuse
• Bilan allergologique: 6 semaines – 6 mois après réaction
- évictions à réaliser / médicaments autorisés / altérnatives
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