Etat de l'art sur la prise en charge des "mild bleeding disorders" - Sophie Susen, Centre National de la Maladie de Willebrand Inserm U1011 and ...
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Etat de l’art sur la prise en charge des
“mild bleeding disorders”
Sophie Susen,
Centre National de la Maladie de Willebrand
Inserm U1011 and Lille University Hospital
France
Namur, Symposium du NTHC, 21 mars 2019
Disclosures for: Sophie Susen
Conflict Disclosure – if conflict of interest exists
Abiomed, Carmat,LFB, Roche, Siemens
Research Support
Healthineers, Stago, CSL-Behring, Shire
Advisory Committee/Consultant Abiomed, Carmat, CorWave, LFB, HemaBiologics,
Roche, Shire, Sobi
Bayer, CSL-Behring, HemaBiologics, LFB-
Travel Grant Biomédicaments, Novo-Nordisk, Roche, Shire,
Sobi,
Fees go to Lille University, Lille University Hospital, association for research in cardiovascular pathology in Lille
2
MHEMO : The health’s French network of
rare diseases for inherited bleeding
Coord : Pr. Claude NEGRIER
Haemophilia and other Rare
Clotting Factor Deficiencies Haemophilia and other rare clotting
factor deficiencies
National coordinator: Pr Claude Negrier,
Lyon
Von Willebrand Disease
National coordinator: Pr Sophie
Susen, Lille
Inherited Platelet Disorders
National coordinator:Pr Marie-
Christine Alessi, Marseille
Von Willebrand Disease National coordinator: Pr Claude Negrier,
Lyon
Comprehensive Care Center for
Bleeding Disorders
Care Center for Bleeding Disorders
3
Inherited Platelet Disorders
MHEMO : The health’s French network of
rare diseases for inherited bleeding
Coord : Pr. Claude NEGRIER
Haemophilia and other Rare
Clotting Factor Deficiencies Haemophilia and other rare clotting
factor deficiencies
National coordinator: Pr Claude Negrier,
Lyon
Von Willebrand Disease
National coordinator: Pr Sophie
Susen, Lille
Inherited Platelet Disorders
33 participating centers
National coordinator:Pr Marie-
Christine Alessi, Marseille
3600 inclusions
Von Willebrand Disease National coordinator: Pr Claude Negrier,
Lyon
Comprehensive Care Center for 1800 families
Bleeding Disorders
Care Center for Bleeding Disorders
4
Inherited Platelet Disorders
Definition • Mild to moderate bleeding severity • seldom life-threatening • frequently interfering with daily activity • Might be challenging for invasive procedures Mezzano et al. J Thromb Haemost 2019
Lots of questions few answers • Mild bleeding disorders need diagnosis because there is a need to understand Severity Inheritability Therapeutic strategy But …. Primum non nocere
Frequency and distribution of MBD
VWD
40,4% Platelet Function 59,6%
disorder
Bleeding of defined cause Bleeding of undefined cause
Clotting factor
deficiencies
+ hyperfibrinolysis
Quiroga T and al. Haematologica 2007 vessel wall disorders
Diagnostic approach to mild bleeding disorders: first step
Patient with bleeding tendency
1
Personnal and family history
Bleeding score
Physical examination
Full blood count
Liver and kidney function
APTT, PT, fibrongen, VWF:Ag, VWF:Rco/
VWF:GP1BM
Boender, J Thromb Haemost 2016
Diagnostic approach to mild bleeding disorders: steps
SSC guidance
Diagnosis of inherited platelet function disorders
Gresele et al. J Thromb Haemost 2015
Diagnostic approach to mild bleeding disorders: steps
SSC guidance
Diagnosis of inherited platelet function disorders
Gresele et al. J Thromb Haemost 2015
« Not so easy »
No further Normal
studies
Potential Thrombocytopenia
platelet
function VWD
disorder Blood clotting defect
a/dysfibrinogenemia
Platelet
function
NGS « Easy »Evaluation du syndrome hémorragique • L’appréciation du risque hémorragique fait partie de la pratique médicale courante • Le relevé des signes hémorragiques – pas de difficultés dans les affections hémorragiques les plus sévères – plus délicat pour les autres affections car: • Des manifestations hémorragiques peuvent aussi être retrouvées dans une population normale • Aucune n’est spécifique d’une affection donnée
Manifestations hémorragiques:
population normale
Sadler Mauer
Blood 2003 JTH 2011
Epistaxis 5-39% 25%
Gingivorragies 7-51% 4%
ecchymoses 12-24% 18%
Saignements superficiels 0.2-2% 3%
Hgies post avulsions 1-13% 18%
Hgies post adénoïdectomie 2.4-11%
Hgies post-opératoires 1.4-6% 3%
Hgies du post partum 6-23% 6%
Ménorragies 23-44% 47%Chez qui rechercher une maladie de Willebrand ?
Symptomes Sujets sains VWD (tous types) Type 1
Epistaxis 5-11% 63% 54-61%
ménorragies 17-44% 60% 32-37%
Saignement après 5-11% 52% 31-72%
extraction dentaire
Saignement après 0.2-5% 36% 36-46%
traumatisme minime
Saignement post- 1-6% 28% 20-38%
chirurgical
Des manifestations hémorragiques peuvent survenir chez des sujets sains
Mais les manifestations hémorragiques sont plus fréquentes au cours de la maladie de Willebrand
Rydz and James , J Thromb Haemost 2012ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized
questionnaire and a proposal for a new bleeding score for
inherited bleeding disorders
• Score hémorragique proposé par l’ISTH pour faciliter le diagnostic d’une maladie hémorragique
constitutionnelle et aussi sa description
• Applicable à l’adulte et l’enfant
• 14 symptômes cotés de 0 à 4 (disparition des scores négatifs)
• Introduction de signes hémorragiques propres à l’enfant (hémorragies du cordon, cephalhématome, hématome de la joue par
succion, hémorragies conjonctivales, saignement après circoncision, saignements après prélèvements veineux)
• Beaucoup plus détaillé sur les items ménorragies, hémorragies du post-partum …
• Outre le calcul du score lui-même, recueil d’éléments sur la fréquence des manifestations
hémorragiques les plus courantes, l'âge de survenue du premier saignement etc…
Rodeghiero et al. J Thromb Haemost 2010ISTH Bleeding Assessment Tool
Scores Hémorragiques
ISTH Bleeding Assessment Tool
• Scoring pour chaque catégorie de saignement
0 1 2 3 4
Pas d’epistaxis ou >5X/an ou>10min A nécessité une Cautérisation Transfusion
symptômes modérés consutation méchage Desmopressine
médicale antifibrinolytique Traitement
substitutif
Pas d’echymoses ou >5 et >1cm A nécessité une Ecchymose Hématome
symptômes modérés consutation extensive spontané
médicale nécessitant une
transfusion
Pas de saignement Saignement dans Saignement dans Hémostase Transfusion
Saignement mineur 25% des chirurgicale ou Desmopressine
ou pas de chirurgie procédures procédures antifibrinolytiques Traitement
substitutif
https://bh.rockefeller.edu/ISTH-BATR/Scores Hémorragiques
ISTH Bleeding Assessment Tool
Deforest et al., Haemophilia 2015The ISTH bleeding assessment tool and the risk of future
bleeding
• 136 patients potentiellement atteints de maladie hémorragique vus
dans 1 centre entre 2011 et 2015
• (26,5% deThe ISTH bleeding assessment tool and the risk of future
bleeding
• Pas de différence dans le taux
d’épisode hémorragiqueselon le
SH (≤ 5 ou >5)
• Les patients ayant un diagnostic
de maladie hémorragique
confirmé ont 3 fois plus de risque
de saigner que les autres
►Pas d’application possible du SH à l’évaluation du risque hémorragique
dans une population “tout venant”
Fasulo MR et al. J Thromb Haemost 2017Diagnostic approach to mild bleeding disorders: first step
Patient with bleeding tendency
Personnal and family history
Bleeding score
Physical examination
2
Full blood count
Liver and kidney function
APTT, PT, fibrongen, VWF:Ag, VWF:Rco/
VWF:GP1BM
Boender, J Thromb Haemost 2016Quels tests biologiques de 1er niveau ?
Objectif: dépister une maladie de Willebrand
- dosage antigénique du VWF (VWF:Ag)
3 tests spécifiques - dosage activité du VWF (VWF:Act)
- dosage de l’activité coagulante du FVIII (FVIII:C)
+ calcul des ratios
FVIII:C/VWF:Ag et VWF:Act/VWF:Ag
Suspicion clinique
de maladie de Willebrand
+ hémogramme (thrombopénie ?)
+ groupage ABO
Un Temps de Céphaline Activée (TCA) ou un dosage de FVIII normal ne permettent pas
d’exclure un diagnostic de maladie de Willebrand. Le Temps de Saignement ne figure
plus à la nomenclature des actes de biologie médicale et ne doit pas être réaliséType 3 ?
VWF:Ag
VWF:ActTests biologiques de 1er niveau: interprétation
MW type 3 ?
VWF:Ag
VWF:ActTests biologiques de 2nd niveau: interprétation
Type 3 ?
VWF:Ag
VWF:ActTests biologiques de 2nd niveau: interprétation
Type 3
Type 2A
VWFpp Type 1
RIPASadler, Blood 2003;101:2089-2093
Prévalence élevée des signes
hémorragiques/ population générale
+ seuil au 2,5è p. de la normale
= 0,4% de la population normale à un
phénotype de MW par hasard
Concept de FDR hémorragique
continuum entre taux bas et MW
26Tests biologiques de 1er niveau: interprétation
MW type 3 ?
VWF:Ag
VWF:ActRisque hémorragique et thrombotique en
fonction du taux de VWF
Maladie 30 Facteur de
Low
hémorragique risque
VWD VWF
hémorragique
15
VWF
mutation VWF
10
Relative risk
Frequency
Thrombosis
Bleeding
5
1
0
0 50 100 150 200 250 300
VWF (IU dL-1)
30
Sadler JE, JTH 2005; 3:1702-9Frequency of abnormal bleeding score in type 1 patients Flood et al. Blood 2016
Lié à défaut de synthèse ou sécrétion
FVIII:C/VWF:Ag augmenté
VWFpp/VWF:Ag >3 : 6%
Bonne réponse à DDAVP, maintenue à H4
• Critères d’inclusion : 126 patients >18ans
- taux bas (30-50)
- avec histoire hémo. personnelle significative
• 69 : VWF:Ag+ RCo + CB 30-50
• 32: VWF:RCo + CB 30-50
• 22: VWF:RCo 30-50
• 3: VWF:CB 30-50 (4 MM aN)
• Age 38,8 (18-72)
• Sexe 112 F /14 H
• Gpe O 89%/ 55% popu générale
• Mut chez 39,7%
• Mécanisme: défaut de synthèse ou de sécrétion (ratio FVIII.Ag; test DDAVP; ratio VWFpp >3= 6%)
Lavin, Blood. 2017;130(21):2344-2353
30Lié à défaut de synthèse ou sécrétion
FVIII:C/VWF:Ag augmenté
VWFpp/VWF:Ag >3 : 6%
Bonne réponse à DDAVP, maintenue à H4
77%
Lavin, Blood. 2017;130(21):2344-2353
31Lié à défaut de synthèse ou sécrétion
FVIII:C/VWF:Ag augmenté
VWFpp/VWF:Ag >3 : 6%
Bonne réponse à DDAVP, maintenue à H4
29/64 (45%) ont normalisé leurs taux à 5 ans
Tendance à l’augmentation des BS avec l’âge (ns)
47,8 60,6 39,4 49,0 40%
8%
+1,9UI/dL/an +1,5UI/dL/an
Lavin, Blood. 2017;130(21):2344-2353 32Lié à défaut de synthèse ou sécrétion
FVIII:C/VWF:Ag augmenté
VWFpp/VWF:Ag >3 : 6%
Bonne réponse à DDAVP, maintenue à H4
Ccl: diag taux bas = 30-50 et phéno hémo ISTH BAT (≥4 H et 6F)
476 patients vs 115000 IrlandaisEffet du groupe O
Gpe O
Cuming 50%
2002 Pas de différence
Tosetto CI non mut CI mut AFM UFM Pop. Gén.
2006 76% 60% 59% 48% 38%
JamesDiagnostics différentiels
MW type 1 versus déficit modéré en VWF
MW Taux bas
type 1 VWF
Type 1 Taux bas
TauxLE PNDS MALADIE DE WILLEBRAND EST EN LIGNE SUR
LE SITE DE LA HAS : HTTPS://WWW.HAS-
SANTE.FR/PORTAIL/JCMS/C_2876005/FR/MALADIE-DE-
WILLEBRAND
36Many patients with low VWF can be managed using a single preoperative dose of DDAVP combined with tranexamic acid (1 g, 3 times a day) for 5 to 7 days postoperatively. If the patient has a very significant bleeding history or develops any postoperative bleeding, despite being on tranexamic acid therapy, we advise repeat DDAVP administration provided that no hyponatremia is present. For patients with low VWF and significant bleeding histories who are intolerant of DDAVP therapy (eg, who develop significant hyponatremia despite fluid restriction) or for whom DDAVP is contraindicated, a number of commercial plasma-derived VWFcontaining concentrates are available. Lavin M et O’Donnell JS, Blood 2019
Mild clotting Factor Deficiencies
FVIII and VWD type 2N
Boender, J Thromb Haemost 2016Diagnostic approach to mild bleeding disorders: steps
SSC guidance
Diagnosis of inherited platelet function disorders
Gresele et al. J Thromb Haemost 2015
No further Normal
studies
Potential Thrombocytopenia
platelet
function VWD
disorder Blood clotting defect
a/dysfibrinogenemia
Platelet
NGS
functionPlatelet aggregation (LTA)
ISTH recommandation
• First line assessment
Agonist Concentration
ADP 2µM
Collagen (Horm) 2µg/mL
Arachidonic Acid 1mM
Ristocetin 1.2mg/mL
Epinephrin 5µM
• Second line assessment
Higher concentrations of agonists (ADP, TRAP, U46419, Ristocetin)En fonction du mécanisme atteint
En fonction de la taille des plaquettes (thrombopénies)
Très utilisé en pratiquePercentage of known inherited platelet function disorders
(IPFDs) diagnosed every year
International survey
202 laboratories in 37 countries
66 items
Only common criterion to define patients with suspected IPFD
was mucocutaneous bleeding and no acquired cause
LTA available in 73% of centers
∼14,000 patients investigated yearly
60% had no identified defect
40% altered phenotype only 8.7% had a confirmed molecular defect
Gresele P et al. J Thromb Haemost 2014Boender, J Thromb Haemost 2016
Boender, J Thromb Haemost 2016
- Fréquemment, nous avons des patients avec un score clinique significatif mais avec un bilan « de base » négatif : plaq, TCA, TQ et fibri, PFA et FVW, lyse : tout est normal. Comment aller plus loin ? - Faut-il aller plus loin et faire chaque fois agrég plaq ou plus ? - Et quand on ne trouve rien, quels conseils donner pour la prochaine opération chir ou extraction dentaire : il ne s’agit pas de dire « on n’a rien » et tant pis si ça saigne ? - Quid du minirin dans ce contexte - Si temps de lyse raccourci : à approfondir ou c’est bon et on conseille exacyl ?
Lille University Hospital and MBD
• 1st round Thursday pm 1 or X2
• ISTH BAT
• PFA, VWF, Clotting factors, FXIII, ∝2-antiplasmin
• Platelet count / size
• 2nd round meeting: What’s next ?
+/-
• 3rd round Monday morning « ticketed session »
• LTA X2 ; X3
• FCM
• Whole mount and ME
• Serotonin
• ……. Multidisciplinary comprehensive care
• Last round => NGSLille University Hospital and MBD
• 1st round Thursday pm 1 or X2
• ISTH BAT
• PFA, VWF, Clotting factors, FXIII, ∝2-antiplasmin
• Platelet count / size/ smear
• 2nd round meeting: What’s next ?
+/-
• 3rd round Monday morning « ticketed session »
• LTA X2 ; X3
• FCM
• Whole mount and ME
• Serotonin Multidisciplinary comprehensive care
• …….
• Last round => NGS + National meetings (visio) of the CRPPFrequency of laboratory diagnosis in patients with previously
undiagnosed abnormal mucocutaneous bleeding
3-30% 5-24% 4-22% 50-70%
Mezzano et al. J Thromb Haemost 2019- Fréquemment, nous avons des patients avec un score clinique significatif mais avec un bilan « de base » négatif : plaq, TCA, TQ et fibri, PFA et FVW, lyse : tout est normal. Comment aller plus loin ? - Faut-il aller plus loin et faire chaque fois agrég plaq ou plus ? - Et quand on ne trouve rien, quels conseils donner pour la prochaine opération chir ou extraction dentaire : il ne s’agit pas de dire « on n’a rien » et tant pis si ça saigne ? - Quid du minirin dans ce contexte - Si temps de lyse raccourci : à approfondir ou c’est bon et on conseille exacyl ?
Desmopressin and IPFD • Increase in platelet adhesiveness / aggregation • Increase NA+/CA2+ mobilization => increase TGA and procoagulant platelets => enhanced platelet subendothelial interactions and increase procoagulant activity
Desmopressin and mild IPFD • The dosage of DDAVP for platelet disorders is similar to that for mild-moderate hemophilia A and VWD, usually 0.3 μg/kg body weight administered subcutaneously, intravenously (in 50 cc saline infused over 30 min) or intranasally (as 150 μg metered dose nasal spray, two sprays for adults and one if body weigh
- Fréquemment, nous avons des patients avec un score clinique significatif mais avec un bilan « de base » négatif : plaq, TCA, TQ et fibri, PFA et FVW, lyse : tout est normal. Comment aller plus loin ? - Faut-il aller plus loin et faire chaque fois agrég plaq ou plus ? - Et quand on ne trouve rien, quels conseils donner pour la prochaine opération chir ou extraction dentaire : il ne s’agit pas de dire « on n’a rien » et tant pis si ça saigne ? - Quid du minirin dans ce contexte - Si temps de lyse raccourci : à approfondir ou c’est bon et on conseille exacyl ?
Investigation of hyper fibrinolysis
?
Lille => A2-APConclusion • « primum non nocere » not only one meaning for MBD • Next steps: • Understand the bleeding of undefined cause • New tools • Evaluation of practices • Recommandations and guidances that are applicable
Acknowledgment
Heart disease, Flow Disturbances, Haemostasis
Annie Borel-Derlon
Join us Jenny Goudemand
We recruit! Agnès Veyradier
Catherine Marichez
Bénédicte Pradines
UMR 1011, Lille
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