Hémochromatose néonatale : un modèle de maladie allo immune? - Pierre Broué Groupe expertise hémochromatose néonatale

Hémochromatose néonatale :
un modèle de maladie allo immune?
                  Pierre Broué
    Groupe expertise hémochromatose néonatale
   Hépatologie pédiatrique et maladies héréditaires
          du métabolisme – CHU Toulouse

Hémochromatose néonatale
                   une maladie foetale
     • 1ère cause d’insuffisance hépatique néonatale
     • Phénotype singulier cause inconnue
     • Cirrhose à début ante-natal :
              • Révélée par insuffisance hépatique néonatale
              • Associée à une surcharge en fer extra-hépatique
              • Décès 80-100% & Récidive familiale > 80%
     • Diagnostic autopsique
     • Maladie métabolique suspectée

Première description : Hans Cottier-1957

1990 : les premiers traitements
• Coktail anti-oxydant : efficacité aléatoire
  – Desferroxamine + N-acétylcysteine + Sélénium +Vit E
  – Prostaglandine E1
• Transplantation hépatique néonatale :
  – Pas de récidive de la maladie chez les survivants

2004 : hypothèse alloimmune
• 15 mères de HN prouvée : Injections d’Ig
  polyvalente 1g/kg/semaine à partir de 18éme
  semaine aménorrhée
• 16 naissances
  – 5 avec signes cliniques de maladie du foie
  – 12 anomalies du bilan hépatique
  – Pas de décès fœtaux ni post-nataux

         Whitington PF, Hibbard JU. High-dose immunoglobulin during pregnancy f
         or recurrent neonatal haemochromatosis. Lancet 2004; 364:1690–8.

2008 étude prospective : confirmation

        Outcome of Pregnancies at Risk for Neonatal Hemochromatosis Is Improved by
        Treatment With High-Dose Intravenous Immunoglobulin.
        Peter F. Whitington and Susan Kelly. Pediatrics 2008;121:e1615–e1621

Hépatite allo-immune congénitale
    2010 Hypothèse physiopathologique
• Défense anti-infectieuse fœtale : synergie
  système immunitaire fœtal + mère
     • Ac Ig G 1 & 3 maternel : transport placentaire
     • Synthèse de complément / foie fœtal : début gestation
• Liaison Ig G maternelle + membrane cellulaire :
     active voie classique du complément
     complexe d’attaque membranaire (C5bC6C7C8) & C9
     destruction membranaire
• Hypothèse : Ig G maternelle + Ag membranaire
  foie fœtal > CAM > destruction hépatocyte

Hépatite allo-immune congénitale
                                    • Etude comparative
                                      immunohistochimique
                                      du foie avec Ac anti-
                                      complexe C5b humain
                                         – Foie HN
                                         – Foie insuffisance
                                           hépatique non HN
                                         – Foie sans maladie

   Pan X, Kelly S, Melin-Aldana H, Malladi P, Whitington PF. Novel mechanism of
   fetal hepatocyte injury in congenital alloimmune hepatitis involves the terminal
   complement cascade. Hepatology 2010;51: 2061-8.

Immunomarquage complexe C5b

    Hémochromatose

                                                 Non Hémochromatose
  Pan X, Kelly S, Melin-Aldana H, Malladi P, Whitington PF. Novel mechanism of
  fetal hepatocyte injury in congenital alloimmune hepatitis involves the terminal
  complement cascade. Hepatology 2010;51: 2061-8.

Association alloimmunisation foeto-
     maternelle & mort foetale

• Maladie hépatique aigue sévère
• Nécrose hépatique massive sans fibrose
• Insuffisance hépatique fœtale?
  – Mort fœtale in utero
  – Prématurité extrême

                  Gestational Alloimmune Liver Disease in Cases of Fetal Death.
                  Peter F. Whitington et al. J Pediatr 2011;159:612-6

Réduction de hepcidine et transferrine
    Augmentation du fer non lié

 Neonatal iron overload and tissue siderosis due to gestational alloimmune liver disease
 Silvana Bonilla et al. Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j 1351–1355

Transfert transplacentaire non régulé
      de fer de la mère > fœtus

       Control of iron metabolism – Lessons from neonatal hemochromatosis
       Heinz Zoller, A.S. Knisely. Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j 1226–1229

Synthèse
• Hypothèse alloimmunisation confirmée
  – Traitement maternel préventif des récidives
  – Marqueur hépatique en immunohistochimie
     • Description phénotypes insuffisance hépatique foetale
  – Explication physiopathologique de surcharge Fe
  – Nouvelles possibilité thérapeutiques néonatales
• Mais :
  – A vérifier par autres équipes
  – Pas d’identification d’Ag fœtal
  – Pas d’identification d’Ac maternel

En pratique : phénotype clinique
• Absence intervalle libre / naissance
• Ictère cholestatique + Coagulopathie
• Foie de volume normal, ferme, splénomégalie et
  ascite parfois (cirrhose)
• Hypotrophie et prématurité fréquentes
• Elévation modérée des transaminases (2- 3XN)
• Hypoalbuminémie
• Elévation ferritine et saturation transferrine
• Echographie : foie hétérogène

Diagnostic in vivo
• Pas de marqueur diagnostique spécifique
• Surcharge ferrique extra-hépatique respectant
  le système réticuloentothélial à démontrer
  – Biopsie de glande salivaire accessoire : perls
  – IRM fœtale et/ou néonatale

Diagnostic différentiel soigneux
• Causes hématologiques : lymphohistiocytose
  familiale (SAM familiaux)
• Causes métaboliques :
   – Cytopathie mitochondriale : DGUOK ++
     • Tyrosinémie, Galactosémie, intolérance fructose
     • Déficit cycle urée, TALDO….
• Infection : Herpes +++
     • Entérovirus, HHV6, rhéovirus….
     • Syphilis congénitale

Traitement néonatal
1 Cocktail chélateur et antioxydant débuté en cas d’insuffisance hépatocellulaire
   suspecte d’être une hémochromatose périnatale.
    –   Indication Tout nouveau-né, insuffisance hépatocellulaire sévère avec une ferritinémie > 500 ng/ml
        (même si le diagnostic n’est pas encore certain, et ce jusqu’à l’élimination de ce diagnostic)
    –   En pratique
          •   Desferrioxamine 30 mg/kg/j              IVL          8H x 1 / jour tant que ferritine > 500 ng/ml
          •   N-acétylcysteine         200 mg/kg/j IV ou           PO durée
          •   Sélénium 3 mg/kg/j IV continu tant que insuffisance hépatique
          •   Vitamine E25 UI/kg/j IV ou PO en 2 fois/j 6 semaines
          •   Prostaglandine E1 0,4 à 0,6 mg/kg/h IVC 24/24 à introduire progressivement sur 6 à 8 heures, pdt 6 semaines

2 Exsanguinotransfusion et Immunoglobulines
    –   Indication Insuffisance hépatique néonatale grave sans intervalle libre depuis la naissance en cas de
        fort doute sur une hémochromatose néonatale. (La recherche « minimum » de sidérose extra
        hépatique par IRM pancréas et/ou biopsie des glandes salivaires accessoires), parait raisonnable (si
        elle est possible) avant de débuter ce traitement.
    –   En pratique
          •   Bilan pré-thérapeutique : Il est IMPERATIF que le maximum du bilan étiologique ait été réalisé.
          •   Echange transfusionnel (sang reconstitué avec plasma, Hématocrite 40 à 50 %) de deux masses sanguines
          •   Puis Perfusion de 1g/kg d’Immunoglobulines Polyvalentes

3 Transplantation hépatique : a discuter (aucun cas en France à ce jour)

Traitement prénatal
 Après validation de la probabilité diagnostique par le comité d’expertise

1 Immunoglobulines Polyvalentes Intraveineuses (Tégélines)
         •   1g/kg/semaine à partir de 20 semaines d’aménorrhée en perfusion intraveineuse sur plusieurs heures

2 Interruption prématurée de la grossesse : Certains proposent,
   quand le diagnostic est quasi certain (récidive dans la fratrie) d’extraire plus tôt
   que prévu le fœtus de son environnement délétère.

Groupe d’expert
• Cliniciens
   –   Dr. D Debray         CHU Necker
   –   Dr. P Broué          CHU Toulouse
   –   Dr. Heissat*         CHU Lyon
   –   Dr. Baruteau         CHU Toulouse
• Anatomopathologistes
   – Dr Collardeau          CHU Lyon
   – Dr Fabre               IGR Villejuif
   – Dr Bouvier             CHU Lyon
• Généticien
   – Dr Cordier             CHU Lyon
• « Allo-immunologistes »
   – Pr Ronco               INSERM U750
   – Dr Debiec              INSERM U750
   – Pr Guigonis            Pédiatrie / CNRS 6101

Bilan à réaliser en première intention
• Echographie hépatique, échocardiographie, alphafoetoproteine, ferritine
• Infections : PCR sang HSV, CMV, Parvovirus, Entérovirus, Adénovirus,
  coxsachie, HHV6, EBV, VZV
• Métaboliques :
    – Galactosémie : spot test avant transfusion
    – Tyrosinémie héréditaire de type I : succinyl acétone urinaire
    – Cytopathies mitochondriales : lactate sang et LCR, points redoxs
    – Anomalies cycle de l’urée : CAA s, CAA et CAO u, NH4+
    – Anomalie de l’oxydation des acides gras : profyl acylcarnitine et CAOu
    – Déficit en 4-3-oxostéroid 5 beta-reductase : acides biliaires sériques totaux +
      chromatographie des acides biliaires urinaires
    – Maladie de surcharge lysosomale : chromatographie des oligosaccharides
      urinaires, cellules de surcharge
    – Déficit en TALDO : dosage des polyols urinaires
• Hématologiques : myélogramme si anomalie NFS

Bilan seconde intention
• Hémochromatose périnatale : IRM abdominale avec
  séquence en T2 + biopsie glandes salivaires?
• Cytopathies mitochondriales : étude de la chaine respiratoire
  sur tissus + mutation POLG
   – lymphocytes (sang congelé)
   – fibroblaste (dans sérum physiologique à température ambiante)
   – muscle (histologie immédiate, glutaraldéhyde pour ME et congélation
     dans azote liquide ou -70°C)
   – foie (histologie immédiate, glutaraldéhyde pour ME et congélation
     dans azote liquide ou -70°C)
• Immunitaire : Coombs, Ac-anti DNA, Ac-anti SSA et SSB
• DNA thèque : (10 ml sang tube EDTA)

Bilan en cas de décès
• Prélever (et congeler)
  – de l’ADN
  – du plasma
  – des urines
  – du tissus hépatique (biopsie ou autopsie)
  – des tissus extra-hépatique (biopsie des glandes
    salivaires accessoires ou autopsie)
• Autopsie+++