Cas cliniques et recommandations - Toxicités endocriniennes de l'immunothérapie Dr Amandine Berdelou
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
09/12/16
Dr Amandine Berdelou
Toxicités endocriniennes de
l’immunothérapie
Cas cliniques et recommandations
Quelles toxicités ? TOXICITÉS DE L’IMMUNOTHÉRAPIE
Large spectre de
toxicités
Les toxicités les plus fréquentes :
cutanées (rash, prurit)
digestives (diarrhées, nausées)
générales (fatigue, céphalées,
amaigrissements)
Effets indésirables immuno-médiés
Env. 10 % de toxicités de grade 3-4
Champiat.S et al, Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities : a collaborative position paper, Annals of oncology, 2016
Les piliers de la gestion des toxicités Champiat.S et al, Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities : a collaborative position paper, Annals of oncology, 2016
Thyroïde Hypophyse Surrénale Diabète TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Toxicités endocriniennes
Insuffisance
Etudes Molécules N pts Hypothyroïdie Hyperthyroïdie Hypophysite Hyperglycémie
surrénalienne
Hodi 2010 Ipilimumab 403a 15 (3.9) - 2 (0.5)* - 3 (0.8)
137b 10 (7.6) - 2 (1.5)* - 2 (1.5)
Eggermont Ipilimumab 471 42 (9) [1*] - 86(18) [24*] - -
2015
Robert 2015 Nivolumab 210 9 (4.4) 7 (3.4) 1 (0.5)* 1 (0.5) -
Robert 2015 Ipilimumab 278 5 (2) 6 (2.3) 6 (2.3) [4*] -
Pembrolizumab 556 52 (9.3) [1*] 27 (4) 3 (0.5) [2*] 2 (0.3)*
Weber 2015 Nivolumab 272 15 (5.6) 5 (1.9) - - -
Motzer 2015 Nivolumab 410 - - - 9 (2) [5*] -
Larkin 2015 Nivolumab + 945 47(15) [1*] 31(9.9) [3*] 24(7.7)[5*] - -
ipilimumab
Borghaei 2016 Nivolumab 292 19 (7) 4 (1) - 13 (5)* -
Hypothyroïdie : 2 à 10% (tous)
Hyperthyroïdie : 1 à 4% (PD-1>CTLA4)
Hypophysite : 0,5 à 18% (CTLA4>PD-1)
Hyperglycémie : 0,5 à 5% (PD-1>CTLA4)
Insuffisance surrénalienne : 1%
Fréquence augmentée en cas d’association * Nombre de pts avec
grade 3-4
Caractère dose dépendant incertain. a : association à gp100
b : ipilimumab seul
Thyroïde Hypophyse Surrénale Diabète TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Madame C, 41 ans
Carcinome épidermoïde du col métastatique J84 :
Novembre 2015 : Nivolumab - asthénie, frilosité, poids stable
- TSH > 100mUI/L, T4 indétectable, T3 à
3,7pmol/L (3,8-6)
- ATPO, ATG négatifs, thyroglobuline
normale
- Echographie : thyroïde globalement
hypoéchogène, contours bosselés,
vascularisation augmentée.
Hypotrophie parenchymateuse : 4cc.
Absence de nodule
Introduction de l-thyroxine 75µg,
poursuite de l’immunothérapie, pas de
corticothérapie
M6 :
Euthyroïdie sous substitution
M7 :
- Arrêt de l’immunothérapie pour
progression.
- TSH normale
- Echographie : thyroïde non visible
Recueil Dysthyroïdie, nombre (%)
N= 19
IMMUNOTHYR Thyrotoxicose-Hyperthyroïdie 12 (63)
Suivie d’hypothyroïdie 9 (75)
19 patients : 13 femmes, 6 hommes Suivie d’une euthyroïdie 2 (17)
Traités à Gustave Roussy Persistante >2 mois 1 (8)
1/1 au 1/9/2016 Hypothyroïdie 7 (37)
Traités par anti PD-1 ou anti-PDL1 Délai de survenue de la toxicité,
Durée : 127 [23-38] jours jours
Médian 43
Délai de survenue : Extrême 11 - 127
– Thyrotoxicose : 34 jours [20 – Durée de la thyrotoxicose
224] transitoire, jours
– Hypothyroïdie : 69 jours [11 - Médiane 42
127]
Extrêmes 21 - 61
Symptomatique : 8/19
Grade, nombre (%)
Anticorps positifs : TPO (5/19), Tg
(1/19), TRAK (0) 1 17 (89)
Scintigraphie (4) : hypofixation diffuse 2 2 (11)
Berdelou et al en cours
Thyroïdite silencieuse (phases) :
Hypothyroïdie d’emblée à 2 mois de l’initiation
Thyrotoxicose à 1 mois de l’initiation puis hypothyroïdie après 6
semaines
Thyrotoxicose plus fréquente que dans les essais cliniques, souvent inaperçue,
de résolution spontanée
Anticorps, échographie et scintigraphie peu informatifs mais utiles au
diagnostic différentiel.
Evolution :
« Résolution » relative
Atrophie thyroïdienne
possiblement définitive, à
confirmerMadame L, 74 ans
Mélanome métastatique M4 (ipilimumab) :
TSH normale - asthénie, amaigrissement de 3kg
Décembre 2014 – mai 2015 : ipilimumab (PD) - TSH à 0,08mUI/L, T3 et T4 normales
Mai 2015 – décembre 2015 : pembrolizumab (RC) (limite supérieure)
- ATPO négatifs, ATG positifs (5,37UI/mL),
TRAK positifs (2UI/mL)
- Echographie : thyroïde globalement
hétérogène, vascularisation augmentée.
2 nodules lobaires moyens droits
- Scintigraphie thyroïdienne : hyperfixation
diffuse, renforcement moyen droit
Goitre basedowifié
Surveillance
M10 :
TSH à 0,02mUI/L, T3 et T4 à 2N
TA à 14/10, tachycardie à 100bpm, asthénie
Carbimazole 10mg/j
Janvier 2016 :
Normalisation du bilan thyroïdien
Arrêt du carbimazole.
RésolutionIPILIMUMAB
Homme de 38 ans, mélanome métastatique
60
50 TSH
T3
T4
40
30
PEMBROLIZUMA
B
20
Thyrotoxicose asymptomatique survenue 1 mois après initiation
de l’immunothérapie puis spontanément résolutive
Echographie : parenchyme hypoéchogène, hétérogène, non
10 hypervasculaire.
Scintigraphie : fixation diminuée
TABLEAU DE THYROIDITE SILENCIEUSE
060 IPILIMUMAB
TSH
50 T3 Reprise évolutive.
T4 Pembrolizumab
débuté le
TRAK positifs à 12,6UI/L puis 15,7
23/05/2016
40
Carbimazole observance moyenne
30
PEMBROLIZUMAB
20
10
060 IPILIMUMAB
Reprise évolutive.
Pembrolizumab
TSH
débuté le
50 T3
23/05/2016
T4
TRAK positifs à 12,6UI/L puis 15,7
40
Carbimazole observance moyenne
30
PEMBROLIZUMAB
20
10
0Thyroïdite et TEP-FDG
Sous ipilimumab
Koo Clin Nucl Med 2014Toxicités thyroïdiennes
TSH 4mUI/L
Toxicité thyroïdienne ?
Confirmation par TSH, T3, T4
Bilan étiologique :
Thyroïdite silencieuse Anticorps anti-TPO, anti-Tg, Echographie
Maladie de Basedow cervicale
Thyrotoxicose :
scintigraphie thyroïdienne, Anticorps anti-
récepteurs de la TSH
Thyrotoxicose : Pas de
Hypothyroïdie : corticothérapie
Spécialiste
L-Thyroxine 1.5µg/kg/j Toujours : propranolol,
anxiolytiques Poursuite possible de
Basedow : Anti-
l’immunothérapie
thyroïdiens de synthèse
Orlov JCEM 2015, Tanaka JJCO 2016, Le Min EJE 2011, Gonzalez the oncologist 2016Thyroïde Hypophyse Surrénale Diabète TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Femme de 70 ans
• Mélanome frontal :
– 2011 : Chirurgie
– Novembre 2012 à décembre 2015 : Pembrolizumab pour
apparition de métastases pulmonaires
– Mars 2016 : Ipilimumab
• A 12 semaines : asthénie, céphalées, nausées, vertiges, cytolyse,
hypoglycémies
– TDM cérébral normal
– Echographie hépatique normaleBiologie:
– Cortisol à 8h à 38ng/mL,
ACTH indétectable
– TSH à 6mUI/L, T4 à
4,5pmol/L (11-22,5), T3 à
0,7pmol/L (2-5,5)
– LH à 3,6UI/L (10-50), FSH à
13UI/L (20-100)
– IGF-1 à 16ng/mL (55-2015)
Déficit anté-hypophysaire
IRM normale (à 10 jours)
A 4 mois :
– Persistance de l’insuffisance
corticotrope et thyréotrope
– Récupération de l’axe
gonadotrope
– IRM non modifiée
E.KuhnToxicités hypophysaires
• Symptômes :
– Syndrome « tumoral » : céphalées, vertiges, diplopie
– Insuffisances hormonales :
• Corticotrope : asthénie, anorexie, amaigrissement, hypotension,
douleurs abdominales, nausées, vomissements, hypoglycémies
• Thyréotrope : asthénie, prise de poids, constipation, frilosité, anorexie,
bradychardie, ralentissement psycho-moteur
• Gonadotrope : impuissance, baisse de libido, amenorrhée, dyspareunie
• Somatotrope : asthénie, hypoglycémie
• Diabète insipide rare (métastases cérébrales ?)
Blansfield The oncologist 2005, Dillard Pituitary 2010, Corsello JCEM 2012, Chodekiewitz Clinical Neurology and neurosurgery 2014,
Faje JCEM 2014, Faje Pituitary 2015, Albarel EJE2015, Gonzalez The oncologist2016Toxicités hypophysaires
Ipilimumab (4)
IRM hypophysaire : Hypophysite
Hypertrophie hypophysaire et
de la tige / Normale
TEP FDG
Van der Hiel Clin Nucl Med 2013Faje 2014 Le Min 2015 Albarel 2015
Molécule Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab
Nb de pts (%) 17 (11) 25 (13) 15 (11)
TTO, semaines 8.4 [6.0-10.3] 9 [5-36] 9.5 [+/- 5.9]
Homme/Femme 15/2 19/6 10/5
Insuffisance, nb/total
Corticotrope 7/14 22/25 11/15
Thyréotrope 17/17 22/25 13/15
Gonadotrope 15/15 15/20 12/14
Somatotrope 1/6 3/7 2/8
hyper, hypoPRL 0/13, 12/13 1/9, 4/9 3/9, 1/9
diabète insipide - - -
Insuffisance
persistante, nb/total
Corticotrope 14/17 22/25 13/15*
Thyréotrope 13/17 8/25 2/15
hypogonadisme 13/15 8/25 2/15
15 pts : TTR,
Effet de la Résolution idem 11 : aucune résolution
15 pts : -
corticothérapie Survie à 1 an : 80% vs du déficit corticotrope
89% (sans)
Effet arrêt Pas d’augmentation de
-
immunothérapie la récupération
* 2 pts développent hypocorticisme aprèsTraitement Prise en charge
spécialisée
– Substitution hormonale
• Hydrocortisone : 20-30mg/j débuté IV (200mg/24h) ou
per os (90mg/24h) en fonction de la présence de signes
de gravité
• L-thyroxine 1,5µg/kg/j (adaptée à la T4)
• Pas d’hormone de croissance
– Pas d’intérêt de la corticothérapie1 sauf si syndrome
« tumoral » ? : 1-2mg/kg/j pendant 5 jours puis décroissance.
Poursuite possible
Pas de
de
corticothérapie
l’immunothérapie2,3
Le Min Clinical cancer research 20151, Faje Pituitary20142, Eatrides 20143Thyroïde Hypophyse Surrénale Diabète TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Patiente de 33 ans Carcinome épidermoïde du col Traité par chirurgie, curithérapie, chimiothérapie. Avril 2016 : Pembrolizumab pour rechute : réponse partielle J20 : Thyroïdite silencieuse (en 2 phases) traitée par l-thyroxine. M4 : • Nausées-vomissements, asthénie • cortisol 8h à 81nmol/L, ACTH élevée à 630ng/L. 60’ après synacthène : 98nmol/L • Aldostérone indétectable, rénine élevée à 141mUIL. Rapport ALDO/Rénine indétectable • Anticorps anti-21-hydroxylase positifs à 21,56U/mL
Insuffisance surrénalienne Hodi NEJM 2010 Ipilimumab 137 2 (1.5) Rizvi 2015 Nivolumab 117 1 (0.9)* Weber 2008 Ipilimumab 88 1 (1.2)* Hersh 2011 Ipilimumab 72 1 (1.4) Madan 2012 Ipilimumab 30 3 (10)[2*] Brahmer 2012 Anti PD-L1 207 3 (1.5) [1*] Diagnostic différentiel avec insuffisance corticotrope (Le Min Endocr Pract 2012)
Insuffisance surrénalienne
Le Min Clinical Picture 2013
F. 56 ans, mélanome sous ipilimumabHomme 79 ans
Mélanome
Ipilimumab
Cortisol normal
Cortisol normal
SUVmax
21
Cortisol ?
SUVmax 2
Bacanovic Clin Nucl Med 2015Insuffisance surrénalienne
Diagnostic : toujours y penser
– Clinique aspécifique (fatigue, nausée, anorexie, douleurs
abdominales, amaigrissement, hypotension)
– Biologie :
• Ionogramme, créatininémie, coagulation, glycémie
• Cortisol à 8h + ACTH
• Rénine + aldostérone Prise en
• Anticorps anti 21-hydroxylase (pas de données)
charge
spécialisée
– Scanner surrénalien (métastases surrénaliennes ?)
Traitement :
• Hydrocortisone : 20 à 30mg/j débuté IV (200mg/24h) ou per os
(90mg/24h) en fonction de la présence de signes de gravité
• Fludrocortisone
• Education +++
Pas de Poursuite possible
corticothérapie de l’immunothérapieThyroïde Hypophyse Surrénale Diabète TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Homme de 41 ans Mélanome de rotule SSM, breslow 1,5mm, stade IV, Bonne réponse tumorale T2xN0M1c, BRAF V600E Résection en 2000 Décembre 2013 : Evolution métastatique pulmonaire et ganglionnaire. hypothyroïdie (thyroïdite MK3475-001 10mg/kg toutes les 3 semaines : C1J1 le lymphocytaire silencieuse) 25/07/2013 15/8/2016 : syndrome polyuropolydipsique + AEG Découverte de diabète sur acidocétose HbA1c à 9,9% Anticorps négatifs Typage HLA non connu Imagerie pancréatique normale En octobre 2016 : traitement par metformine, glimipéride et insulinothérapie. Diabète déséquilibré : HbA1c à 11,3% Arrêt de l’immunothérapie / Réponse complète
Diabète
Difficulté d’interprétation des résultats des études non spécifiques.
« Hyperglycémie »
Autres causes de diabète possible : cortico-induit, diabète type 2
Délai de C peptide Anticorps
Molécules Pts, n HLA Thyroïdite
survenue bas, n positifs, n
Anti PD-1 1 7 semaines 1 1 DR3/DR4 1
Mellati 2015
Anti PD-L1 1 15 semaines 1 - ? -
Martin-Liberal
Anti PD-1 1 9 mois ? 1 DR4 ?
2015
5 (1 DT2
1 semaine à 5 DR4 (4)
Hughes 2015 Anti PD-1 préexista 5 3 2
mois A2.1 (2)
nt)
Gaudy 2015 Anti PD-1+ 1 8 semaines ? - - 1
Hofmann 2016 Anti PD-1 3 - 3 2 - -
Aleksova 2016* Anti PD-1+ 1 5 semaines 1 0 - 1
+ précédé d’antiCTLA4
Pas de corticothérapie* Prise en charge
Poursuite possible de l’immunothérapie spécialiséeThyroïde Hypophyse Surrénale Diabète Mécanismes TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Mécanismes de toxicités
endocriniennes
• Thyroïdite
– Thyroïdite lymphocytaire silencieuse biphasique avec phase de
thyrotoxicose (connue sous interféron)
– Mécanismes précis ?
• Hypophysites (Iwana 2014)
– Anticorps anti-hypophysaires (cellules TSH, FSH, ACTH)
– Expression hypophysaire de CTLA4 (cellules PRL, TSH) (Kuehn Science
2014, Schubert Nat Med 2014)
– Rôle physiologique du CTLA4 hypophysaire ?Thyroïde Hypophyse Surrénale Diabète Prévention et anticipation TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Bilan pré-thérapeutique
Clinique
TSH, T3, T4
Cortisol 8h (+/- ACTH)
Ionogramme
FSH, LH, estradiol,
testostérone
Glycémie à jeun
Dépister et traiter avant
l’immunothérapie
Bilan référence
Sans retarder
Champiat.S, Annals of oncology, 2016Pendant l’immunothérapie Avant chaque cure Clinique Toutes les 1 à 2 cures Ionogramme Glycémie à jeun TSH, T3, T4 NFS Calcium, phosphore Acide urique Urée, créatininémie ASAT, ALAT, GGT, PAL, Au moindre doute bilirubine TP Cortisol 8h (+/- ACTH) CRP
Messages Toxicités endocriniennes fréquentes (1-10%), souvent modérées (grade 1- 2) Vigilance avec combinaisons Thyroïde (PD-1, PD-L1) > Hypophyse (CTLA4) Symptômes endocriniens peu spécifiques Toujours y penser pour dépister et diagnostiquer Hormonothérapie substitutive, souvent irréversible Nécessité d’une prise en charge spécialisée Pas d’arrêt de l’immunothérapie Pas d’intérêt démontré de la corticothérapie
Merci de votre attention
Vous pouvez aussi lire
