Infections à Clostridium difficile - DU Thérapeutiques anti-infectieuses Mylène Maillet 15 février 2019 - Infectiologie
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Infections à Clostridium difficile
DU Thérapeutiques anti-infectieuses
Mylène Maillet
15 février 2019
+
Introduction
Cause fréquente de diarrhée
Sévérité variable: colonisation asymptomatique / diarrhée /
engagement du pronostic vital
Nom de l’espèce choisi pour refléter la difficulté de culture
15-25% des cas de diarrhées associées aux ATB
Pathogène nosocomial / communautaire
Transmission féco-orale
+
Epidémiologie
Augmentation de l’incidence
Augmentation des ICD
communautaires
Surtout chez > 65 ans
Pépin, JAMC 2004
Heinlein, Am J Med Sci 2010
+
Epidémiologie
QuickStats, MMWR 2011
+
Epidémiologie, France
Incidence X 3 en 10 ans
Jones, EID 2012
+
Epidémiologie
Augmentation de la mortalité
Augmentation de l’incidence des complications
Pépin, JAMC 2004
+
Infection à C.difficile
Déséquilibre du
microbiote intestinal
ICD
Réponse immunitaire Facteurs de virulence
de l’hôte de Cd (toxines..)
+
Bactériologie
Bacille Gram positif anaérobie
Forme végétative ou sporulée
Vedantam, Gut Microbes 2012
Heinlen, Am J Med Sci 2010
+
Bactériologie
Forme sporulée:
survie ++
résistance aux désinfectants
chimiques
source de l’infection
résistance aux antibiotiques:
récurrence de l’infection
Forme végétative
Production de toxines
Vedantam, Gut Microbes 2012
+
Bactériologie
Facteurs de virulence:
Toxines A (gène tcdA)
Toxines B +++ (gène tcdB)
Toxine binaire CDT (gènes ctdA et ctdB)
C.difficile toxines-négatif : non pathogène
Colonisation chez hospitalisés: 20 – 40%
Colonisation adultes sains : 2 – 3%
+ de 60% des adultes sains ont des Ac anti-TcdA et B
Immunité humorale importante pour la prévention de la maladie
Portage asymptomatique: diminution du risque d’ICD ?
Martinez, RMHP 2012+
Physiopathologie
Poutanen, CMAJ 2004+
Physiopathologie
Poutanen, CMAJ 2004+
Facteurs de risque d’ICD
Exposition antibiotique dans les 2-3 mois
Hospitalisation ou soins de longue durée
Unité de soins intensifs
Âge > 65 ans
Comorbidité
Bartlett, CID 2008+
Facteurs de risque d’ICD
Antibiotiques
Clindamycine OR = 16,8
Fluoroquinolones OR = 5,5
CMCs OR = 5,68
Macrolides OR = 2,65
Pénicillines OR =2,71
Sulfamides et trimethoprime
OR = 1,81
Tétracyclines OR = 0,92
Brown, AAC 2013+
Clinique
Diarrhées (aqueuses)
Prise d’antibiotiques (-> 8 semaines après la fin)
Douleurs abdominales, nausées
SG: fièvre, anorexie..
Biologie: hyperleucocytose
Poutanen, CMAJ 2009+
Scanner abdominal
Signe de l’accordéon Signe du double halo
Bartlett, CID 2008+
Scanner abdominal
Mégacolon toxique
WJGE 2010 Sayedy+
Endoscopie
Colite
Colite pseudo-membraneuse
Sensibilité 51%
Spécifique, équivaut au
diagnostic d’ICD
Risque de perforation
Burke, Gut and Liver 2014+
Signes de gravité
Iléus paralytique
Mégacolon toxique
Perforation colique
Critères d’hospitalisation
en USI
Debast, CMI 2014
Bartlett, CID 2008+
Facteurs associés aux complications
Âge
Comorbidités
Poursuite d’une ATB
après le diagnostic
Rodriguez, JCM 2013Récurrences d’après JP Bru 1. McFarland LV, JAMA. 1994. 2. McFarland LV. Am J Gastroenterol. 2002. 3. Lessa FC, NEJM 2015. 4. Huang AM, Transpl Infect Dis. 2014 5. Abou Chakra CN, Plos One 2014. 6. Sheitoyan-Pesant, CID 2016
Récurrences d’après JP Bru 1. McFarland LV, JAMA. 1994. 2. McFarland LV. Am J Gastroenterol. 2002. 3. Lessa FC, NEJM 2015. 4. Huang AM, Transpl Infect Dis. 2014 5. Abou Chakra CN, Plos One 2014. 6. Sheitoyan-Pesant, CID 2016
Récurrences d’après JP Bru 1. McFarland LV, JAMA. 1994. 2. McFarland LV. Am J Gastroenterol. 2002. 3. Lessa FC, NEJM 2015. 4. Huang AM, Transpl Infect Dis. 2014 5. Abou Chakra CN, Plos One 2014. 6. Sheitoyan-Pesant, CID 2016
+
Récurrences
Environ 20-35 % de récurrences
- rechute
- réinfection
âge
Délai de récurrence
selon le groupe d’âge
après un 1er épisode
d’ICD
Cornely, CID 2012+
Récurrences
Poursuite IPP
Hyperleucocytose
> 15 G/L
Rodriguez, JCM 2013+
Récurrences (ESCMID)
Debast, CMI 2014+
Récurrences
Souche 027
Marsh, JCM 2012+
Cd ribotype 027
Multiples épidémies period 2006-2007, the main outbreak spread near the non-confirmed CDI 027 cases. These cases belonged t
Belgian border, including 447 cases identified in 25 15 notified clusters of CDI 027 with between two and 1
healthcare facilities (of which 56.1% were confirmed cases each, and to 22 sporadic cases in several health
cases). Among them, 10 episodes included between care facilities that had already been affected during th
+ virulente, transmissibilité accrue
six and 51 confirmed cases, 26 less than six confirmed outbreak period. In 2009, 10 cases of CDI 027 occurre
cases and two clusters consisted only of non-con- in the Paris area. The t yping results showed that th
firmed CDI 027 cases. The index case of this outbreak patients were infected with the epidemic C. difficil
was located in an area with a high density of hospital 027 strain and were therefore considered as a conse
beds and frequent patient transfers among healthcare quence of the outbreak in northern France.
facilities. The second major outbreak spread near the
Toxine binaire CDT
Somme estuary, including 25 cases (of whom 21 were The proportion of confirmed cases was higher in th
confirmed CDI 027 cases) identified in two health-
care facilities. A further 11 healthcare facilities with
episodes of CDI 027 were distributed throughout the
period 2008-2009 (83.3%) than in the period 2006-200
(35.3%). The ratio confirmed/ non-confirmed cases var
ied from 0 to 10 according to week of diagnosis.
region and were not part of the two main geographical
Production d’environ 10 X plus de toxine A et 23 X plus de toxine B
outbreak areas. Discussion
Post-outbreak period 2008-2009
After a two-month period with no cases, new cases
Since the emergence of the C. difficile 027 epidemi
in North America and Europe, this is the first tim
that a large outbreak of CDI with PCR-ribotype 027 i
were identified. Overall, 73 cases of CDI were notified described in France. This outbreak seems to be unde
in 2008 and 2009, 29 confirmed CDI 027 cases and 44 control now in this country, although sporadic case
Figur e 2
Spatial distribution of healthcare settings with clusters of cases of Clostridium difficile-027 associated disease in northern
France, 2006-2007 (n=38 healthcare facilities)
Infection de personnes considérées non à risque
+ communautaire
+ de récurrences
+ sévère ?
Grey circles indicate two geographically separate outbreaks.
Heinlein, Am J Med Sci 2010
4 www.eurosurveillance.or
Kuijper, Eurosurv 2008
Birgand, Eurosurv 2010+ Diagnostic microbiologique
+
Diagnostic
Définition:
tableau clinique compatible avec une ICD et preuve microbiologique de
la présence d’une souche de C. difficile productrice de toxines dans
les selles sans autre cause évidente de diarrhée, ou présence d’une colite
pseudo-membraneuse.
Le diagnostic doit être rapide et fiable
Prise en charge du patient
Prévention de la transmission nosocomiale
Précision des données épidémiologiques
Bauer, CMI 2009+
+
Diagnostic microbiologique
méthodes cibles interprétations
Test de cytotoxicité
des selles Présence de toxines ICD
libres dans les selles
EIA toxines A et B
GDH Souche toxinogène
Présence d’une souche ou
de C.difficile non toxinogène?
culture
Culture
toxigénique Présence d’une souche ICD
toxinogène de ou
Méthodes C.difficile portage asymptomatique
moléculaires+
Glutamate DésHydrogénase
Enzyme métabolique
Test immuno-enzymatique
Bien corrélé avec la culture
Méthode de screening
VPN 0,94 – 1
VPP 0,31 – 0,91
-> Doute sur le fait que la souche soit toxinogène ou non
Faible VPP: les résultats + doivent être confirmés par un autre test
Crobach, CMI 2009+
Test immuno-enzymatique
Détection de Tcd A uniquement
Ou détection de TcdA et TcdB
Émergence de souches A- B+
Se et Sp comparées au test de cytotoxicité
Se et Sp comparées à la culture toxigénique
Crobach, CMI 2009+
Méthodes moléculaires
Gènes tcdB, tcdC Se 0,86 – 0,92
Rapidité du résultat Sp 0,96 – 0,98
Limites:
Coût
Détection du gène mais pas de la toxine
Mutations possibles
Crobach, CMI 2008+
Algorithme diagnostique
Test 1
Objectif:
- Test de screening: combiner
sensibilité, rapidité et faible coût + -
Faible VPP VPN élevée
- Test de confirmation: plus pas d’ICD
spécifique, pour surpasser le Test 2
problème d’une faible VPP
Approche en 2 étapes + -
meilleure VPP pas
ICD d’ICD
Crobach, CMI 2008Test GDH
+ -
Présence de Absence de
Clostridium Clostridium
difficile difficile
Recherche de toxines A et B
+ mise en culture sur milieu
sélectif
PCR si discordances
Crobach, CMI 2008+
Recommandations
Selles diarrhéiques (échelle de Bristol 5,6,7)
Règles des 3 jours: tester toutes les selles après 3 jours d’H°
Pas de répétition de tests
Algorithme en 2 étapes
Pas de contrôle après traitement
Crobach, CMI 2008+
Traitements+
Métronidazole et Vancomycine
Étude prospective
Vancomycine vs
métronidazole
ICD
Stratification selon la
sévérité de la maladie
Supériorité de la vancomycine pour les ICD graves
Zar, CID 2007+
Métronidazole et Vancomycine
Pas de différence significative pour les récurrences
Zar, CID 2007+
Métronidazole
Efficace pour induire une guérison clinique
Coût faible
Réduction du risque de sélection d’ERV ?
Absorption +++ / faible concentration intra-luminale
Debast, CMI 2014+
Vancomycine
Bactériostatique
Inhibition du passage de la forme sporulée à la forme
végétative
Administration orale
Caractéristiques pharmacologiques intéressantes pour un
pathogène intra-luminal
Utilisation depuis les années 1960
Augmentation du risque de sélection d’ERV ?
Bartlett, CID 2008+
Fidaxomicine
Fidaxomicine : alternative pour le traitement des ICD
Antibiotique macrocyclique
bactéricide
Cible: ARN polymérase
Spectre étroit
Saravolatz, CID 2012+
Fidaxomicine
Peu d’impact sur le microbiote colique protecteur
Inhibition de la germination des spores de Cd
Prévention de la synthèse de toxines
pas d’ATB
Vanco / Flagyl / rifaximine
fidaxomicine
Allen, AAC 2013
CID 2012 Babakhani+
Fidaxomicine
Non infériorité pour la
guérison clinique
Récurrences + faibles
Supériorité pour la
réponse clinique
soutenue
Golan, Ther Adv Gastroenterol 2012
Louie, NEJM 2011
Cornely, Lancet 2012+
Fidaxomicine
Non infériorité pour la
guérison clinique
Récurrences + faibles
Supériorité pour la
réponse clinique
soutenue
Golan, Ther Adv Gastroenterol 2012
Louie, NEJM 2011
Cornely, Lancet 2012+
Fidaxomicine: traitement des récurrences
Délai de récurrence
selon les groupes
fidaxomicine / vancomycine
pour le traitement de la 1ère
récurrence d’ICD
Supériorité de la
fidaxomicine
Cornely, CID 2012Fidaxomicine pulsée. Essai EXTEND
Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection
in patients 60 years and older (EXTEND): a randomised, controlled, open-label,
phase 3b/4 trial, Guery B, The Lancet 2017
86 hôpitaux européens
Patients hospitalisés > 60 ans avec ICD confirmée
Essai randomisé contrôlé
Fidaxomicine pulsée 200mg X2 J1-5 puis 1j/2 J7-J25 vs vancomycine
Stratification sur la gravité, la présence d’un cancer, l’âge, le nombre de récurrence
CDJ: guérison clinique soutenue 30j après la fin du ttt (soit J55 pour FDX et J40 pour
vancomycine)
CDJ secondaires: guérison persistante J90 et réponse clinique à J12
Guery B, Lancet Inf Dis 20176% 19%
(vs 13-15% pour
fidaxo)
Guery B, Lancet Inf Dis 2017Fidaxomicine pulsée
Estimation d’une réhospitalisation évitée tous les 7 patients traités
Coût identique
Limite de l’observance
Bénéfice dès le 1er épisode, pour prévention du maximum de récidives
Positionnement ?
en remplacement du régime standard
FDR de récidives
formes graves inclues
Guery B, Lancet Inf Dis 2017+
Transplantation du microbiote intestinal
1ère transplantation fécale rapportée dans la littérature: 1958
Pas d’essai randomisé jusqu’en 2013
rationnel: avec les ICD, réduction progressive de la diversité des espèces
bactériennes
Principe: instillation d’une suspension liquide
de selles d’un donneur sain à un patient ayant
une ICD, dans le tractus gastro-intestinal
Di Bella, Infectious Disease Reports 2013+
Transplantation du microbiote intestinal
Faible diversité du microbiote chez
les patients ICD
Restauration de la diversité 2
semaines après la transplantation
Van Nood, NEJM 2013+
Transplantation du microbiote intestinal
27 séries de cas
317 patients
Résolution de l’infection dans 92% des cas
Variabilité de l’efficacité selon les
protocoles
EI rares
Gough, CID 2011+
Transplantation du microbiote
intestinal
8 essais
TMF vs vancomycine pour ICD multiples : +
Van Nood, NEJM 2013
Cammarota, Alim Pharm Ther 2015
Hota, CID 2016
TMF vs placebo (TMF autologue): +
Kelly, Ann Intern Med 2016
TMF avec transplants congelés
Lee, JAMA 2016
Jiang, Alim Pharm Ther 2017
Voies d’administration
Youngster, CID 2014+
Transplantation du microbiote intestinal
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques+
Donneur: questionnaire de présélection
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques+
Donneur: sélection
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques+
Profil « idéal » du donneur
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques+
Donneur: agents infectieux à dépister
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques+
Receveur
Inclusion:
Patient majeur avec multiples récurrences d’ICD avec échec d’au
moins une antibiothérapie appropriée
Nb de récurrences à déterminer (au moins 2 épisodes d’ICD
sévères ou 3 épisodes d’ICD modérées)
Exclusion:
Risque augmenté d’EI
Immunosuppression
Cirrhose décompensée, SIDA, transplanté médullaire
… grossesse ? USI ? Amines vasopressives ?
Di Bella, Infectious Disease Reports 2013+
Préparation
Préparation des selles:
Collection
Filtration
Dilution
Préparation du receveur
Prétraitement par Vancomycine orale ?
Administration tractus gastro-intestinal supérieur ou inférieur
SNG / coloscopie / lavement: pas de différence
Dans les 24h
Di Bella, Infectious Disease Reports 2013+
Transplantation du microbiote intestinal
Faible coût
Relativement simple
Efficacité et sécurité
Prise en charge des ICD difficiles+
Recommandations ESCMID
ICD non grave
ICD grave
1ère récurrence ou risque de récurrence
ICD récurrentes multiples
Traitement quand l’administration orale n’est pas possible
Debast, CMI 2014+ Recommandations ESCMID: ICD non grave
ICD induite par l’utilisation d’ATB, non grave, dans une
situation non épidémique
Métronidazole oral +++
Vancomycine orale
Debast, CMI 2014+
Recommandations ESCMID: ICD grave
ICD grave
Vancomycine orale
Fidaxomicine…
Debast, CMI 2014+
Recommandations ESCMID: ICD grave
Prise en charge chirurgicale
Colectomie totale recommandée en cas de:
Perforation colique
Aggravation clinique malgré antibiothérapie maximale:
mégacolon toxique, abdomen aigu et iléus sévère
Debast, CMI 2014+
Recommandations ESCMID: 1ère récurrence
ou risque de récurrence
Vancomycine orale
Fidaxomicine
Pas moins de récurrence si ribotype 027
Debast, CMI 2014+
Recommandations ESCMID: multiples
récurrences
Récurrences non graves:
Vancomycine orale
Fidaxomicine : moindre récurrences
Pas d’essai randomisé contrôlé sur l’efficacité en cas de récurrences
multiples
Debast, CMI 2014+
Recommandations ESCMID: multiples
récurrences
Transplantation fécale
Debast, CMI 2014+
Recommandations ESCMID quand
administration orale impossible
Métronidazole IV si non grave
Métronidazole IV + vancomycine nasogastrique ou intracolique si
grave ou compliquée ou réfractaire
Sauvetage par tigécycline IV (faible preuve....)
Debast, CMI 2014Fidaxomicine TMF
pulsée TMF
Debast, CMI 2014Bezlotoxumab
Mécanisme d’action
Anticorps monoclonal ciblant et neutralisant la toxine B de
C.difficile
Liaison à un récepteur du domaine de fixation de la toxine B
Blocage de la fixation cellulaire
Blocage de la cascade toxiniqueBezlotoxumab
bezlotoxumab > placebo: réduction du risque de récidives de 40%
réduction significative des récidives (environ 50%) dans les sous
groupes les plus à risqueBezlotoxumab
Bonne tolérance
Non ATB
Pas d’induction de résistance
Pas de déséquilibre du microbiote
Positionnement ?
1er épisode
FDR récurrences
Récurrences
gravité+
Prévention
Utilisation appropriée des antibiotiques
Hygiène des mains (lavage +++ / SHA)
Diagnostic rapide
Précautions complémentaires d’hygiène
Désinfection de l’environnement (hypochlorite..)
Martinez, RMHP 2012Vous pouvez aussi lire
