Les nouveaux traitements de la maladie pulmonaire - Dr Tara Keays, MD, FRCPC Pneumologue, Hôpital Montfort 16 avril, 2015 - Hôpital Montfort
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Les nouveaux traitements de la
maladie pulmonaire
Dr Tara Keays, MD, FRCPC
Pneumologue, Hôpital Montfort
16 avril, 2015
Objectifs • Décrire les nouveaux inhalateurs en MPOC et en asthme • Choisir le patient idéal pour un traitement avec le roflumilast • Discuter du pirfénidone dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique
Déclaration de conflits d’intérets • AstraZeneca – honoraire pour présentation en mai 2014 • Aucun soutien commercial
Les Nouveaux Inhalateurs
Décrire les nouveaux inhalateurs
en MPOC et en asthme
Inhalateurs disponibles 2010 2015
Catégories d’inhalateurs à
longue durée
• ACLA – Anticholinergiques à longue durée
d'action (AMLA)
• BALA – β2-adrénergiques à longue durée
d'action
• CSI – Corticostéroïdes en inhalation
• Combo: CSI/BALA, ACLA/BALA
Différence minimale cliniquement importante (DMCI) • Un modèle statistique pour définir le plus petit changement dans un résultat de traitement qui serait identifier «important » pour un patient • Outil pour aider le clinicien à mieux comprendre les résultats d’une étude • Peut être utilisé en combinaison avec la valeur-p et autre outils statistiques
Outils validés • Qualité de vie liée à la santé – mesurée par le questionnaire respiratoire St-George (DMCI = 4 unités) • Dyspnée – mesurée par l’index de dyspnée de transition (IDT) (DMCI = 1 unité)
Nouveaux ACLA Nom générique Dispositif Posologie Photo Approuvé PMO (Nom d’inhalation par Santé commercial) Canada Aclidinium Genuair 400 mcg 2013 oui (Tudorza) 1 inh bid Glycopyrronium Breezhaler 50 mcg 2012 oui (Seebri) 1 inh die Tiotropium Respimat 2.5 mcg 2014 non (Spiriva) 2 inh die Umeclidinium Ellipta 62.5 mcg 2014 non (Incruse) 1 inh die
ACLA - Action
• Antagoniste spécifique des récepteurs
muscariniques des muscles lisses
bronchiques → relaxation des muscles
lisses bronchiques → bronchodilatation.
– Récepteur muscarinique M1-5
• M2 associé avec bronchoconstriction
• Ipatropium: stimulation de M1,2,3
• ACLA: M1 et 3, surtout 3ACLA - Effets Secondaires
• Anticholinergique
– bouche sèche, constipation, retention urinaire
• Autres communs
– mal de gorge, toux, étourdissement, éruption
cutanée
• Précautions
– glaucome (aigu à angle fermé), HBP, IRC
(ClCrACLA – Résultats
• Tiotropium comparé au placebo
– de nombreuses études, surtout avec
“Handihaler”
– Amélioration de dyspnée, endurance à
l’exercise, fréquence d’éxacerbation, taux
d’hospitalisation, qualité de vie (SGRQ),
fonction pulmonaire, insufissance respiratoire,
?mortalitéGLOW2: Glycopyrronium
Kerwin et al, ERJ, 2012: GLOW2GLOW5
Jones et al, ERJ, 2012
Nouveau dispositif –
Tiotropium Respimat
• Solution pour inhalation buccale
– “Soft Mist Inhaler”
• Plusieurs études démontrent une efficacité
similaire au tiotropium “Handihaler”
• Question de mortalité augmenté dans
l’analyse post-hoc combinée de 4 études
– Clarifié avec l’étude TIOSPIRÉtude TIOSPIR
• Étude randomisée, à double insu, et à
groupes parallèles
• 17133 patients avec MPOC; suivie 2.3 ans
• Tiotropium Respimat 2.5 mcg, 5 mcg;
Handihaler 18 mcg
• Résultats: risque de mortalité et efficacité
d’exacerbation similaire entre les 2
groupes
Wise et al, NEJM, 2013TIOSPIR: Wise et al, NEJM, 2013
ACLA – en sommaire
• Nouveaux ACLA
– Amélioration comparée au placebo
– “non-inférieur” au tiotropium (“Handihaler”)
– Choix idéal varie par patient
• Effets secondaires
• Co-morbidités
• Dispositif idéalNouveau BALA Nom Dispositif Posologie Photo Approuvé PMO générique d’inhalation par Santé (code LU) (Nom Canada commercial) Indacatérol Breezhaler 75 mcg 2012 Oui (443) (Onbrez) 1 inh die
BALA - Action • Action stimulante sélective sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique → relaxation des muscles lisses bronchiques → bronchodilatation
BALA – Effets Secondaires • Communs - Vertige, céphalée, sinusite • Moins communs – tachycardie, augmentation du tension artérielle, dyspnée • Précautions – hyperthyroïdie, maladie CV, asthme (en monothérapie)
Indacatérol - Résultats
• Revue Cochrane jan 2015
– 13 études avec 9961 participants
– Dosages de 75, 150, 300, 600 mcg
– VEMS de fin de doses (après 24h)
• Amélioration signif par rapport au placebo
• Amélioration signif mais petit par rapport aux
autres BALA (salmeterol et formoterol)
– Amélioration qualité de vie par rapport au
placebo (questionnaire St. George)
Geake et al, Cochrane Database
Syst Rev, 2015Étude INHANCE
Donohue et al, Respir Crit Care Med, 2010Étude INTENSITY
Buhl et al, ERJ, 2011Nouveau ACLA/BALA Nom Dispositif Posologie Photo Approuvé PMO générique d’inhalation par Santé (Nom Canada commercial) Glycopyrronium Breezhaler 50 /110 mcg 2014 Non / indacatérol 1 inh die (Ultibro) Umeclidinium/ Ellipta 62.5/25 2014 Non vilanterol mcg (Anoro) 1 inh die
ACLA/BALA - Résultats • Versus placebo - différence minimale cliniquement importante pour fonctions pulmonaires, qualité de vie et dyspnée dans différentes études • Versus tiotropium - Quelques études qui montre une amélioration, résultats mixtes • Versus salmeterol/fluticasone – une étude qui montre une différence minimale cliniquement importante pour fonctions pulmonaires avec glycopyrronium/indacatérol
Umeclidinium/vilanterol vs
tiotropium
Maleki Yazdi et al, Resp Med, 2014Étude QUANTIFY
• Glycopyrronium/indacaterol vs tiotropium +
formoterol
• 934 patients avec MPOC modéré à sévère
• Non-inférieure à tio/form pour qualité de
vie
• Différence minimale cliniquement
importante pour amélioration de fonctions
pulmonaires, qualité de vie et dyspnée
mais valeur-p non-sig
Korn et al, AJRCCM, 2014Nouveau CSI Nom Dispositif Posologie Photo Approuvé PMO générique d’inhalation par Santé (Nom Canada commercial) Mométasone Twisthaler 200-400 2011 oui furoate mcg die (Asmanex)
CSI
• Glucocorticoîdes
• Inhibition de la synthèse et libération des
médiateurs d'inflammation (leucotriènes,
cytokines) – effet anti-inflammatoire local +
diminution du réactivité bronchique
• Mométasone furoate
• affinité de liaison pour le récepteur humain des
glucocorticoïdes 1.5 – 5 x supérieurCSI – Effets Secondaires
• Local
– Candidose, mal de gorge, voie rauque
– Rinsez la bouche après chaque dose
• Risque de retentissement systémique
moins probable que par voie orale
– Symptômes cushingoïde, diminution de
densité minérale osseuse, cataractes,
glaucomeMométasone - Résultats
• Asthme léger à modéré
– Mométasone die supérieur au placebo pour
amélioration de fonctions pulm, symptômes,
et qualité de vie; efficacité comparable à
budesonide et autre CSI bid
Meltzer et al, J asthma, 2006
• Asthme sévère
– patients asthmatiques dépendent sur CS
orale: 40% on arrêté leur CS orale
– Dose de 440 mcg bid
Fish et al, J Allergy Clin Immunol, 2000Nouveau CSI/BALA Nom Dispositif Posologie Photo Approuvé PMO générique d’inhalation par Santé (code LU) (Nom Canada commercial) Fluticasone Ellipta 100/25 mcg 2013 non fuorate/ 1 inh die (MPOC) vilanterol (Breo) Mométasone/ Aérosol pour 200/5 mcg 2011 Oui (330) formotérol inhalation 1-2 inh bid (asthme) (Zenhale)
Fluticasone/Vilanterol -
Résultats
• MPOC modérée à sévère (VEMSKerwin et al, Resp Med, 2013
Mométasone/formotérol
• Étude multicentrique, randomisée, à double insu
et contrôlée par placebo et ses composants
• Suivie 26 semaines; 746 patients
• M/F vs M – amélioration significative en délai à
la première exacerbation, fonctions pulmonaires
(VEMS), qualité de vie Meltzer et al, Eur Respir J, 2012
• Effets secondaires similaires à
fluticasone/salmeterol
Maspero et al, J asthma, 2010Nouveaux Inhalateurs -
Sommaires
• Grande variété de nouveaux inhalateurs
surtout pour MPOC
• En général, mieux que placebo et “non
inférieur” comparé au traitement standard
• Combinaison d’inhalateurs
• Choisissez l’inhalateur(s) qui convient le
mieux pour chaque patient
– Effets secondaires; Co-morbidités; préférenceRoflumilast: Choisir le patient idéal pour un traitement avec le roflumilast
Roflumilast (Daxas®)
• Inhibiteur de la phosphodiestérase 4
(PDE4)
• Le roflumilast agit en réduisant
l'inflammation pulmonaire
– PDE4 est très spécifique pour les cellules
inflammatoires des voies aériennes
– Peut promouvoir relaxation des muscles
lisses bronchiques
• Posologie: 500 mcg po dieRoflumilast - Indication • MPOC sévère, accompagnée de toux et crachats muqueux de façon chronique, et avec antécédents d'exacerbations fréquentes • En combinaison avec bronchodilatateurs • Approuvé par Santé Canada en déc 2010
Roflumilast - Précautions • Contre-indication: insuffisance hépatique modérée ou grave • Précautions: Évitez dans les patients avec cancer, insuffisance cardiaque (NYHA III/IV), infection aigu sévère, graves affections du système immunitaire, ou thérapie immunosuppresseur (exclue corticosteroïde à court terme)
Roflumilast – Effets secondaires • Diarrhée, nausée, perte de poids, étourdissements, fatigue, insomnie • Anxiété, dépression, pensées suicidaires • Augmentation de risque pour FA • Diminution de risque pour ACV
Roflumilast - Résultats
• Méta-analyse de 23 études
– Amélioration modeste de fonction pulmonaire
– Dimunition d’exacerbation
– Pas de changement en symptômes, ni
tolérance à l’effort
– Effets secondaires communs – surtout GI,
céphalées, perte de poids
Chong et al, 2011, Cochrane
Database syst revLa balance bénéfices-risques
• Probabilité que roflumilast offre un
bénéfice net approche 0%
• Seulement avec les patients à haute
risque d’exacerbation (+22% risque d’une
exacerbation sévère dans la prochaine
année) que balance bénéfices-risques est
positive
Yu et al, Thorax, 2013Roflumilast – Quels patients? • Thérapie de maintien pour MPOC sévère avec exacerbations fréquentes, avec objectif de diminuer le taux d’exacerbation et non pour améliorer les symptômes ni qualité de vie • Thérapie ajouter au ACLA + BALA + CSI
Pirfénidone:
Discuter du pirfénidone dans le
traitement de la fibrose
pulmonaire idiopathiquePirfénidone (Esbriet)
• Agent antifibrotique et anti-inflammatoire
• Mécanisme d’action n’est pas
complètement établi
– Inhibe la synthèse du facteur de croissance de
transformation (TGF-béta) et de la synthèse du
facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha)
– atténue la prolifération des fibroblastes, la
production de protéines et cytokines associées
à la fibrosePirfénidone - Indication • Traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée • Phase d’initiation de 14 jours • Dose d'entretien quotidienne (2403 mg/jour) – 3 pillules tid
Pirfénidone – Effets
Secondaires
• Effets secondaires
– Troubles gastro-intestinaux,
photosensibilisation, éruption cutanée,
fatigue, augmentation des aminotransférases
hépatiques
• Contre-indications
– Insufissance hépatique ou rénale sévère,
traitement concomitant par fluvoxaminePirfénidone - Résultats
• 3 études majeures:
– Taniguchi et al, Eur Respir J., 2010
• Pirfénidone ralenti progression de FPI
– “CAPACITY”: Noble et al, Lancet, 2011
• Pas de changement significatif comparé au
placebo
– “ASCEND”: King et al, NEJM, 2014Étude ASCEND
King et al, NEJM, 2014ASCEND
• Aucune différence significative pour dyspnée,
mortalité toutes causes confondues ni mortalité
due à la maladie
• Une analyse groupée des données de ASCEND
et des deux études de phase III antérieures
– Pirfénidone est associé avec dimunition de mortalité toutes
cause confondues (P=0.1) et due à la maladie (P=0.006)
– le risque de mortalité, toutes causes confondues chez les
patients atteints de FPI, était 49 % plus faible sous pirfénidone
que sous placebo.Pirfénidone en Ontario • Maintenant approuvé dans le cadre du Programme d’Accès Exceptionnel (PMO) • Adulte avec diagnostique de fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée confirmé par un pneumologue – CVF entre 50-80% de prévu – Capacité de diffusion entre 30-90% de prévu – TD haute resolution dans les dernier 24 mois – Approuvé initiallement pour période de 7 mois • Programme INSPIRATION par InterMune
Conclusions • Grande variété de nouveaux inhalateurs – Choississez le meilleur pour chaque patient • Considérez le roflumilast chez une minorité de patients atteints de MPOC – MPOC sévère avec exacerbations fréquentes • Pensez-y au pirfénidone chez les patients atteints de FPI légère à modérée
Questions
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