Onchocercose - Profils de produits cibles (TPP) de diagnostic pour soutenir la chimiothérapie préventive
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Onchocercose – Profils de produits cibles (TPP) de diagnostic pour soutenir la chimiothérapie préventive Epidémiologie L'onchocercose, également connue sous le nom de cécité des rivières, touche environ 21 millions de personnes, dont 99 % des cas dans 31 pays subsahariens (OMS, Fiche d'information 2020). La maladie est causée par le ver filarien Onchocerca volvulus, qui est transmis par les mouches de l’espèce Simulium. Les vers adultes vivent dans des nodules, dont certains sont sous-cutanés. En revanche, les embryons (microfilaires, mf) peuvent migrer à travers la peau, provoquant un prurit débilitant et une maladie de la peau, et vers les yeux, entraînant une cécité progressive et permanente. L'onchocercose pourrait également entraîner des troubles neurologiques, notamment l'épilepsie (Chesnais, 2020), le syndrome du hochement de tête (Geelhand de Merxem, 2020) et un retard de croissance. Réponse de la santé publique Actuellement, au moins 217,5 millions de personnes vivent dans des zones connues pour être endémiques de l'onchocercose (WER 2019). La morbidité est contrôlée par l’administration de masse (AMM) du médicament ivermectine, avec 157 millions de traitements administrés en 2018 (OMS, 2019). Ce médicament bloque temporairement la transmission de l'infection en éliminant les microfilaires, mais ne tue pas les vers adultes, qui ont une durée de vie reproductive d'environ 10 ans, ce qui nécessite le maintien de l’AMM pendant plus de dix ans. En 2010, sur la base des progrès réalisés dans l'élimination de la transmission de l'onchocercose dans les Amériques ainsi que dans quelques foyers en Afrique subsaharienne, les objectifs mondiaux ont été révisés, passant du contrôle de la morbidité à l'élimination (interruption de la transmission, IdT) (OMS, 2010). En 2020, après plusieurs cycles de consultation publique, l'OMS a publié le projet de feuille de route 2021-2030 sur les maladies tropicales négligées (MTN) (OMS, 2020, Feuille de route), que la 73ème Assemblée mondiale de la santé devrait approuver. La feuille de route identifie comme une action critique la cartographie des zones suspectes d'endémie de l'onchocercose, avec lancement de l’AMM partout où cela est indiqué. Elle identifie également comme critique le développement de meilleurs outils de diagnostic pour faciliter la cartographie et la prise de décision (OMS, 2020, Feuille de route, Figure 12). Le principal objectif spécifique à l'onchocercose est d'augmenter le nombre de pays dont on a vérifié l'interruption de la transmission de 4 1 (soit 12 %) en 2020 à 12 (soit 31 %) en 2030 (OMS, 2020, feuille de route, voir Tableau). Ce changement exige que le traitement soit élargi pour inclure les zones hypo-endémiques qui étaient auparavant exclues de l’AMM. Les zones hypo-endémiques sont définies comme ayant une prévalence de nodules sous-cutanés palpables
pas encore, et les cartes ne sont pas nécessairement à jour, ce qui entraîne une incertitude sur le
nombre total de personnes à atteindre. On estime qu'en 2011, 98 millions de personnes vivaient dans
des zones où la prévalence de nodules sous-cutanés palpables se situait entre 0 et 4,9 %, 77 millions
dans des zones où la prévalence de nodules se situait entre 5 et 20 %, et 62 millions dans des zones où la
prévalence de nodules était supérieure à 20 % (Zouré, 2014).
Les outils de diagnostic actuellement disponibles et leurs limites
Les principaux outils de diagnostic de l'onchocercose se répartissent en plusieurs catégories :
1. L'analyse de prélèvements de peau, également connue sous le nom de biopsies cutanées, par
microscopie ou par des techniques moléculaires est considérée comme fiable, mais elle est
relativement peu sensible, a un faible débit, et peut être douloureuse pour le patient si le
matériel et la technique appropriés ne sont pas assurés. Les populations sont réticentes à
participer aux biopsies cutanées, en particulier lorsque l'onchocercose n'est pas considérée
comme un problème par la population locale et/ou lorsque des enfants sont concernés.
2. La palpation des nodules a été l'un des principaux moteurs du Programme africain pour le
contrôle de l'onchocercose, utilisée pour l'évaluation épidémiologique rapide (REA) ou
l'évaluation et la surveillance rapides de l'onchocercose (REMO). Une prévalence/proportion
d'environ 5% de personnes ayant des nodules palpables dus à d'autres étiologies rend cette
technique acceptable pour les zones méso- et hyper-endémiques mais insuffisamment
spécifique pour les zones hypo-endémiques.
3. Le test de pansement à la DEC est un test transdermique contenant du diéthylcarbamazine qui
tue les microfilaires dans la peau, déclenchant une urticaire réactive (la réaction de Mazzotti)
qui peut être visualisée. Le fait qu'il faille deux jours sur le terrain 2 pour surveiller les réactions
cutanées est une limitation et il existe des problèmes de spécificité dans les zones co-
endémiques de L. loa (Ozoh, 2007). Des pansements à la DEC "prêts à l'emploi" (Awadzi, 2015)
fabriqués aux normes BPF par un fabricant spécialisé dans les systèmes d'administration
transdermique peuvent être obtenus par les ministères de la santé qui en font la demande à
l'OMS (contact TDR : Dr. A. C. Kuesel). L'évaluation à grande échelle du pansement à la DEC n'a
été effectuée jusqu'à présent que dans des populations qui étaient négatives aux biopsies
cutanées (Diawara, 2009) et doit être menée dans des populations ayant différents niveaux de
densité microfilarienne cutanée pour évaluer sa performance et sa sécurité.
4. Le test sérologique de l’Ov16 fait partie des critères actuels de l'OMS pour l’arrêt de l’AMM, au
même titre que les évaluations entomologiques (OMS 2016). Il est également à l'étude comme
outil d’identification des zones hypo-endémiques. Le rapport de la 3ème réunion du Sous-Groupe
consultatif technique de l'OMS sur l'onchocercose a résumé les résultats de l'évaluation des
différents tests Ov16 dans divers contextes de programmes et a identifié les différences de
performance avec différents types de spécimens et les problèmes de précision (OMS, 2020,
Rapport). Le test ELISA nécessite toujours des taches de sang séché ; un TDR donne de meilleurs
2
Un jour pour la mise en place du pansement, le lendemain pour la lecture.résultats avec des taches de sang séché qu'avec du sang entier. L'un des problèmes est le
manque de standardisation entre les différentes versions de ces tests sérologiques.
5. L'identification entomologique d’une transmission en cours consiste à détecter les mouches
Simulium infectieuses ou infectées en utilisant le test PCR. Elle nécessite un personnel formé
pour le travail en laboratoire et des équipes de terrain connaissant les méthodologies de
recherche et de capture des mouches.
Groupe consultatif technique sur le diagnostic
Le département de lutte contre les MTN de l'OMS gère un portefeuille diversifié de vingt maladies et
groupes de maladies, chacune ayant ses propres défis épidémiologiques, diagnostiques et de contrôle.
Le Groupe consultatif stratégique et technique (STAG) de l'OMS sur les MTN, principal groupe consultatif
de l'organisation sur les MTN, a recommandé la création d'un groupe consultatif technique sur le
diagnostic (DTAG) pour aider à assurer une approche cohérente de l'identification et de la
hiérarchisation des besoins en matière de diagnostic, et pour éclairer les stratégies et les orientations de
l'OMS sur le sujet.
La première réunion du DTAG s'est tenue à Genève, en Suisse, les 30 et 31 octobre 2019. Les membres
du DTAG ont discuté des priorités pour l'année à venir ainsi que de la manière de gérer la complexité du
soutien au programme de diagnostic dans l'ensemble du portefeuille des MTN de l'OMS. Il est apparu
clairement que toutes les MTN ont des besoins en matière de diagnostic auxquels il faudra répondre en
temps utile.
L'une des recommandations a été la création d'un sous-comité consacré à l'onchocercose, avec pour
mandat initial de définir les profils de produits cibles (TPPs) des nouveaux outils de diagnostic
nécessaires pour atteindre les objectifs de 2030.
Besoin de nouveaux TPPs
Avec plus de 150 millions de doses d'ivermectine distribuées chaque année, la lutte contre
l'onchocercose est un programme international majeur de santé publique. Les moyens d'identifier
toutes les populations ayant besoin de traitement restent à trouver et de nouveaux outils de diagnostic
sont nécessaires pour soutenir toutes les activités du programme, en particulier dans les zones de faible
prévalence ou de faible intensité de l'infection. La feuille de route 2020 reconnaît la nécessité cruciale
"d'élaborer de meilleurs outils de diagnostic pour faciliter la cartographie et les décisions visant à
éliminer la transmission" de l'onchocercose (OMS, 2020, Feuille de route, Fig 12).
Cartographie : Un test sensible et spécifique est nécessaire pour cartographier l'onchocercose dans les
zones hypo-endémiques et pour surmonter les limites de l'arsenal actuellement disponible. Le Sous-
Groupe consultatif technique de l'OMS sur l'onchocercose a recommandé d'établir un seuil biologique
de 2 % de prévalence d'anticorps chez les adultes pour les décisions de lancement du traitement (OMS,
2020, Rapport). Pour qu’on puisse avoir confiance dans les estimations se situant autour de ce seuil, des
tests sensibles et spécifiques sont essentiels. Des recherches opérationnelles sur le terrain visant àgénérer des données empiriques pour valider ou affiner les seuils de lancement et d’arrêt du traitement
sont en cours.
Suivi et évaluation : Dans les zones de forte endémicité, les progrès sont évalués par examen de biopsies
cutanées (examen par microscopie ou PCR) ou par des tests sérologiques. La sérologie est effectuée
chez les enfants en tant que groupes sentinelles. Il est reconnu qu'en général, les enfants sont moins
exposés à l'infection que les adultes (p.ex., qui travaillent à l'extérieur), mais pour la sérologie, les
adultes ne peuvent pas être utilisés comme groupe sentinelle en raison de la nature durable de la
réponse à l’Ov16. Dans les zones de faible endémicité, la sérologie peut ne pas être suffisamment
sensible pour caractériser les communautés, mais la surveillance des vecteurs infectés ou infectieux
peut être appropriée. Des TPPs pour des diagnostics humains et à partir des vecteurs sont nécessaires
pour faire avancer les programmes de suivi et évaluation. Contrairement à la cartographie, qui n'est
réalisée qu'une seule fois, la surveillance doit se poursuivre pendant au moins dix ans, et les nouveaux
outils doivent donc être particulièrement d’un prix abordable.
Arrêt de l’AMM. En 2016, l'OMS a publié des lignes directrices pour l’arrêt de l'administration de masse
de médicaments et vérifier l'élimination de l'onchocercose humaine (OMS 2016). Ces lignes directrices
exigent que des évaluations entomologiques et des tests sérologiques soient utilisés pour démontrer
l'interruption de la transmission d'O. volvulus en vue d'arrêter l’AMM.
• Entomologie ("recommandation forte, degré élevé de fiabilité des données") : Le test PCR
(Poolscreen) d’O-150 sur les simulies doit être utilisé pour démontrer l'interruption de la
transmission d'O. volvulus, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% d'une
prévalence de vecteurs porteurs de larves infectieuses de 0,05%. Les priorités de recherche pour
les évaluations entomologiques comprennent la normalisation du test de diagnostic PCR lui-
même et les protocoles de capture des mouches.
• Test sérologique Ov-16 ("recommandation forte, faible degré de fiabilité des données") : Le test
ELISA de l’Ov-16 3,4 devrait atteindre un seuil de 0,1 % de positivité chez les enfants âgés de 10
ans ou moins (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %). Les preuves à l'appui de ce
seuil et de ce groupe d'âge sont faibles et des recherches sont en cours pour identifier les
groupes d'âge les plus instructifs et définir les seuils associés dans différents contextes
épidémiologiques (Coffeng 2019). Les priorités de recherche identifiées dans les lignes
directrices de l'OMS comprennent également l'étude de la séro-réversion des réponses à Ov-16
et la validation du TDR Ov-16.
L'arrêt devrait idéalement être un événement ponctuel, et l'on devrait pouvoir justifier l'utilisation de
plus de ressources ou de tests plus coûteux afin de soutenir une prise de décision appropriée sur l'arrêt
de l’AMM.
Surveillance post-traitement (PTS). Ces tests sont effectués 12 mois après le dernier cycle d’AMM et au
moment où la transmission du parasite, si elle se poursuit, serait à son maximum. Après une période de
PTS de 3 à 5 ans, et sur avis du comité national de surveillance, l'interruption de la transmission est
confirmée par un test entomologique (PCR Poolscreen d’O-150) et, si nécessaire, par des tests
3
Cette ligne directrice concernait un seul test ELISA avec une sensibilité de < 50 %.
4
avec un suivi par biopsies cutanées sur les participants Ov16-positifssérologiques supplémentaires (Ov-16). Ce n'est que lorsque la PTS est terminée pour tous les foyers de transmission dans un pays que, sur présentation d'un dossier par le ministère de la santé, l'OMS peut accorder le statut d'élimination. Surveillance post-élimination (PES). Etape suivante, un programme national établit un système de surveillance post-élimination pour détecter toute reprise éventuelle de la transmission du parasite (recrudescence ou réintroduction) à la fois dans les zones précédemment endémiques et non endémiques ainsi que dans les zones où l'on peut s'attendre à ce que des cas importés se produisent. Cette surveillance post-élimination peut être centrée sur des évaluations entomologiques par la démonstration de l'absence de larves d'O. volvulus au stade infectieux dans la population du vecteur, comme déterminé par le test PCR d’O-150 à l'aide de sondes ADN spécifiques à O. volvulus. Ces évaluations devraient être effectuées à intervalles réguliers jusqu'à ce que l'élimination soit vérifiée dans tous les pays de la région OMS concernée, ou au moins jusqu'à ce que tout risque de recrudescence ou de réintroduction puisse être pratiquement exclu. De nombreux pays étant encore loin de l'IdT, les outils de diagnostic spécifiquement conçus pour la surveillance post-élimination sont considérés comme moins prioritaires à l'heure actuelle. Toutefois, il faudra à terme disposer d'un outil capable de détecter la transmission ou l'infection humaine à des niveaux de prévalence très faibles ou avec une faible intensité des infections et d'identifier les individus porteurs de parasites femelles adultes féconds, afin de pouvoir les traiter individuellement. Il est probable que dans un cadre de surveillance post-élimination, peu de ressources seront disponibles, que l’évaluation de la transmission/entomologique pourrait être trop coûteuse et techniquement exigeante pour être régulièrement effectuée, et donc il serait souhaitable de disposer d'un outil de diagnostic qui puisse être facilement intégré à d'autres programmes de surveillance. Divers L'un des défis posés par les outils de diagnostic actuels est la difficulté de comparer les données épidémiologiques obtenues avec différentes techniques, c.-à-d. biopsies cutanées, vs. REMO, vs. test sérologique. Plutôt que de disposer d’outils de diagnostic différents pour la cartographie, la surveillance et les décisions d'arrêt, il serait plus efficace de disposer d'une plateforme unique qui pourrait assurer toutes ces fonctions, tout en fournissant des données longitudinales. Toutes les activités décrites dans la ligne directrice de l'OMS 2016 doivent être appliquées aux "foyers de transmission" ou "zones de transmission" de l'onchocercose, mais il n'existe actuellement aucun protocole recommandé par l'OMS pour délimiter ces foyers. La lutte contre l'onchocercose dans les zones endémiques de L. loa, où l'ivermectine peut entraîner des effets indésirables graves, reste un problème majeur (Vinkeles Melchers, 2020). A moins qu’on ne trouve de nouveaux traitements qui soient adaptés à une utilisation dans les campagnes d’AMM et qui ne soient pas microfilaricides, des outils de diagnostic de l'infection à L. loa sont nécessaires pour exclure les personnes susceptibles d’avoir des réactions indésirables fortes et graves aux microfilaricides. Cela revêt une importance particulière pour les zones d'onchocercose hypo-endémique – co-endémiques de L. loa qui devront être incluses dans les interventions pour l'élimination de l'onchocercose, où les risques associés au traitement à l'ivermectine peuvent l'emporter sur les bénéfices.
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