Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF - GGOLFB

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Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF - GGOLFB
Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires

                                                   Consensus OncoGF
                                                          5ème édition 2016

Comité scientifique
F Buxant (Hôpitaux Iris Sud - ULB)
M Coibion (CHC Saint-Vincent - Rocourt)
K Crener (CHU Ambroise Paré – Mons)
M Fastrez (CHU Saint-Pierre - ULB)
F Goffin (CHR Citadelle – ULg)
M Jouret (CH WAPI - Tournai)
F Kridelka (CHU Liège - ULg)
E Lifrange (CHU Liège - ULg)
M Luyckx (Cliniques Universitaires Saint- Luc – UCL)
J Squifflet (Cliniques Universitaires Saint- Luc – UCL)
B Van Der Meersch (CHIREC - Bruxelles)
M Wayembergh (CH WAPI - Tournai)
T Willems (GHDC - Charleroi)
Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF - GGOLFB
Avant-propos

Chers Collègues,

C’est avec plaisir que nous vous proposons de prendre connaissance de la cinquième édition des
Consensus de Prise en Charge des Pathologies Oncologiques Gynécologiques Pelviennes et
Mammaires rédigés par le groupe de travail OncoGF - GGOLFB. Elles concernent les
pathologies invasives de l’endomètre, du col utérin, de l’ovaire et du sein.

Le but de ce travail d’actualisation est d’abord de poser un regard critique sur la littérature
scientifique récente et d’en proposer une traduction fidèle centrée sur les pathologies les plus
fréquentes. Ceci devrait nous permettre à tous de donner une information complète à nos
patientes dès le diagnostic et de leur proposer un bilan d’extension et un plan thérapeutique
cohérents. Par ailleurs, ce texte pourra servir de référence lors des discussions menées en
Consultation Oncologique Multidisciplinaire. Enfin ces recommandations thérapeutiques ont
voulu tenir compte des variations qui peuvent exister dans nos pratiques individuelles. Elles ont
donc été formulées afin que les médecins impliqués soient informés des bonnes pratiques
oncologiques sans qu’elles constituent des règles contraignantes et sans s’opposer à des
protocoles de recherche originaux.

Parallèlement à notre travail, des guidelines nationales et internationales détaillées ont été ou sont
en cours de publications. Les guidelines ESMO/ESGO/ESTRO constituent déjà la base des
recommandations "Endomètre" qui figurent dans ce document.

Au nom du groupe OncoGF et du GGOLFB, nous vous proposons de retrouver ces travaux de
consensus (Collège National Belge d’Oncologie, ESGO…) sur le site du GGOLFB que nous
actualiserons régulièrement.

Finalement, nous désirons remercier notre sponsor Roche Diagnostics qui rend possible la
diffusion de ces guidelines.

Nous vous souhaitons à toutes et tous une agréable lecture.

Dr Frédéric Buxant                                                   Pr Frédéric Kridelka
Président du GGOLFB                                                  Directeur du GT ONCO-GF

                                                                                                    2
Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF - GGOLFB
Table des matières
1.- Cancer invasif du col utérin                                                                   6
   1. Anatomie                                                                                     6
     a) Organe d’origine                                                                           6
     b) Drainage lymphatique                                                                       6
     c) Sites métastatiques                                                                        6
   2. Histologie                                                                                   6
   3. Confirmation diagnostique et Stadification                                                   6
     a) Confirmation diagnostique                                                                  6
     b) Stadification                                                                              7
   4. Pronostic et Plan de traitement                                                              8
   5. Traitement                                                                                   8
     a) Stades débutants                                                                           8
     b) Stades avancés                                                                             9
   6. Techniques et approches thérapeutiques récemment validées ou en cours de validation         10
     a) Ganglion sentinelle et cancer cervical débutant                                           10
     b) Trachélectomie élargie et conservation de fertilité                                       10
     c) Chimiothérapie néoadjuvante et cancer cervical de stade 1B2                               10
     d) Etude SHAPE :Hystérectomie extrafasciale (Type A selon Querleu) et stadification
     ganglionnaire pelvienne vs hystérectomie élargie (Type B ou C selon Querleu) et stadification
     ganglionnaire pelvienne pour les cancers cervicaux débutants                                 11
   7. Lectures recommandées                                                                       11
2.- Cancer épithelial de l'ovaire, de la trompe et du péritoine                                  12
   1. Anatomie                                                                                   12
     a) Organe d’origine                                                                         12
     b) Drainage lymphatique                                                                     12
     c) Sites métastatiques                                                                      12
   2. Dépistage et interventions prophylactiques                                                 12
   3. Mise au point thérapeutique                                                                12
     a) Au stade précoce                                                                         12
     b) Au stade avancé                                                                          13
   4. Stadification, Histologie et Conseil Génétique                                             13
   5. Stadification TNM (proposition 2016) ET FIGO (FIGO, 2014).                                 14
   6. Traitement                                                                                 16
     a) Chirurgie                                                                                16
     b) Chimiothérapie                                                                           17
     c) Radiothérapie                                                                            17
     d) Récidive tumorale                                                                        17
     e) Follow up                                                                                18
2'.- Tumeur épithéliale borderline de l'ovaire                                                   19
   1. Anatomie                                                                                   19
      Organe d’origine: ovaire (et péritoine)                                                    19
   2. Mise au point pré-thérapeuthique                                                           19
   3. Stadification et Histologie                                                                19
   4. Les facteurs pronostiques                                                                  20
   5. Traitement                                                                                 20
      a) Chirurgie                                                                               20
      b) Chimiothérapie                                                                          20
      c) Surveillance                                                                            21

                                                                                                  3
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3.- Cancer Endométrial                                                                         22
   Synthèse des recommandations ESMO-ESGO-ESTRO                                                22
   Ann Oncol. 2016 Jan;27(1):16-41. doi: 10.1093/annonc/mdv484. Epub 2015 Dec 2.               22
   ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-
   up. Colombo N1, Creutzberg C2, Amant F3, Bosse T4, González-Martín A5, Ledermann J6, Marth C7,
   Nout R8, Querleu D9, Mirza MR10, Sessa C11; ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus
   Conference Working Group.                                                                   22
4.- Cancer du Sein                                                                             54
   1. Incidence et dépistage                                                                   54
   2. Mise au point diagnostique des lésions mammaires et staging                              55
     a) Mise au point diagnostique                                                             55
     b) Staging (Classification TNM : Appendix 2 National Guidelines Breast Cancer : en fin de
     chapitre)                                                                                 56
   3. Lésions de cancer non-invasives                                                          56
     Lésions précurseurs et lésions à haut risque de transformation maligne                    56
   4. Le carcinome canalaire in situ                                                           56
     a) Chirurgie                                                                              57
     b) Ganglion sentinelle                                                                    57
     c) Radiothérapie                                                                          57
     d) Traitement hormonal                                                                    57
   5. Traitement du cancer du sein invasif débutant                                            57
     Traitement néo-adjuvant                                                                   57
   6. Chirurgie du sein                                                                        58
     a) Le traitement conservateur                                                             58
     b) La mastectomie radicale modifiée                                                       58
   7. Recommandations                                                                          59
     Traitement adjuvant du cancer invasif du sein                                             60
   8. Le suivi post-thérapeutique                                                              63
     a) Cancer héréditaire                                                                     63
     b) Traitement d’un cancer du sein métastatique                                            63
     c) Traitement d’une récidive loco-régionale                                               64
5.- Cancers de la vulve                                                                        67
   1. Introduction                                                                             67
   2. Anatomie                                                                                 67
     a) Organe d’origine                                                                       67
     b) Drainage lymphatique                                                                   67
     c) Sites métastatiques                                                                    67
   3. Diagnostic et référencement:                                                             67
   4. Histologie                                                                               68
     a) Carcinome épithélial                                                                   68
     b) Néoplasie intra-épithéliale vulvaire (VIN)                                             68
     c) Nouvelle classification des néoplasies intra-épithéliales vulvaires (VIN) de l’ISSVD   68
     d) Carcinome invasif de la vulve                                                          68
     e) Autres types                                                                           68
     f) Mélanome invasive                                                                      68
     g) Tumeurs mésenchymateuses vulvaires                                                     68
   5. Stadification                                                                            69
   6. Mise au point                                                                            69
   7. Prise en charge                                                                          70
     a) Dysplasie de haut grade, carcinome In situ                                             70
     b) Stade I Unifocal                                                                       70
     c) Stade I multifocal, Stade II                                                           70

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Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF - GGOLFB
d) Stade III                                        71
  e) Stades III et IV, N+ inguinal fixé, N+ pelvien   71
  f) Surveillance                                     71
  g) Récidive                                         71
8. Lectures recommandées                              72

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Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF - GGOLFB
1.- Cancer invasif du col utérin

    1. Anatomie

     a) Organe d’origine
Le col utérin est défini comme le tiers inférieur de l’utérus. Il possède une forme cylindrique et
fait hernie à la partie antéro-supérieure du vagin. Il établit une communication entre le vagin et la
cavité endométriale via son orifice externe. Les cancers du col utérin débutent à la jonction
squamo-cylindrique et peuvent être de variété épidermoïde, glandulaire ou mixte.

    b) Drainage lymphatique
Les voies lymphatiques principales de drainage sont les canaux lymphatiques pré-urétéraux, post-
urétéraux et utérosacrés aboutissant aux ganglions paramétriaux, obturateurs ou hypogastriques,
iliaques externes, présacrés et iliaques communs. Une extension lymphatique peut ensuite
concerner les régions paraaortiques puis médiastinales et périclaviculaires.

    c) Sites métastatiques
Les métastases extrapelviennes les plus fréquentes sont les métastases ganglionnaires
paraaortiques et médiastinales, les métastases pulmonaires et les métastases osseuses.

    2. Histologie

Les différents types de cancers cervicaux sont :
– Carcinome épidermoïde (Kératinisant – Non kératinisant – Verruqueux)
– Adénocarcinome endocervical (différenciation endocervicale, endométrioïde ou intestinale)
– Carcinome adénosquameux
– Adénocarcinomes à cellules claires            Carcinomes d'agressivité élevée
– Carcinomes à petites cellules
– Carcinomes indifférenciés

    3. Confirmation diagnostique et Stadification

    a) Confirmation diagnostique

Pour la patiente chez laquelle existe une suspicion de cancer cervical, suspicion cytologique ou
clinique, une confirmation diagnostique s’impose à deux niveaux :
    – Une confirmation histologique obtenue par biopsie cervicale dirigée colposcopiquement.
        Dans tous les cas où un cancer cervical est suspecté mais n’est pas clairement démontré
        histologiquement ou colposcopiquement, une conisation diagnostique associée à une
        évaluation endocervicale (curetage endocervical, recoupe chirurgicale) est indispensable.
    – Un bilan colposcopique minutieux du vagin visant à identifier toute lésion vaginale
        préinvasive (VAIN) coexistante.
Ces deux étapes doivent obligatoirement précéder toute initiation thérapeutique.

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Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF - GGOLFB
b) Stadification

La stadification de la tumeur primitive respecte les critères établis par la Fédération Internationale
de Gynécologie Obstétrique (FIGO) (Figure 1). Le stade FIGO est établi sur base d’un examen
clinique, de préférence réalisé sous narcose par les thérapeutes et associant un toucher vaginal et
un toucher rectal. Une urétérohydronéphrose doit être exclue par imagerie. Des examens
endoscopiques (cystoscopie / rectoscopie) peuvent y être associés. L’IRM permet de caractériser
la tumeur primitive en terme de volume tumoral. Une imagerie morphologique du bassin par IRM
ou CT scan permet une évaluation du statut ganglionnaire. Le PET scan permet de compléter le
bilan d’extension. Le rapport coût/bénéfice de ces techniques doit cependant toujours être pris en
compte.
En pratique, on distingue les stades tumoraux débutants (stade 1A1, 1A2 et 1B1) et les stades
tumoraux avancés (stade >1B2).

Règles relatives à la procédure de stadification
Le stade clinique défini initialement ne peut être modifié sur base d’informations obtenues par la
chirurgie ou l’anatomopathologie. Lorsqu’un doute existe quant au stade à attribuer à une lésion,
le stade le plus précoce doit être retenu.
Le diagnostic des stades 1A1 et 1A2 repose sur l’analyse microscopique d’une pièce de
conisation qui contient la lésion dans sa totalité.
La présence ou l’absence d’emboles tumoraux au niveau vasculaire ou lymphatique n’influence
pas le stade clinique ou histopathologique attribué mais doit être précisé. Il constitue un facteur
pronostique global et prédictif d’extension ganglionnaire important et peut influencer le choix
thérapeutique. Etant donné l’impossibilité d’évaluer cliniquement et de manière fiable l’extension
d’une tumeur cervicale au corps utérin, la notion d’extension à l’isthme et au corps utérin, même
si elle semble constituer un facteur pronostic défavorable, ne doit pas être prise en compte pour
établir le plan de traitement.
Il est également impossible d’estimer cliniquement si un paramètre induré mais non nodulaire est
le siège d’une infiltration tumorale. Seuls les cas de paramètres nodulaires jusqu’à la paroi
pelvienne seront classés stade 3B. En cas d’hydronéphrose due à une sténose tumorale de
l’uretère, un stade 3B sera attribué d’office même si le stade est considéré plus précoce sur base
de l’examen clinique.

                                                                                                    7
4. Pronostic et Plan de traitement

L’option thérapeutique initiale est définie sur base du stade tumoral FIGO. Les tumeurs
débutantes répondent aux conditions de succès d’une chirurgie radicale ou d’une radiothérapie
exclusive associant une irradiation externe et une curiethérapie. Les tumeurs avancées,
considérées comme ne pouvant être traitées par chirurgie radicale exclusive, sont une indication
de radiochimiothérapie concomitante. Le pronostic précis et l’individualisation des
thérapeutiques qui complètent cette première orientation thérapeutique générale dépendent
directement de facteurs histologiques qui peuvent être classés comme suit :
– Facteurs de risque liés à la tumeur primitive : diamètre tumoral > 3 cm, infiltration stromale
profonde, présence d’emboles tumoraux lymphovasculaires (lvsi), extension tumorale
paramétriale.
– Facteurs de risque ganglionnaires: extension métastatique au niveau des ganglions pelviens
et/ou paraaortiques.
Sur la connaissance de ces facteurs pronostiques sont fondées les indications de traitements
adjuvants postopératoires pour les tumeurs débutantes ayant bénéficié d’une chirurgie première.
Pour les tumeurs avancées, la connaissance du statut ganglionnaire paraaortique permettra
d’établir un choix entre radiochimiothérapie à champ pelvien (ganglions paraaortiques négatifs)
ou à champ pelvien et paraaortique combinés (ganglions paraaortiques positifs).
   5. Traitement

   a) Stades débutants

– Stade 1A. Seules les tumeurs de stade 1A1 sans embole lymphovasculaire ont un risque
négligeable d’extension paramétriale ou ganglionnaire. Elles sont traitées par hystérectomie
extrafasciale de type 1 ou par conisation chez les patientes désireuses de conserver leur capacité
de reproduction. La conisation est jugée thérapeutique pour autant que ses marges chirurgicales
soient indemnes.
– Stade 1A1 avec lvsi, stade 1A2 et stade 1B1. Pour ces tumeurs, le traitement doit couvrir la
lésion primitive et les aires de drainage ganglionnaire pelviennes. La chirurgie radicale par
hystérectomie élargie de type B ou C (selon Querleu et Morrow) et la lymphadénectomie
pelvienne permettent d’obtenir des taux de survie sans récidive à 5 ans de l’ordre de 85%. La
radiothérapie radicale exclusive atteint les mêmes taux de succès mais avec un profil de
morbidité chronique supérieur. Pour ces stades, et en cas de traitement radiothérapeutique, le
bénéfice d’une chimiothérapie concomitante radiosensibilisante n’est pas démontré.
Le protocole thérapeutique recommandé par la FIGO en novembre 2006 pour les tumeurs
                                                                                                8
cervicales débutantes est présenté au tableau 1 reste d’actualité.

Chirurgie
Pour les approches chirurgicales, radicale première ou de stadification, les techniques
endoscopiques (laparoscopie seule ou assistée par robotique) permettent une récupération
postopératoire plus rapide que par laparotomie sans compromis oncologique (radicalité, PFS,
OS). Ces données sont confirmées au sein d’équipes dont les membres ont bénéficié d’une
formation complète à ces techniques et sont exposés régulièrement à leur pratique.
Chez les patientes jeunes souffrant d’un cancer épidermoïde du col utérin, les ovaires peuvent
être conservés et transposés haut au niveau des gouttières pariétocoliques dans le but d’éviter leur
exposition en cas de radiothérapie pelvienne adjuvante. Le picking ganglionnaire ou prélèvement
aléatoire de quelques ganglions suspects ne fournit pas un échantillon ganglionnaire représentatif
et est formellement proscrit. Un nombre de 10 ganglions pelviens disséqués est requis pour
établir le statut ganglionnaire. La lymphadénectomie pelvienne implique la résection des
ganglions iliaques externes, iliaques internes et ilio-obturateurs. En cas de ganglions pelviens
macroscopiquement positifs, la dissection ganglionnaire devrait être étendue à la région
paraaortique.

Radiothérapie
La curiethérapie préopératoire n’a pas prouvé son efficacité thérapeutique. Elle n’est pas indiquée
consensuellement dans les stades précoces des cancers cervicaux. La radiothérapie radicale
exclusive (association de radiothérapie externe et de curiethérapie) est une option thérapeutique
pour tous les stades des cancers cervicaux en mode exclusif pour les cancers < FIGO 1B1, en
association à une chimiothérapie radiosensibilisante pour les tumeurs > FIGO 1B2.
La radiothérapie externe y est délivrée selon un champ pelvien standard. La curiethérapie est
alors délivrée par mise en place d’un tandem utéro-vaginal et deux colpostats vaginaux.
La radiothérapie externe adjuvante peut être délivrée selon un champ pelvien standard, selon un
champ centro-pelvien ou un champ pelvien et paraaortique. Une indication est posée en fonction
de l’évaluation des risques de récidive. Pour les maladies métastatiques au niveau ganglionnaire,
une radiochimiothérapie adjuvante est recommandée.

   b) Stades avancés

La radiochimiothérapie concomitante est le traitement de choix des tumeurs cervicales avancées.
La chimiothérapie radiosensibilisante consiste en une administration hebdomadaire de 40 mg/m2
de cisplatine durant le traitement de radiothérapie externe. Cette phase est suivie du traitement de
curiethérapie délivré avec pour but de maintenir le temps total de traitement inférieur à 50 jours.
La radiothérapie externe doit être délivrée en Intensité Modulée de dose (IMRT) quant à la
curiethérapie les méthode d’IRM Image Guided Brachytherapy permettent d’optimiser cette
phase de traitement.
Pour les maladies avancées, le risque d’extension métastatique ganglionnaire paraaortique est de
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l’ordre de 10 à 40% selon les stades. Une évaluation paraaortique préthérapeutique doit donc être
réalisée afin d’adapter le champ d’irradiation externe au statut ganglionnaire. Pour cette mise au
point, en région paraaortique, le PET CT a une excellente spécificité et permet de conclure à une
extension ganglionnaire lorsqu’il est positif. Sa sensibilité est par contre suboptimale. Des taux
rapportés de faux négatifs de l’ordre de 10 à 20% supportent le principe d’une lymphadénectomie
paraaortique de stadification première, idéalement menée par voie rétropéritonéale.

   6. Techniques et approches thérapeutiques récemment validées ou en cours de
      validation

   a) Ganglion sentinelle et cancer cervical débutant

Pour les cancers cervicaux débutants, le ganglion sentinelle peut être détecté par injection
péritumorale (injection sous-muqueuse et stromale profonde en quadrants 3 et 9h) d’un traceur
lymphophile (Bleu patent, Te99, Vert d’Indocyanine). Le taux de détection bilatérale est de
l’ordre de 75%. Les études Senticol 1 et 2 ont validé cette pratique pour les cancers de stade
IFGO 1A, 1B1 et 2A < 4cm. La sensibilité du GS après ultrastadification (immuno)histologique
comme définissant le statut ganglionnaire du bassin lymphatique concerné est démontrée de
même que sa moindre morbidité par rapport neuro/vasculo/lymphatique par rapport à la
lymphadénectomie pelvienne complète.

   b) Trachélectomie élargie et conservation de fertilité

Pour les patientes jeunes et désireuses de conserver leur fertilité présentant un cancer cervical
débutant la trachélectomie élargie vaginale coeliopréparée ou endoscopique exclusive
(laparoscopique ou robotique) offre une alternative thérapeutique permettant de conserver le
corps utérin et sa fonction. Aucun compromis ne semble exister pour le contrôle tumoral local et
les taux de survie lorsque les indications sont strictement respectées (néoplasies cervicales
n’excèdent pas 2 cm et de nature histologique classique (cancer épidermoïde ou
adénocarcinome)). Des taux encourageants de grossesses sont rapportées avec des taux de fausses
couches du premier et second trimestre ou des taux d’accouchement de grands prématurés très
légèrement majorés par rapport à une population témoin. Il est indispensable de pratiquer cette
technique en centres expérimentés.

   c) Chimiothérapie néoadjuvante et cancer cervical de stade 1B2

L’étude EORTC 55994 comparant, pour les tumeurs de stade FIGO 1B2, 2A > 4 cm et 2B, une
approche par chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie radicale à une approche de
référence de radiochimiothérapie concomitante a maintenant complété son inclusion. Les
résultats en termes de contrôle tumoral sont attendus dans 4 ans. En cas de non-infériorité du bras
CT-Chirurgie par rapport au bras Radiochimiothérapie Concomitante, cette nouvelle approche
pourrait être validée pour les lésions de stade FIGO 1B2, 2A > 4 cm et 2B. Elle ne peut
cependant être implémentée actuellement en pratique courante.

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d) Etude SHAPE :Hystérectomie extrafasciale (Type A selon Querleu) et stadification
      ganglionnaire pelvienne vs hystérectomie élargie (Type B ou C selon Querleu) et
      stadification ganglionnaire pelvienne pour les cancers cervicaux débutants

Chez les patientes présentant des cancers cervicaux de stade 1A2 et 1B1 < 2cm, l’analyse des
paramètres après hystérectomie élargie révèle une absence d’extension paramétriale de manière
quasi systématique. Tout en maintenant la nécessité d’une stadification ganglionnaire, il est dès
lors possible qu’une hystérectomie simple de type A soit de radicalité adéquate pour ces
patientes. 700 patientes devront être randomisées pour valider cette approche qui ne peut donc
faire actuellement partie de consensus de soin.

   7. Lectures recommandées

− Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage 1B-2A cervical cancer.
  Landoni F, Maneo A, Colombo A, Placa F, Milani R, Perego P, et al Lancet 1997 ;350 :535-
  540
− The sentinel concept in patients with cervical cancer. A. Schneider. J Surg Oncol 2007 Sep
  15;96(4):337-41
− Low value of FDG-PET in primary staging of early-stage cervical cancer before radical
  hysterectomy J Clin Oncol 2006 ;24 :123-128
− Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a
  systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials.
  Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. J Clin Oncol 2008
  Dec 10;26(35):5802-12
− Perioperative morbidity and rate of upstaging after laparoscopic staging for patients with
  locally advanced cervical cancer: results of a prospective randomized trial. Köhler C, Mustea
  A, Marnitz S, Schneider A, Chiantera V, Ulrich U, Scharf JP, Martus P, Vieira MA, Tsunoda
  A. Am J Obstet Gynecol. 2015 Oct;213(4)
− Bilateral negative sentinel nodes accurately predict absence of lymph node metastasis in
  early cervical cancer: results of the SENTICOL study. Lecuru F, Mathevet P, Querleu D,
  Leblanc E, Morice P, Daraï E, Marret H, Magaud L, Gillaizeau F, Chatellier G, Dargent D. J
  Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1686-91
− Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: Improved pelvic control
  and survival in RetroEMBRACE, a multicenter cohort study. Sturdza A, Pötter R, Fokdal
  LU, Haie-Meder C, Tan LT, Mazeron R, Petric P, Šegedin B, Jurgenliemk-Schulz IM,
  Nomden C, Gillham C, McArdle O, Van Limbergen E, Janssen H, Hoskin P, Lowe G,
  Tharavichitkul E, Villafranca E, Mahantshetty U, Georg P, Kirchheiner K, Kirisits C,
  Tanderup K, Lindegaard JC. Radiother Oncol. 2016 Apr 29

                                                                                              11
2.- Cancer épithelial de l'ovaire, de la trompe et du péritoine

   1. Anatomie

   a) Organe d’origine

Les ovaires sont une paire d’organes solides de forme ovale, de 2 à 4 cm de diamètre. Ils sont
reliés au ligament large par un feuillet péritonéal et à la latérale du pelvis par le ligament
infundibulo-pelvien).
Pour les cancers de type séreux, l’hypothèse du point de départ tubaire distal semble la plus
pertinente, avec des conséquences pour la prévention de ce cancer.

   b) Drainage lymphatique

Le drainage lymphatique ovarien emprunte la voie utéro-ovarienne, la voie infundibulo-
pelvienne, la voie lymphatique du ligament rond ainsi qu’une voie iliaque externe accessoire pour
aboutir aux ganglions des régions suivantes: iliaque externe, iliaque commun, hypogastrique,
latéro-sacré, para-aortique et occasionnellement, aux ganglions inguinaux et à l’ombilic.

   c) Sites métastatiques

Le péritoine, l’épiploon et la surface des viscères abdominaux et pelviens sont les sites communs
de dépôts métastatiques. Les atteintes pulmonaires et pleurales ainsi que les atteintes
ganglionnaires rétropéritonéales sont également fréquentes.
Les métastases hépatiques intraparenchymateuses sont par contre rares.

   2. Dépistage et interventions prophylactiques

Il n’existe pas de données convaincantes dans la littérature pour un dépistage par Ca 125 ou
échographie dans la population générale.
La salpingectomie bilatérale est recommandée dans la population générale lors d’une
hystérectomie ou de toute autre intervention abdominale, chez les patientes de plus de 40 ans
sans désir de conception.
.Le dépistage doit être considéré pour les femmes à haut risque (cancer du sein et ou de
l’ovaire familial, risque génétique BRCA1 & 2,Syndrome de Lynch et autres mutations plus
rares).
Chez les femmes à haut risque, une annexectomie bilaterale est recommandée (à 40 ans pour
BRCA1 et le syndrome de Lynch, 50 ans pour les autres mutations).

   3. Mise au point thérapeutique
Le diagnostic du cancer ovarien sera posé, dans la plupart des cas, lors d’un examen clinique
général et gynécologique minutieux.

   a) Au stade précoce

La mise au point est celle d ‘une masse annexielle suspecte. Elle consiste en une échographie
endovaginale + doppler et un dosage de CA 125. Un scanner abdominopelvien permet d’évaluer
                                                                                              12
l’extension extraovarienne, péritonéale, viscérale et ganglionnaire. La RMN permet de mieux
caractériser la tumeur primitive en cas de doute échographique.
La confirmation par ponction biopsie de la tumeur primitive est formellement contrindiquée.
Le CA125, par manque de spécificité et de sensibilité, ne peut être considéré comme un facteur
discriminant. Cette spécificité et cette sensibilité peut être améliorée en dosant le HE4 et en
utilsant le score ROMA. Le score IOTA Adnex, biologique et échographique permet un triage
optimal des masses annexielles suspectes. La prise en charge de toute masse considérée
suspecte par ROMA ou IOTA Adnex justifie une approche oncologique concertée

   b) Au stade avancé

La patiente nécessite avant tout une mise au point médicale extensive (état général, (dé)nutrition,
équilibre hydro-ionique). Pour tout signe d’appel gastro-intestinal et dans les histologies
mucineuses, une évaluation entérique radiologique ou endoscopique sera réalisée
Le choix parmi les examens radiologiques préthérapeutiques (échographie, CT scan, RMN, PET-
CT...) est laissé à la discrétion du clinicien qui privilégiera cependant les examens dont le résultat
aura un impact significatif sur la prise en charge de la patiente.
Le dosage sérique des marqueurs tumoraux (CA125, CEA CA 19.9, ...) n’a pas de valeur
diagnostique à lui seul. Un rapport CA125/CEA supérieur à 25 est caractéristique d’une
origine ovarienne de la tumeur. Il est par contre important d’ obtenir pour ces marqueurs une
valeur de base préthérapeutique.
   4. Stadification, Histologie et Conseil Génétique

Stadification

Règles relatives à la procédure de stadification

Le cancer ovarien est stadifié chirurgicalement. L’acte chirurgical permet la confirmation
histologique de la pathologie. Les informations obtenues lors de l’acte chirurgical détermine le
stade de la pathologie.

CETTE STADIFICATION DOIT ETRE ADAPTEE A L’EXTENSION TUMORALE ET EST
D’AUTANT PLUS EXTENSIVE QUE LA TUMEUR APPARAIT MACROSCOPIQUEMENT
DEBUTANTE.

                                                                                                   13
L’abord chirurgical doit permettre l’accès de l’ensemble de la cavité péritonéale (laparatomie
 médiane et éventuellement endoscopie par des équipes expérimentées). L’incision de
 Pfannenstiel est formellement contrindiquée. Les prélèvements suivants sont à réaliser:
 − Ascite spontanée ou artificielle
 − Biopsies péritonéales (péritoine vésical, cul de sac de Douglas, gouttières pariéto-coliques
     bilatérales +-, diaphragme)
 − Annexectomie bilatérale
 − Hystérectomie totale
 − Omentectomie infracolique et gastro-colique
 − Curage ganglionnaire pelvien et paraaortique (dans le cadre d’une stadification
     chirurgicale, une lymphadenectomie pelvienne bilaterale et para-aortique bilatérale
     infrarénale sont nécessaires).
 − Appendicetomie en cas d’histologie mucineuse

      5. Stadification TNM (proposition 2016) ET FIGO (FIGO, 2014).

Tumeur primitive (T)

  Catégories de la
                           Stades
 classification TNM
                           FIGO                                               Définition
      Proposition
                           2014
      édition2016

 TX                                 Tumeur primaire ne peut pas être évaluée

 T0                                 Aucun signe de tumeur primitive

 T1                    I            Tumeur limitée aux ovaires ou aux trompes de Fallope

T1a                    IA           Tumeur limitée à un ovaire (capsule intacte) ou aux trompes de Fallope ; aucune tumeur sur

                                    l'ovaire ou de la surface des trompes de Fallope ; pas de cellules malignes dans l'ascite ou le

                                    lavage péritonéal

T1b                    IB           Tumeur limitée des 2 ovaires (capsules intactes) ou des 2 trompes de Fallope ; aucune

                                    tumeur sur l'ovaire ou de la surface des trompes de Fallope ; pas de cellules malignes dans

                                    l'ascite ou le lavage péritonéal

T1c                    IC           Tumeur limitée à un ou aux des deux ovaires ou les trompes de Fallope, avec n'importe

                                    lequel des éléments suivants :

  T1c1
                       IC1          Rupture en cours d’intervention chirurgicale

  T1c2                 IC2          Rupture capsulaire avant la chirurgie ou une tumeur sur l'ovaire ou surface des trompes de

                                    Fallope

                                                                                                                                14
IC3      Cellules malignes dans l'ascite ou le lavage péritonéal

     T1c3

 T2         II       Tumeur d’un ou des deux ovaires ou des trompes de Fallope avec extension pelvienne

                     (sous le bord pelvien) ou péritonéale cancer *

T2A         IIA      Extension ou implants sur l'utérus, ou les trompes et/ou ovaires

T2b         IIB      Extension intrapéritonéale à d'autres tissus pelviens

Nx                   Pas dévaluation ganglionnaire

 T3         III      Tumeur envahissant un seul ou les deux ovaires ou les trompes de Fallope ou tumeur

                     péritonéale, avec propagation cytologique ou histologique confirmée pour le péritoine

                     en dehors du bassin et/ou des métastases dans les ganglions lymphatiques

                     rétropéritonéaux

T3AN0/N1    IIIA     Envahissement ganglionnaire rétropéritonéal et/ou des métastases microscopiques au-delà

                     du bassin

            IIIA1    Envahissement ganglionnaire rétropéritoneal seul (prouvés cytologiquement ou

                     histologiquement)

             IIIA1   Métastase inférieure ou égale à 10 mm

            (i)

             IIIA1   Métastase de plus de 10 mm

            (ii)

            IIIA2    Atteinte microscopique péritonéale extrapelvienne (au-dessus du promontoire), avec ou

                     sans envahissement ganglionnaire rétropéritonéal

T3BN0/N1    IIIB      Métastases péritonéales macroscopiques extrapelviennes au-delà du bassin jusqu'à 2 cm de

                      grand axe, (y compris les extensions a la capsule du foie ou de la rate) avec ou sans

                      envahissement ganglionnaire rétropéritonéal.

T3CN0/N1    IIIC      Métastases péritonéales extrapelviennes > 2 cm de grand axe (y compris l'extension de la

                      tumeur à la capsule du foie ou de la rate), avec ou sans envahissement ganglionnaire

                      rétropéritonéal

                                                                                                             15
M1                   IV       Des métastases à distance à l'exclusion des métastases péritonéales

M1a                  IVA      Épanchement pleural avec une cytologie positive

M1b                  IVB      Métastases parenchymateuses et métastases aux organes extra abdominaux (y compris les

                              ganglions inguinaux et ganglions lymphatiques à l'extérieur de la cavité abdominale)

HISTOLOGIE: les études d’histologie, de biologie moléculaire et génétique, suggèrent que les
cancers épithéliaux, tubaires, ovariens et péritonéaux peuvent se diviser en type I et type II.
On distingue :
 − Des carcinomes séreux de bas ou haut grade
 − Des carcinomes mucineux et endométrioïdes de grade histologique 1 2 ou3
 − Des carcinomes à cellules claires considérés d’emblée comme peu différenciés
 − Des carcinomes urothéliaux
 − Des carcinomes indifférenciés

Histologie - Degré de différenciation:
Grade 1 (Bien différencié):  50% de composante solide

CONSEIL GENETIQUE: une recherche de mutations BRCA est recommandée pour toute
patiente présentant un cancer épithélial de l’ovaire de variété séreux de haut grade, endométrioïde
et à cellules claires.

      6. Traitement

      a) Chirurgie

La chirurgie représente un pas essentiel dans le traitement du cancer ovarien.
 - Stadification : Ensemble des prélèvements tissulaires visant à établir le stade de la pathologie
 - Cytoréduction: Réduction tumorale chirurgicale. La cytoréduction est optimale s’il n’y a pas
     de résidus macroscopiques. La cytoréduction est suboptimale dans le cas contraire.
 - Chirurgie conservatrice : Conservation de l’utérus et de l’annexe controlatérale
Cette chirurgie demande un environnement adéquat : équipe pluridisciplinaire,
anamopathologistes disponibles pour l’examen extemporanné, lit réservé en soins intensifs.
Au stade précoce, une coelioscopie permettra de prélever l’ovaire suspect dans un sac (endobag),
de réaliser l’examen extemporané, d’évaluer les coupoles diaphragmatiques, la paroi, et les
gouttières pariétocoliques et sera complétée par une laparotomie de stadification soit dans le
temps soit au plus tard endéans les 7 jours.
En cas de pathologie macroscopiquement débutante chez une patiente désireuse de conserver sa
fertilité, le traitement chirurgical pourra être conservateur mais la stadification doit être complète.
La décision d’adjoindre une chimiothérapie adjuvante (voir ci-dessous) repose alors sur la qualité
de la stadification et sur des critères histologiques précis (voir schéma protocole thérapeutique)
En cas de pathologie macroscopiquement débutante (stade1), chez une patiente désireuse de
conserver sa fertilité, le traitement chirurgical pourra être conservateur mais la stadification doit
être complète.
Au stade avancé, la cytoréduction sera aussi complète que possible. Une cytoréduction optimale
                                                                                                                     16
nécessite classiquement un geste chirurgical agressif (péritonectomie élargie, résection et/ou
dérivation intestinale, résection hépatique partielle ou résection splénique).
L’alternative d’une coelioscopie diagnostique pour évaluer l’opérabilité doit être envisagée.
En cas de contre-indication opératoire (3ème secteur majeur, patiente référée après une procédure
"open and close", métastases hépatiques, envahissement fixé du hile hépatique ou de la base de
mésentères), la cytoréduction peut être différée après 3 cures de chimiothérapie néo-adjuvante
(Debulking intermediaire).

   b) Chimiothérapie

La chimiothérapie est le second versant thérapeutique indispensable au traitement du cancer
ovarien. Elle est indiquée dans tous les cas sauf les stades 1A ou 1B - grade 1 g. Elle est donc
indiquée dans les grades 3 et en cas d'histologie clear cell.
Dans le stade 1, grades 2 et 3, ou histologie clear cell ou mucineux de type infiltratif au moins 4
cures de sels de platine sont recommandées.
Dans les stades 2, 3 et 4, le schéma de référence de chimiothérapie de 1ère ligne, qu’elle soit néo-
adjuvante ou adjuvante est une chimiothérapie de 6 cures associant le carboplatine (AUC 5-7.5)
et le taxol (175 mg/m²).
Dans certains cas (âge avancé, mauvais état général, situation palliative) une monochimiothérapie
à base de sels de platine ou un schéma hebdomadaire de sels de platine-taxane peuvent être
envisagés.
La chimiothérapie intrapéritonéale avec ou sans hyperthermie reste controversée, elle présente
des effets secondaires plus importants tant locaux que généraux. Elle n’a pas de place en dehors
de protocoles d’étude.
L’administration des thérapies ciblées comme le Bevacizumab et l’olaparib doit être discutée en
consultation oncologique pluridisciplinaire.

   c) Radiothérapie

La radiothérapie conserve certaines indications ciblées qui devront faire l’objet d’une discussion
pluridisciplinaire :
 – Certaines localisations rétropéritonéales
 – Résidu tumoral "bulky" postchirurgical repérés par des clips
 – Certains stades 2 chez des patientes pour lesquelles la chimiothérapie est contrindiquée

   d) Récidive tumorale

La prise en charge d’une patiente souffrant d’une récidive d’un cancer ovarien de type épithélial
doit faire l’objet d’une décision en colloque multidisciplinaire.
Pour le diagnostic de la récidive le ct scan thoraco abdominal, la RMN ou le PET/CT peuvent
être proposés.
Le traitement sera avant tout chimiothérapeutique et dépendra du délai entre la fin de la
chimiothérapie première et le moment de la rechute (< 6 mois = tumeur résistante, > 6 et < 12
mois = tumeur partiellement sensible, > 12 mois = tumeur sensible). Le principe qui prévaut au
choix du traitement de seconde ligne est que plus la rechute est précoce, plus la probabilité de
réponse aux mêmes agents que ceux utilisés en première ligne est faible et inversement.
L’indication d’une chirurgie de cytoréduction seconde pourra être discutée. Pour des cas
sélectionnés, elle pourra être réalisée avec le même objectif de cytoréduction optimale. Dans ces
situations de rechute, l’inclusion de patientes dans des protocoles de recherche doit être favorisée.

                                                                                                  17
e) Follow up

Il n’y a pas de consensus dans la littérature concernant le follow up du cancer de l’ovaire. Ce
follow up sera déterminé en consultation pluridisciplinaire. Un schéma souvent utilisé est le
suivant CA125, examen clinique, tous les 3-6 mois et imagerie une fois par an en l’absence de
symptômes. Une élévation du CA125 isolée chez une patiente asymptomatique ne justifie pas à
elle seule une reprise de traitement.

                                                                                            18
2'.- Tumeur épithéliale borderline de l'ovaire
   1. Anatomie

Organe d’origine: ovaire (et péritoine)
TOPOGRAPHIE: dans 80 % des cas, la lésion est exclusivement ovarienne. Parfois (20 %) des
implants isolés ou synchrones à la tumeur ovarienne sont retrouvés dans la cavité
abdominopelvienne et résultent, soit d’un essaimage à partir de la tumeur primitive, soit d’un
processus de métaplasie mésothéliale extraovarienne.

   2. Mise au point pré-thérapeuthique

Est celle d’une masse annexielle suspecte qui consistera en une échographie endovaginale avec
Doppler et un dosage du CA 125. En option, un scanner abdominal et une RMN pelvienne
peuvent être envisagés pour caractériser la tumeur et l’extension abdominale.
La ponction biopsie écho guidée est par contre formellement contre indiquée.
L’exploration des deux ovaires est très importante pour guider un geste controlatéral.

   3. Stadification et Histologie

Les tumeurs Borderline de l’ovaire sont définies histologiquement par la nature de la tumeur
ovarienne primitive et sont caractérisées par:
 – la présence d’atypies nucléaires
 – la pluristratification et le bourgeonnement épithélial
 – l’augmentation de l’activité mitotique
 – l’absence d’invasion stromale franche
L’analyse des implants péritonéaux correctement prélevés (avec tissu sous mésothélial) se fera de
façon précautionneuse pour en préciser la nature invasive ou non.
Les tumeurs borderline seront classées en:
Les tumeurs séreuses 55 %
 - Tumeurs primitives: elle sont bilatérales dans 28 à 50% et disséminent sous forme d’implants
     dans 16 à 46% des cas. Les tumeurs séreuses borderline peuvent comporter une composante
     micro invasive définie par la présence au sein des axes papillaires d’une invasion de moins
     de 3 mm sur moins de 10 mm2.
 - Implants péritonéaux: ces implants sont invasifs dans 1/8 des cas. Ces implants invasifs n’ont
     pas un pronostic aussi péjoratif que les implants invasifs d’un cancer ovarien invasif mais
     doivent être considéré comme un stade 3 borderline et être traités comme tels.
Les tumeurs mucineuses 40 % : sont bilatérales dans 3 à 8% des cas
On distingue sur base histologique et immunohistochimique
        Tumeurs mucineuses de type intestinal
        Tumeurs mucineuses de type mullérien ! implants invasifs dans 20 % des cas
Le pseudomyxome péritoneal est une entité clinique particulière. On considère généralement
qu’il s’agit d’une tumeur appendiculaire primitive avec extension ovarienne et production d’une
abondante ascite gélatineuse.

                                                                                              19
Autres origines 5 %
- cellules claires
- endométrioïdes
- Brenner
- Mixtes épithéliales
La stadification est identique à celle des tumeurs invasives de l’ovaire.
    4. Les facteurs pronostiques
Sont:
 - le stade (I, II, III)
 - le type d’implants: invasifs 25% d’évolution vers le cancer invasif, non invasifs 4%
     d’évolution vers le cancer invasif
 - l’existence d’un pseudo myxome péritonéal (50% décès à 10 ANS)
 - le type de traitement chirurgical avec stadification correcte kystectomie < annexectomie =
     hystérectomie + ovariectomie bilatérale
 - le résidu tumoral
 - la ploïdie
Par contre, l’atteinte ganglionnaire, l’âge, le type histologique, l’existence d’une micro invasion
stromale au niveau de la tumeur primitive ne semblent pas affecter le pronostic de façon
statistiquement significative.
   5. Traitement

   a) Chirurgie

La stadification de la pathologie sera chirurgicale et doit comporter comme pour un cancer
invasif de l’ovaire un bilan de l’ensemble de la cavité pelvienne et abdominale et toute lésion
suspecte doit être réséquée dans sa totalité. La place de l’omentectomie systématique est
controversée.
Un examen extemporané de la tumeur primitive est conseillé en tenant compte des limites de cet
examen.
L’appendicectomie doit être réalisée en cas de tumeur mucineuse.
L’exploration chirurgicale et le traitement peuvent se faire par coelioscopie. Une conversion en
laparotomie médiane, préalablement discutée avec la patiente sera obligatoire en cas de
pathologie invasive avérée à l’examen extemporané.
En cas de désir de conception, l’annexectomie unilatérale ou la kystectomie en marge saine sont
acceptées comme traitement conservateur. Une exploration minutieuse de l’ovaire controlatéral
sera effectuée surtout en cas d’image suspecte échographique.
En cas de chimiothérapie si implants positifs chez une femme jeune, une consultation en
procréation médicalement doit être envisagée.
En cas de diagnostic a posteriori un second temps chirurgical ne sera pas systématique mais doit
être discuté en consultation pluridisciplinaire en tenant compte des facteurs pronostiques.

   b) Chimiothérapie

Pour les tumeurs borderline pures, la chimiothérapie n’a pas fait la preuve de son impact sur la
survie globale ou sans récidive. La chimiothérapie n’est indiquée qu’en présence d’implants
invasifs.

                                                                                                20
c) Surveillance

La surveillance sera clinique, biologique et échographique. Elle sera plus stricte et plus fréquente
en cas de traitement conservateur ou de facteurs pronostiques péjoratifs.

                                                                                                 21
3.- Cancer Endométrial

Synthèse des recommandations ESMO-ESGO-ESTRO

Ann Oncol. 2016 Jan;27(1):16-41. doi: 10.1093/annonc/mdv484. Epub 2015 Dec 2.
ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis,
treatment and follow-up. Colombo N1, Creutzberg C2, Amant F3, Bosse T4, González-
Martín A5, Ledermann J6, Marth C7, Nout R8, Querleu D9, Mirza MR10, Sessa C11;
ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group.

Introduction

Endometrial cancer is the most common gynaecological cancer in developed countries. The
number of newly diagnosed cases in Europe was nearly 100 000 in 2012, with an age
standardised incidence of 13.6 per 100 000 women. Cumulative risk for a diagnosis of
endometrial cancer is 1.71% [1].
More than 90% of cases of endometrial cancer occur in women >50 years of age, with a median
age at diagnosis of 63 years. However, 4% of women with endometrial cancer are younger than
40 years old [2], many of whom still wish to retain their fertility. The majority of endometrial
cancers are diagnosed early (80% in stage I), with 5-year survival rates of over 95%. However, 5-
year survival rates are much lower if there is regional spread or distant disease (68% and 17%,
respectively) [3].
Historically, endometrial carcinoma has been classified into two main clinicopathological and
molecular types: type I is the much more common endometrioid adenocarcinoma (80%–90%)
and type II comprises non-endometrioid subtypes such as serous, clearcell and undifferentiated
carcinomas, as well as carcinosarcoma/malignant-mixed Müllerian tumour (10%–20%) [4].
Molecular data in support of this dichotomous classification have become an integral component
of pathologic evaluation, as type I carcinomas are preferentially associated with genetic
alterations in PTEN, KRAS, CTNNB1 and PIK3CA and MLH1 promoter hypermethylation,
whereas serous carcinomas prototypically harbour TP53 mutations. However, this dualistic
model has limitations as considerable molecular heterogeneity exists; for example, 25% of high-
grade endometrioid carcinomas express mutated TP53 and behave like serous carcinomas [5].
Extensive work performed by The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network has
significantly improved our understanding of the molecular landscape of endometrial cancer,
introducing not two, but four molecular subtypes including: (i) POLE (ultra-mutated) tumours,
(ii) microsatellite unstable tumours, (iii) copy-number high tumours with mostly TP53 mutations
and (iv) remaining group without these alterations [6]. Hereditary endometrial adenocarcinomas
are mostly seen in families with hereditary non-polyposis colon cancer [HNPCC, Lynch
syndrome (LS)]. Although the majority of endometrial carcinomas related to LS are type I
cancers, the proportion of type II cancers seems to be higher than in the case of sporadic
endometrial carcinoma [7].
Although the majority of cases of endometrial cancer are diagnosed at an early stage, differences
in patient characteristics and histopathological features of the disease impact on both patient
prognosis and the recommended treatment approach.

                                                                                              22
Results

Prevention and screening of endometrial cancer risk factors for endometrial cancer

Most patients with endometrial cancer have an identifiable source of excess oestrogen and
typically display a characteristic clinical profile comprising a high body mass index (BMI) that is
considered as overweight (BMI 25–30) or obese (BMI 30), often with other components of
metabolic syndrome (e.g. hypertension, diabetes).
High BMI correlates with good prognostic features of endometrial cancer, including low tumour
grade, endometrioid histology and presentation at early stage. In a small subset of patients, the
pathogenesis is related to mismatch repair abnormality and LS. Tumours associated with
mismatch repair abnormalities and LS appear to be distinct, with worse prognostic factors and
worse clinical outcome [11].
The strength of association between obesity and cancer risk increases with increasing BMI: RR
for overweight is 1.32 (95% CI 1.16–1.50) and for obesity is 2.54 (95% CI 2.11–3.06) [13].
Nulliparity and infertility are also classical risk factors for endometrial cancer. Among the causes
of infertility, polycystic ovarian syndrome (PCOS) seems to be the most important, with an
almost threefold increase in risk (OR 2.79–2.89) [16]. However, as with diabetes, obesity seems
to be a confounding factor, and the BMI-adjusted OR is lower (2.2; 95% CI 0.9–5.7) [17].
Other risk factors for endometrial cancer include unopposed oestrogen therapy, oestrogen-
producing tumours and early menarche/late menopause. Unopposed oestrogen therapy increases
the risk for endometrial cancer 10- to 30-fold if treatment continues 5 years or more [18].
Oestrogen-producing tumours, or ovarian granulosa, and theca cell tumours carry an increased
risk for endometrial cancer, with up to 20% of women with these tumours reported as having a
simultaneous endometrial cancer [19]. Both early menarche and late menopause are associated
with a 2-fold increased risk for endometrial cancer. The RR is 2.4 for women
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