Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF - GGOLFB
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Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires Consensus OncoGF 5ème édition 2016 Comité scientifique F Buxant (Hôpitaux Iris Sud - ULB) M Coibion (CHC Saint-Vincent - Rocourt) K Crener (CHU Ambroise Paré – Mons) M Fastrez (CHU Saint-Pierre - ULB) F Goffin (CHR Citadelle – ULg) M Jouret (CH WAPI - Tournai) F Kridelka (CHU Liège - ULg) E Lifrange (CHU Liège - ULg) M Luyckx (Cliniques Universitaires Saint- Luc – UCL) J Squifflet (Cliniques Universitaires Saint- Luc – UCL) B Van Der Meersch (CHIREC - Bruxelles) M Wayembergh (CH WAPI - Tournai) T Willems (GHDC - Charleroi)
Avant-propos Chers Collègues, C’est avec plaisir que nous vous proposons de prendre connaissance de la cinquième édition des Consensus de Prise en Charge des Pathologies Oncologiques Gynécologiques Pelviennes et Mammaires rédigés par le groupe de travail OncoGF - GGOLFB. Elles concernent les pathologies invasives de l’endomètre, du col utérin, de l’ovaire et du sein. Le but de ce travail d’actualisation est d’abord de poser un regard critique sur la littérature scientifique récente et d’en proposer une traduction fidèle centrée sur les pathologies les plus fréquentes. Ceci devrait nous permettre à tous de donner une information complète à nos patientes dès le diagnostic et de leur proposer un bilan d’extension et un plan thérapeutique cohérents. Par ailleurs, ce texte pourra servir de référence lors des discussions menées en Consultation Oncologique Multidisciplinaire. Enfin ces recommandations thérapeutiques ont voulu tenir compte des variations qui peuvent exister dans nos pratiques individuelles. Elles ont donc été formulées afin que les médecins impliqués soient informés des bonnes pratiques oncologiques sans qu’elles constituent des règles contraignantes et sans s’opposer à des protocoles de recherche originaux. Parallèlement à notre travail, des guidelines nationales et internationales détaillées ont été ou sont en cours de publications. Les guidelines ESMO/ESGO/ESTRO constituent déjà la base des recommandations "Endomètre" qui figurent dans ce document. Au nom du groupe OncoGF et du GGOLFB, nous vous proposons de retrouver ces travaux de consensus (Collège National Belge d’Oncologie, ESGO…) sur le site du GGOLFB que nous actualiserons régulièrement. Finalement, nous désirons remercier notre sponsor Roche Diagnostics qui rend possible la diffusion de ces guidelines. Nous vous souhaitons à toutes et tous une agréable lecture. Dr Frédéric Buxant Pr Frédéric Kridelka Président du GGOLFB Directeur du GT ONCO-GF 2
Table des matières 1.- Cancer invasif du col utérin 6 1. Anatomie 6 a) Organe d’origine 6 b) Drainage lymphatique 6 c) Sites métastatiques 6 2. Histologie 6 3. Confirmation diagnostique et Stadification 6 a) Confirmation diagnostique 6 b) Stadification 7 4. Pronostic et Plan de traitement 8 5. Traitement 8 a) Stades débutants 8 b) Stades avancés 9 6. Techniques et approches thérapeutiques récemment validées ou en cours de validation 10 a) Ganglion sentinelle et cancer cervical débutant 10 b) Trachélectomie élargie et conservation de fertilité 10 c) Chimiothérapie néoadjuvante et cancer cervical de stade 1B2 10 d) Etude SHAPE :Hystérectomie extrafasciale (Type A selon Querleu) et stadification ganglionnaire pelvienne vs hystérectomie élargie (Type B ou C selon Querleu) et stadification ganglionnaire pelvienne pour les cancers cervicaux débutants 11 7. Lectures recommandées 11 2.- Cancer épithelial de l'ovaire, de la trompe et du péritoine 12 1. Anatomie 12 a) Organe d’origine 12 b) Drainage lymphatique 12 c) Sites métastatiques 12 2. Dépistage et interventions prophylactiques 12 3. Mise au point thérapeutique 12 a) Au stade précoce 12 b) Au stade avancé 13 4. Stadification, Histologie et Conseil Génétique 13 5. Stadification TNM (proposition 2016) ET FIGO (FIGO, 2014). 14 6. Traitement 16 a) Chirurgie 16 b) Chimiothérapie 17 c) Radiothérapie 17 d) Récidive tumorale 17 e) Follow up 18 2'.- Tumeur épithéliale borderline de l'ovaire 19 1. Anatomie 19 Organe d’origine: ovaire (et péritoine) 19 2. Mise au point pré-thérapeuthique 19 3. Stadification et Histologie 19 4. Les facteurs pronostiques 20 5. Traitement 20 a) Chirurgie 20 b) Chimiothérapie 20 c) Surveillance 21 3
3.- Cancer Endométrial 22 Synthèse des recommandations ESMO-ESGO-ESTRO 22 Ann Oncol. 2016 Jan;27(1):16-41. doi: 10.1093/annonc/mdv484. Epub 2015 Dec 2. 22 ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow- up. Colombo N1, Creutzberg C2, Amant F3, Bosse T4, González-Martín A5, Ledermann J6, Marth C7, Nout R8, Querleu D9, Mirza MR10, Sessa C11; ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. 22 4.- Cancer du Sein 54 1. Incidence et dépistage 54 2. Mise au point diagnostique des lésions mammaires et staging 55 a) Mise au point diagnostique 55 b) Staging (Classification TNM : Appendix 2 National Guidelines Breast Cancer : en fin de chapitre) 56 3. Lésions de cancer non-invasives 56 Lésions précurseurs et lésions à haut risque de transformation maligne 56 4. Le carcinome canalaire in situ 56 a) Chirurgie 57 b) Ganglion sentinelle 57 c) Radiothérapie 57 d) Traitement hormonal 57 5. Traitement du cancer du sein invasif débutant 57 Traitement néo-adjuvant 57 6. Chirurgie du sein 58 a) Le traitement conservateur 58 b) La mastectomie radicale modifiée 58 7. Recommandations 59 Traitement adjuvant du cancer invasif du sein 60 8. Le suivi post-thérapeutique 63 a) Cancer héréditaire 63 b) Traitement d’un cancer du sein métastatique 63 c) Traitement d’une récidive loco-régionale 64 5.- Cancers de la vulve 67 1. Introduction 67 2. Anatomie 67 a) Organe d’origine 67 b) Drainage lymphatique 67 c) Sites métastatiques 67 3. Diagnostic et référencement: 67 4. Histologie 68 a) Carcinome épithélial 68 b) Néoplasie intra-épithéliale vulvaire (VIN) 68 c) Nouvelle classification des néoplasies intra-épithéliales vulvaires (VIN) de l’ISSVD 68 d) Carcinome invasif de la vulve 68 e) Autres types 68 f) Mélanome invasive 68 g) Tumeurs mésenchymateuses vulvaires 68 5. Stadification 69 6. Mise au point 69 7. Prise en charge 70 a) Dysplasie de haut grade, carcinome In situ 70 b) Stade I Unifocal 70 c) Stade I multifocal, Stade II 70 4
d) Stade III 71 e) Stades III et IV, N+ inguinal fixé, N+ pelvien 71 f) Surveillance 71 g) Récidive 71 8. Lectures recommandées 72 5
1.- Cancer invasif du col utérin 1. Anatomie a) Organe d’origine Le col utérin est défini comme le tiers inférieur de l’utérus. Il possède une forme cylindrique et fait hernie à la partie antéro-supérieure du vagin. Il établit une communication entre le vagin et la cavité endométriale via son orifice externe. Les cancers du col utérin débutent à la jonction squamo-cylindrique et peuvent être de variété épidermoïde, glandulaire ou mixte. b) Drainage lymphatique Les voies lymphatiques principales de drainage sont les canaux lymphatiques pré-urétéraux, post- urétéraux et utérosacrés aboutissant aux ganglions paramétriaux, obturateurs ou hypogastriques, iliaques externes, présacrés et iliaques communs. Une extension lymphatique peut ensuite concerner les régions paraaortiques puis médiastinales et périclaviculaires. c) Sites métastatiques Les métastases extrapelviennes les plus fréquentes sont les métastases ganglionnaires paraaortiques et médiastinales, les métastases pulmonaires et les métastases osseuses. 2. Histologie Les différents types de cancers cervicaux sont : – Carcinome épidermoïde (Kératinisant – Non kératinisant – Verruqueux) – Adénocarcinome endocervical (différenciation endocervicale, endométrioïde ou intestinale) – Carcinome adénosquameux – Adénocarcinomes à cellules claires Carcinomes d'agressivité élevée – Carcinomes à petites cellules – Carcinomes indifférenciés 3. Confirmation diagnostique et Stadification a) Confirmation diagnostique Pour la patiente chez laquelle existe une suspicion de cancer cervical, suspicion cytologique ou clinique, une confirmation diagnostique s’impose à deux niveaux : – Une confirmation histologique obtenue par biopsie cervicale dirigée colposcopiquement. Dans tous les cas où un cancer cervical est suspecté mais n’est pas clairement démontré histologiquement ou colposcopiquement, une conisation diagnostique associée à une évaluation endocervicale (curetage endocervical, recoupe chirurgicale) est indispensable. – Un bilan colposcopique minutieux du vagin visant à identifier toute lésion vaginale préinvasive (VAIN) coexistante. Ces deux étapes doivent obligatoirement précéder toute initiation thérapeutique. 6
b) Stadification La stadification de la tumeur primitive respecte les critères établis par la Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique (FIGO) (Figure 1). Le stade FIGO est établi sur base d’un examen clinique, de préférence réalisé sous narcose par les thérapeutes et associant un toucher vaginal et un toucher rectal. Une urétérohydronéphrose doit être exclue par imagerie. Des examens endoscopiques (cystoscopie / rectoscopie) peuvent y être associés. L’IRM permet de caractériser la tumeur primitive en terme de volume tumoral. Une imagerie morphologique du bassin par IRM ou CT scan permet une évaluation du statut ganglionnaire. Le PET scan permet de compléter le bilan d’extension. Le rapport coût/bénéfice de ces techniques doit cependant toujours être pris en compte. En pratique, on distingue les stades tumoraux débutants (stade 1A1, 1A2 et 1B1) et les stades tumoraux avancés (stade >1B2). Règles relatives à la procédure de stadification Le stade clinique défini initialement ne peut être modifié sur base d’informations obtenues par la chirurgie ou l’anatomopathologie. Lorsqu’un doute existe quant au stade à attribuer à une lésion, le stade le plus précoce doit être retenu. Le diagnostic des stades 1A1 et 1A2 repose sur l’analyse microscopique d’une pièce de conisation qui contient la lésion dans sa totalité. La présence ou l’absence d’emboles tumoraux au niveau vasculaire ou lymphatique n’influence pas le stade clinique ou histopathologique attribué mais doit être précisé. Il constitue un facteur pronostique global et prédictif d’extension ganglionnaire important et peut influencer le choix thérapeutique. Etant donné l’impossibilité d’évaluer cliniquement et de manière fiable l’extension d’une tumeur cervicale au corps utérin, la notion d’extension à l’isthme et au corps utérin, même si elle semble constituer un facteur pronostic défavorable, ne doit pas être prise en compte pour établir le plan de traitement. Il est également impossible d’estimer cliniquement si un paramètre induré mais non nodulaire est le siège d’une infiltration tumorale. Seuls les cas de paramètres nodulaires jusqu’à la paroi pelvienne seront classés stade 3B. En cas d’hydronéphrose due à une sténose tumorale de l’uretère, un stade 3B sera attribué d’office même si le stade est considéré plus précoce sur base de l’examen clinique. 7
4. Pronostic et Plan de traitement L’option thérapeutique initiale est définie sur base du stade tumoral FIGO. Les tumeurs débutantes répondent aux conditions de succès d’une chirurgie radicale ou d’une radiothérapie exclusive associant une irradiation externe et une curiethérapie. Les tumeurs avancées, considérées comme ne pouvant être traitées par chirurgie radicale exclusive, sont une indication de radiochimiothérapie concomitante. Le pronostic précis et l’individualisation des thérapeutiques qui complètent cette première orientation thérapeutique générale dépendent directement de facteurs histologiques qui peuvent être classés comme suit : – Facteurs de risque liés à la tumeur primitive : diamètre tumoral > 3 cm, infiltration stromale profonde, présence d’emboles tumoraux lymphovasculaires (lvsi), extension tumorale paramétriale. – Facteurs de risque ganglionnaires: extension métastatique au niveau des ganglions pelviens et/ou paraaortiques. Sur la connaissance de ces facteurs pronostiques sont fondées les indications de traitements adjuvants postopératoires pour les tumeurs débutantes ayant bénéficié d’une chirurgie première. Pour les tumeurs avancées, la connaissance du statut ganglionnaire paraaortique permettra d’établir un choix entre radiochimiothérapie à champ pelvien (ganglions paraaortiques négatifs) ou à champ pelvien et paraaortique combinés (ganglions paraaortiques positifs). 5. Traitement a) Stades débutants – Stade 1A. Seules les tumeurs de stade 1A1 sans embole lymphovasculaire ont un risque négligeable d’extension paramétriale ou ganglionnaire. Elles sont traitées par hystérectomie extrafasciale de type 1 ou par conisation chez les patientes désireuses de conserver leur capacité de reproduction. La conisation est jugée thérapeutique pour autant que ses marges chirurgicales soient indemnes. – Stade 1A1 avec lvsi, stade 1A2 et stade 1B1. Pour ces tumeurs, le traitement doit couvrir la lésion primitive et les aires de drainage ganglionnaire pelviennes. La chirurgie radicale par hystérectomie élargie de type B ou C (selon Querleu et Morrow) et la lymphadénectomie pelvienne permettent d’obtenir des taux de survie sans récidive à 5 ans de l’ordre de 85%. La radiothérapie radicale exclusive atteint les mêmes taux de succès mais avec un profil de morbidité chronique supérieur. Pour ces stades, et en cas de traitement radiothérapeutique, le bénéfice d’une chimiothérapie concomitante radiosensibilisante n’est pas démontré. Le protocole thérapeutique recommandé par la FIGO en novembre 2006 pour les tumeurs 8
cervicales débutantes est présenté au tableau 1 reste d’actualité. Chirurgie Pour les approches chirurgicales, radicale première ou de stadification, les techniques endoscopiques (laparoscopie seule ou assistée par robotique) permettent une récupération postopératoire plus rapide que par laparotomie sans compromis oncologique (radicalité, PFS, OS). Ces données sont confirmées au sein d’équipes dont les membres ont bénéficié d’une formation complète à ces techniques et sont exposés régulièrement à leur pratique. Chez les patientes jeunes souffrant d’un cancer épidermoïde du col utérin, les ovaires peuvent être conservés et transposés haut au niveau des gouttières pariétocoliques dans le but d’éviter leur exposition en cas de radiothérapie pelvienne adjuvante. Le picking ganglionnaire ou prélèvement aléatoire de quelques ganglions suspects ne fournit pas un échantillon ganglionnaire représentatif et est formellement proscrit. Un nombre de 10 ganglions pelviens disséqués est requis pour établir le statut ganglionnaire. La lymphadénectomie pelvienne implique la résection des ganglions iliaques externes, iliaques internes et ilio-obturateurs. En cas de ganglions pelviens macroscopiquement positifs, la dissection ganglionnaire devrait être étendue à la région paraaortique. Radiothérapie La curiethérapie préopératoire n’a pas prouvé son efficacité thérapeutique. Elle n’est pas indiquée consensuellement dans les stades précoces des cancers cervicaux. La radiothérapie radicale exclusive (association de radiothérapie externe et de curiethérapie) est une option thérapeutique pour tous les stades des cancers cervicaux en mode exclusif pour les cancers < FIGO 1B1, en association à une chimiothérapie radiosensibilisante pour les tumeurs > FIGO 1B2. La radiothérapie externe y est délivrée selon un champ pelvien standard. La curiethérapie est alors délivrée par mise en place d’un tandem utéro-vaginal et deux colpostats vaginaux. La radiothérapie externe adjuvante peut être délivrée selon un champ pelvien standard, selon un champ centro-pelvien ou un champ pelvien et paraaortique. Une indication est posée en fonction de l’évaluation des risques de récidive. Pour les maladies métastatiques au niveau ganglionnaire, une radiochimiothérapie adjuvante est recommandée. b) Stades avancés La radiochimiothérapie concomitante est le traitement de choix des tumeurs cervicales avancées. La chimiothérapie radiosensibilisante consiste en une administration hebdomadaire de 40 mg/m2 de cisplatine durant le traitement de radiothérapie externe. Cette phase est suivie du traitement de curiethérapie délivré avec pour but de maintenir le temps total de traitement inférieur à 50 jours. La radiothérapie externe doit être délivrée en Intensité Modulée de dose (IMRT) quant à la curiethérapie les méthode d’IRM Image Guided Brachytherapy permettent d’optimiser cette phase de traitement. Pour les maladies avancées, le risque d’extension métastatique ganglionnaire paraaortique est de 9
l’ordre de 10 à 40% selon les stades. Une évaluation paraaortique préthérapeutique doit donc être réalisée afin d’adapter le champ d’irradiation externe au statut ganglionnaire. Pour cette mise au point, en région paraaortique, le PET CT a une excellente spécificité et permet de conclure à une extension ganglionnaire lorsqu’il est positif. Sa sensibilité est par contre suboptimale. Des taux rapportés de faux négatifs de l’ordre de 10 à 20% supportent le principe d’une lymphadénectomie paraaortique de stadification première, idéalement menée par voie rétropéritonéale. 6. Techniques et approches thérapeutiques récemment validées ou en cours de validation a) Ganglion sentinelle et cancer cervical débutant Pour les cancers cervicaux débutants, le ganglion sentinelle peut être détecté par injection péritumorale (injection sous-muqueuse et stromale profonde en quadrants 3 et 9h) d’un traceur lymphophile (Bleu patent, Te99, Vert d’Indocyanine). Le taux de détection bilatérale est de l’ordre de 75%. Les études Senticol 1 et 2 ont validé cette pratique pour les cancers de stade IFGO 1A, 1B1 et 2A < 4cm. La sensibilité du GS après ultrastadification (immuno)histologique comme définissant le statut ganglionnaire du bassin lymphatique concerné est démontrée de même que sa moindre morbidité par rapport neuro/vasculo/lymphatique par rapport à la lymphadénectomie pelvienne complète. b) Trachélectomie élargie et conservation de fertilité Pour les patientes jeunes et désireuses de conserver leur fertilité présentant un cancer cervical débutant la trachélectomie élargie vaginale coeliopréparée ou endoscopique exclusive (laparoscopique ou robotique) offre une alternative thérapeutique permettant de conserver le corps utérin et sa fonction. Aucun compromis ne semble exister pour le contrôle tumoral local et les taux de survie lorsque les indications sont strictement respectées (néoplasies cervicales n’excèdent pas 2 cm et de nature histologique classique (cancer épidermoïde ou adénocarcinome)). Des taux encourageants de grossesses sont rapportées avec des taux de fausses couches du premier et second trimestre ou des taux d’accouchement de grands prématurés très légèrement majorés par rapport à une population témoin. Il est indispensable de pratiquer cette technique en centres expérimentés. c) Chimiothérapie néoadjuvante et cancer cervical de stade 1B2 L’étude EORTC 55994 comparant, pour les tumeurs de stade FIGO 1B2, 2A > 4 cm et 2B, une approche par chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie radicale à une approche de référence de radiochimiothérapie concomitante a maintenant complété son inclusion. Les résultats en termes de contrôle tumoral sont attendus dans 4 ans. En cas de non-infériorité du bras CT-Chirurgie par rapport au bras Radiochimiothérapie Concomitante, cette nouvelle approche pourrait être validée pour les lésions de stade FIGO 1B2, 2A > 4 cm et 2B. Elle ne peut cependant être implémentée actuellement en pratique courante. 10
d) Etude SHAPE :Hystérectomie extrafasciale (Type A selon Querleu) et stadification ganglionnaire pelvienne vs hystérectomie élargie (Type B ou C selon Querleu) et stadification ganglionnaire pelvienne pour les cancers cervicaux débutants Chez les patientes présentant des cancers cervicaux de stade 1A2 et 1B1 < 2cm, l’analyse des paramètres après hystérectomie élargie révèle une absence d’extension paramétriale de manière quasi systématique. Tout en maintenant la nécessité d’une stadification ganglionnaire, il est dès lors possible qu’une hystérectomie simple de type A soit de radicalité adéquate pour ces patientes. 700 patientes devront être randomisées pour valider cette approche qui ne peut donc faire actuellement partie de consensus de soin. 7. Lectures recommandées − Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage 1B-2A cervical cancer. Landoni F, Maneo A, Colombo A, Placa F, Milani R, Perego P, et al Lancet 1997 ;350 :535- 540 − The sentinel concept in patients with cervical cancer. A. Schneider. J Surg Oncol 2007 Sep 15;96(4):337-41 − Low value of FDG-PET in primary staging of early-stage cervical cancer before radical hysterectomy J Clin Oncol 2006 ;24 :123-128 − Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. J Clin Oncol 2008 Dec 10;26(35):5802-12 − Perioperative morbidity and rate of upstaging after laparoscopic staging for patients with locally advanced cervical cancer: results of a prospective randomized trial. Köhler C, Mustea A, Marnitz S, Schneider A, Chiantera V, Ulrich U, Scharf JP, Martus P, Vieira MA, Tsunoda A. Am J Obstet Gynecol. 2015 Oct;213(4) − Bilateral negative sentinel nodes accurately predict absence of lymph node metastasis in early cervical cancer: results of the SENTICOL study. Lecuru F, Mathevet P, Querleu D, Leblanc E, Morice P, Daraï E, Marret H, Magaud L, Gillaizeau F, Chatellier G, Dargent D. J Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1686-91 − Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: Improved pelvic control and survival in RetroEMBRACE, a multicenter cohort study. Sturdza A, Pötter R, Fokdal LU, Haie-Meder C, Tan LT, Mazeron R, Petric P, Šegedin B, Jurgenliemk-Schulz IM, Nomden C, Gillham C, McArdle O, Van Limbergen E, Janssen H, Hoskin P, Lowe G, Tharavichitkul E, Villafranca E, Mahantshetty U, Georg P, Kirchheiner K, Kirisits C, Tanderup K, Lindegaard JC. Radiother Oncol. 2016 Apr 29 11
2.- Cancer épithelial de l'ovaire, de la trompe et du péritoine 1. Anatomie a) Organe d’origine Les ovaires sont une paire d’organes solides de forme ovale, de 2 à 4 cm de diamètre. Ils sont reliés au ligament large par un feuillet péritonéal et à la latérale du pelvis par le ligament infundibulo-pelvien). Pour les cancers de type séreux, l’hypothèse du point de départ tubaire distal semble la plus pertinente, avec des conséquences pour la prévention de ce cancer. b) Drainage lymphatique Le drainage lymphatique ovarien emprunte la voie utéro-ovarienne, la voie infundibulo- pelvienne, la voie lymphatique du ligament rond ainsi qu’une voie iliaque externe accessoire pour aboutir aux ganglions des régions suivantes: iliaque externe, iliaque commun, hypogastrique, latéro-sacré, para-aortique et occasionnellement, aux ganglions inguinaux et à l’ombilic. c) Sites métastatiques Le péritoine, l’épiploon et la surface des viscères abdominaux et pelviens sont les sites communs de dépôts métastatiques. Les atteintes pulmonaires et pleurales ainsi que les atteintes ganglionnaires rétropéritonéales sont également fréquentes. Les métastases hépatiques intraparenchymateuses sont par contre rares. 2. Dépistage et interventions prophylactiques Il n’existe pas de données convaincantes dans la littérature pour un dépistage par Ca 125 ou échographie dans la population générale. La salpingectomie bilatérale est recommandée dans la population générale lors d’une hystérectomie ou de toute autre intervention abdominale, chez les patientes de plus de 40 ans sans désir de conception. .Le dépistage doit être considéré pour les femmes à haut risque (cancer du sein et ou de l’ovaire familial, risque génétique BRCA1 & 2,Syndrome de Lynch et autres mutations plus rares). Chez les femmes à haut risque, une annexectomie bilaterale est recommandée (à 40 ans pour BRCA1 et le syndrome de Lynch, 50 ans pour les autres mutations). 3. Mise au point thérapeutique Le diagnostic du cancer ovarien sera posé, dans la plupart des cas, lors d’un examen clinique général et gynécologique minutieux. a) Au stade précoce La mise au point est celle d ‘une masse annexielle suspecte. Elle consiste en une échographie endovaginale + doppler et un dosage de CA 125. Un scanner abdominopelvien permet d’évaluer 12
l’extension extraovarienne, péritonéale, viscérale et ganglionnaire. La RMN permet de mieux caractériser la tumeur primitive en cas de doute échographique. La confirmation par ponction biopsie de la tumeur primitive est formellement contrindiquée. Le CA125, par manque de spécificité et de sensibilité, ne peut être considéré comme un facteur discriminant. Cette spécificité et cette sensibilité peut être améliorée en dosant le HE4 et en utilsant le score ROMA. Le score IOTA Adnex, biologique et échographique permet un triage optimal des masses annexielles suspectes. La prise en charge de toute masse considérée suspecte par ROMA ou IOTA Adnex justifie une approche oncologique concertée b) Au stade avancé La patiente nécessite avant tout une mise au point médicale extensive (état général, (dé)nutrition, équilibre hydro-ionique). Pour tout signe d’appel gastro-intestinal et dans les histologies mucineuses, une évaluation entérique radiologique ou endoscopique sera réalisée Le choix parmi les examens radiologiques préthérapeutiques (échographie, CT scan, RMN, PET- CT...) est laissé à la discrétion du clinicien qui privilégiera cependant les examens dont le résultat aura un impact significatif sur la prise en charge de la patiente. Le dosage sérique des marqueurs tumoraux (CA125, CEA CA 19.9, ...) n’a pas de valeur diagnostique à lui seul. Un rapport CA125/CEA supérieur à 25 est caractéristique d’une origine ovarienne de la tumeur. Il est par contre important d’ obtenir pour ces marqueurs une valeur de base préthérapeutique. 4. Stadification, Histologie et Conseil Génétique Stadification Règles relatives à la procédure de stadification Le cancer ovarien est stadifié chirurgicalement. L’acte chirurgical permet la confirmation histologique de la pathologie. Les informations obtenues lors de l’acte chirurgical détermine le stade de la pathologie. CETTE STADIFICATION DOIT ETRE ADAPTEE A L’EXTENSION TUMORALE ET EST D’AUTANT PLUS EXTENSIVE QUE LA TUMEUR APPARAIT MACROSCOPIQUEMENT DEBUTANTE. 13
L’abord chirurgical doit permettre l’accès de l’ensemble de la cavité péritonéale (laparatomie médiane et éventuellement endoscopie par des équipes expérimentées). L’incision de Pfannenstiel est formellement contrindiquée. Les prélèvements suivants sont à réaliser: − Ascite spontanée ou artificielle − Biopsies péritonéales (péritoine vésical, cul de sac de Douglas, gouttières pariéto-coliques bilatérales +-, diaphragme) − Annexectomie bilatérale − Hystérectomie totale − Omentectomie infracolique et gastro-colique − Curage ganglionnaire pelvien et paraaortique (dans le cadre d’une stadification chirurgicale, une lymphadenectomie pelvienne bilaterale et para-aortique bilatérale infrarénale sont nécessaires). − Appendicetomie en cas d’histologie mucineuse 5. Stadification TNM (proposition 2016) ET FIGO (FIGO, 2014). Tumeur primitive (T) Catégories de la Stades classification TNM FIGO Définition Proposition 2014 édition2016 TX Tumeur primaire ne peut pas être évaluée T0 Aucun signe de tumeur primitive T1 I Tumeur limitée aux ovaires ou aux trompes de Fallope T1a IA Tumeur limitée à un ovaire (capsule intacte) ou aux trompes de Fallope ; aucune tumeur sur l'ovaire ou de la surface des trompes de Fallope ; pas de cellules malignes dans l'ascite ou le lavage péritonéal T1b IB Tumeur limitée des 2 ovaires (capsules intactes) ou des 2 trompes de Fallope ; aucune tumeur sur l'ovaire ou de la surface des trompes de Fallope ; pas de cellules malignes dans l'ascite ou le lavage péritonéal T1c IC Tumeur limitée à un ou aux des deux ovaires ou les trompes de Fallope, avec n'importe lequel des éléments suivants : T1c1 IC1 Rupture en cours d’intervention chirurgicale T1c2 IC2 Rupture capsulaire avant la chirurgie ou une tumeur sur l'ovaire ou surface des trompes de Fallope 14
IC3 Cellules malignes dans l'ascite ou le lavage péritonéal T1c3 T2 II Tumeur d’un ou des deux ovaires ou des trompes de Fallope avec extension pelvienne (sous le bord pelvien) ou péritonéale cancer * T2A IIA Extension ou implants sur l'utérus, ou les trompes et/ou ovaires T2b IIB Extension intrapéritonéale à d'autres tissus pelviens Nx Pas dévaluation ganglionnaire T3 III Tumeur envahissant un seul ou les deux ovaires ou les trompes de Fallope ou tumeur péritonéale, avec propagation cytologique ou histologique confirmée pour le péritoine en dehors du bassin et/ou des métastases dans les ganglions lymphatiques rétropéritonéaux T3AN0/N1 IIIA Envahissement ganglionnaire rétropéritonéal et/ou des métastases microscopiques au-delà du bassin IIIA1 Envahissement ganglionnaire rétropéritoneal seul (prouvés cytologiquement ou histologiquement) IIIA1 Métastase inférieure ou égale à 10 mm (i) IIIA1 Métastase de plus de 10 mm (ii) IIIA2 Atteinte microscopique péritonéale extrapelvienne (au-dessus du promontoire), avec ou sans envahissement ganglionnaire rétropéritonéal T3BN0/N1 IIIB Métastases péritonéales macroscopiques extrapelviennes au-delà du bassin jusqu'à 2 cm de grand axe, (y compris les extensions a la capsule du foie ou de la rate) avec ou sans envahissement ganglionnaire rétropéritonéal. T3CN0/N1 IIIC Métastases péritonéales extrapelviennes > 2 cm de grand axe (y compris l'extension de la tumeur à la capsule du foie ou de la rate), avec ou sans envahissement ganglionnaire rétropéritonéal 15
M1 IV Des métastases à distance à l'exclusion des métastases péritonéales M1a IVA Épanchement pleural avec une cytologie positive M1b IVB Métastases parenchymateuses et métastases aux organes extra abdominaux (y compris les ganglions inguinaux et ganglions lymphatiques à l'extérieur de la cavité abdominale) HISTOLOGIE: les études d’histologie, de biologie moléculaire et génétique, suggèrent que les cancers épithéliaux, tubaires, ovariens et péritonéaux peuvent se diviser en type I et type II. On distingue : − Des carcinomes séreux de bas ou haut grade − Des carcinomes mucineux et endométrioïdes de grade histologique 1 2 ou3 − Des carcinomes à cellules claires considérés d’emblée comme peu différenciés − Des carcinomes urothéliaux − Des carcinomes indifférenciés Histologie - Degré de différenciation: Grade 1 (Bien différencié): 50% de composante solide CONSEIL GENETIQUE: une recherche de mutations BRCA est recommandée pour toute patiente présentant un cancer épithélial de l’ovaire de variété séreux de haut grade, endométrioïde et à cellules claires. 6. Traitement a) Chirurgie La chirurgie représente un pas essentiel dans le traitement du cancer ovarien. - Stadification : Ensemble des prélèvements tissulaires visant à établir le stade de la pathologie - Cytoréduction: Réduction tumorale chirurgicale. La cytoréduction est optimale s’il n’y a pas de résidus macroscopiques. La cytoréduction est suboptimale dans le cas contraire. - Chirurgie conservatrice : Conservation de l’utérus et de l’annexe controlatérale Cette chirurgie demande un environnement adéquat : équipe pluridisciplinaire, anamopathologistes disponibles pour l’examen extemporanné, lit réservé en soins intensifs. Au stade précoce, une coelioscopie permettra de prélever l’ovaire suspect dans un sac (endobag), de réaliser l’examen extemporané, d’évaluer les coupoles diaphragmatiques, la paroi, et les gouttières pariétocoliques et sera complétée par une laparotomie de stadification soit dans le temps soit au plus tard endéans les 7 jours. En cas de pathologie macroscopiquement débutante chez une patiente désireuse de conserver sa fertilité, le traitement chirurgical pourra être conservateur mais la stadification doit être complète. La décision d’adjoindre une chimiothérapie adjuvante (voir ci-dessous) repose alors sur la qualité de la stadification et sur des critères histologiques précis (voir schéma protocole thérapeutique) En cas de pathologie macroscopiquement débutante (stade1), chez une patiente désireuse de conserver sa fertilité, le traitement chirurgical pourra être conservateur mais la stadification doit être complète. Au stade avancé, la cytoréduction sera aussi complète que possible. Une cytoréduction optimale 16
nécessite classiquement un geste chirurgical agressif (péritonectomie élargie, résection et/ou dérivation intestinale, résection hépatique partielle ou résection splénique). L’alternative d’une coelioscopie diagnostique pour évaluer l’opérabilité doit être envisagée. En cas de contre-indication opératoire (3ème secteur majeur, patiente référée après une procédure "open and close", métastases hépatiques, envahissement fixé du hile hépatique ou de la base de mésentères), la cytoréduction peut être différée après 3 cures de chimiothérapie néo-adjuvante (Debulking intermediaire). b) Chimiothérapie La chimiothérapie est le second versant thérapeutique indispensable au traitement du cancer ovarien. Elle est indiquée dans tous les cas sauf les stades 1A ou 1B - grade 1 g. Elle est donc indiquée dans les grades 3 et en cas d'histologie clear cell. Dans le stade 1, grades 2 et 3, ou histologie clear cell ou mucineux de type infiltratif au moins 4 cures de sels de platine sont recommandées. Dans les stades 2, 3 et 4, le schéma de référence de chimiothérapie de 1ère ligne, qu’elle soit néo- adjuvante ou adjuvante est une chimiothérapie de 6 cures associant le carboplatine (AUC 5-7.5) et le taxol (175 mg/m²). Dans certains cas (âge avancé, mauvais état général, situation palliative) une monochimiothérapie à base de sels de platine ou un schéma hebdomadaire de sels de platine-taxane peuvent être envisagés. La chimiothérapie intrapéritonéale avec ou sans hyperthermie reste controversée, elle présente des effets secondaires plus importants tant locaux que généraux. Elle n’a pas de place en dehors de protocoles d’étude. L’administration des thérapies ciblées comme le Bevacizumab et l’olaparib doit être discutée en consultation oncologique pluridisciplinaire. c) Radiothérapie La radiothérapie conserve certaines indications ciblées qui devront faire l’objet d’une discussion pluridisciplinaire : – Certaines localisations rétropéritonéales – Résidu tumoral "bulky" postchirurgical repérés par des clips – Certains stades 2 chez des patientes pour lesquelles la chimiothérapie est contrindiquée d) Récidive tumorale La prise en charge d’une patiente souffrant d’une récidive d’un cancer ovarien de type épithélial doit faire l’objet d’une décision en colloque multidisciplinaire. Pour le diagnostic de la récidive le ct scan thoraco abdominal, la RMN ou le PET/CT peuvent être proposés. Le traitement sera avant tout chimiothérapeutique et dépendra du délai entre la fin de la chimiothérapie première et le moment de la rechute (< 6 mois = tumeur résistante, > 6 et < 12 mois = tumeur partiellement sensible, > 12 mois = tumeur sensible). Le principe qui prévaut au choix du traitement de seconde ligne est que plus la rechute est précoce, plus la probabilité de réponse aux mêmes agents que ceux utilisés en première ligne est faible et inversement. L’indication d’une chirurgie de cytoréduction seconde pourra être discutée. Pour des cas sélectionnés, elle pourra être réalisée avec le même objectif de cytoréduction optimale. Dans ces situations de rechute, l’inclusion de patientes dans des protocoles de recherche doit être favorisée. 17
e) Follow up Il n’y a pas de consensus dans la littérature concernant le follow up du cancer de l’ovaire. Ce follow up sera déterminé en consultation pluridisciplinaire. Un schéma souvent utilisé est le suivant CA125, examen clinique, tous les 3-6 mois et imagerie une fois par an en l’absence de symptômes. Une élévation du CA125 isolée chez une patiente asymptomatique ne justifie pas à elle seule une reprise de traitement. 18
2'.- Tumeur épithéliale borderline de l'ovaire 1. Anatomie Organe d’origine: ovaire (et péritoine) TOPOGRAPHIE: dans 80 % des cas, la lésion est exclusivement ovarienne. Parfois (20 %) des implants isolés ou synchrones à la tumeur ovarienne sont retrouvés dans la cavité abdominopelvienne et résultent, soit d’un essaimage à partir de la tumeur primitive, soit d’un processus de métaplasie mésothéliale extraovarienne. 2. Mise au point pré-thérapeuthique Est celle d’une masse annexielle suspecte qui consistera en une échographie endovaginale avec Doppler et un dosage du CA 125. En option, un scanner abdominal et une RMN pelvienne peuvent être envisagés pour caractériser la tumeur et l’extension abdominale. La ponction biopsie écho guidée est par contre formellement contre indiquée. L’exploration des deux ovaires est très importante pour guider un geste controlatéral. 3. Stadification et Histologie Les tumeurs Borderline de l’ovaire sont définies histologiquement par la nature de la tumeur ovarienne primitive et sont caractérisées par: – la présence d’atypies nucléaires – la pluristratification et le bourgeonnement épithélial – l’augmentation de l’activité mitotique – l’absence d’invasion stromale franche L’analyse des implants péritonéaux correctement prélevés (avec tissu sous mésothélial) se fera de façon précautionneuse pour en préciser la nature invasive ou non. Les tumeurs borderline seront classées en: Les tumeurs séreuses 55 % - Tumeurs primitives: elle sont bilatérales dans 28 à 50% et disséminent sous forme d’implants dans 16 à 46% des cas. Les tumeurs séreuses borderline peuvent comporter une composante micro invasive définie par la présence au sein des axes papillaires d’une invasion de moins de 3 mm sur moins de 10 mm2. - Implants péritonéaux: ces implants sont invasifs dans 1/8 des cas. Ces implants invasifs n’ont pas un pronostic aussi péjoratif que les implants invasifs d’un cancer ovarien invasif mais doivent être considéré comme un stade 3 borderline et être traités comme tels. Les tumeurs mucineuses 40 % : sont bilatérales dans 3 à 8% des cas On distingue sur base histologique et immunohistochimique Tumeurs mucineuses de type intestinal Tumeurs mucineuses de type mullérien ! implants invasifs dans 20 % des cas Le pseudomyxome péritoneal est une entité clinique particulière. On considère généralement qu’il s’agit d’une tumeur appendiculaire primitive avec extension ovarienne et production d’une abondante ascite gélatineuse. 19
Autres origines 5 % - cellules claires - endométrioïdes - Brenner - Mixtes épithéliales La stadification est identique à celle des tumeurs invasives de l’ovaire. 4. Les facteurs pronostiques Sont: - le stade (I, II, III) - le type d’implants: invasifs 25% d’évolution vers le cancer invasif, non invasifs 4% d’évolution vers le cancer invasif - l’existence d’un pseudo myxome péritonéal (50% décès à 10 ANS) - le type de traitement chirurgical avec stadification correcte kystectomie < annexectomie = hystérectomie + ovariectomie bilatérale - le résidu tumoral - la ploïdie Par contre, l’atteinte ganglionnaire, l’âge, le type histologique, l’existence d’une micro invasion stromale au niveau de la tumeur primitive ne semblent pas affecter le pronostic de façon statistiquement significative. 5. Traitement a) Chirurgie La stadification de la pathologie sera chirurgicale et doit comporter comme pour un cancer invasif de l’ovaire un bilan de l’ensemble de la cavité pelvienne et abdominale et toute lésion suspecte doit être réséquée dans sa totalité. La place de l’omentectomie systématique est controversée. Un examen extemporané de la tumeur primitive est conseillé en tenant compte des limites de cet examen. L’appendicectomie doit être réalisée en cas de tumeur mucineuse. L’exploration chirurgicale et le traitement peuvent se faire par coelioscopie. Une conversion en laparotomie médiane, préalablement discutée avec la patiente sera obligatoire en cas de pathologie invasive avérée à l’examen extemporané. En cas de désir de conception, l’annexectomie unilatérale ou la kystectomie en marge saine sont acceptées comme traitement conservateur. Une exploration minutieuse de l’ovaire controlatéral sera effectuée surtout en cas d’image suspecte échographique. En cas de chimiothérapie si implants positifs chez une femme jeune, une consultation en procréation médicalement doit être envisagée. En cas de diagnostic a posteriori un second temps chirurgical ne sera pas systématique mais doit être discuté en consultation pluridisciplinaire en tenant compte des facteurs pronostiques. b) Chimiothérapie Pour les tumeurs borderline pures, la chimiothérapie n’a pas fait la preuve de son impact sur la survie globale ou sans récidive. La chimiothérapie n’est indiquée qu’en présence d’implants invasifs. 20
c) Surveillance La surveillance sera clinique, biologique et échographique. Elle sera plus stricte et plus fréquente en cas de traitement conservateur ou de facteurs pronostiques péjoratifs. 21
3.- Cancer Endométrial Synthèse des recommandations ESMO-ESGO-ESTRO Ann Oncol. 2016 Jan;27(1):16-41. doi: 10.1093/annonc/mdv484. Epub 2015 Dec 2. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Colombo N1, Creutzberg C2, Amant F3, Bosse T4, González- Martín A5, Ledermann J6, Marth C7, Nout R8, Querleu D9, Mirza MR10, Sessa C11; ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. Introduction Endometrial cancer is the most common gynaecological cancer in developed countries. The number of newly diagnosed cases in Europe was nearly 100 000 in 2012, with an age standardised incidence of 13.6 per 100 000 women. Cumulative risk for a diagnosis of endometrial cancer is 1.71% [1]. More than 90% of cases of endometrial cancer occur in women >50 years of age, with a median age at diagnosis of 63 years. However, 4% of women with endometrial cancer are younger than 40 years old [2], many of whom still wish to retain their fertility. The majority of endometrial cancers are diagnosed early (80% in stage I), with 5-year survival rates of over 95%. However, 5- year survival rates are much lower if there is regional spread or distant disease (68% and 17%, respectively) [3]. Historically, endometrial carcinoma has been classified into two main clinicopathological and molecular types: type I is the much more common endometrioid adenocarcinoma (80%–90%) and type II comprises non-endometrioid subtypes such as serous, clearcell and undifferentiated carcinomas, as well as carcinosarcoma/malignant-mixed Müllerian tumour (10%–20%) [4]. Molecular data in support of this dichotomous classification have become an integral component of pathologic evaluation, as type I carcinomas are preferentially associated with genetic alterations in PTEN, KRAS, CTNNB1 and PIK3CA and MLH1 promoter hypermethylation, whereas serous carcinomas prototypically harbour TP53 mutations. However, this dualistic model has limitations as considerable molecular heterogeneity exists; for example, 25% of high- grade endometrioid carcinomas express mutated TP53 and behave like serous carcinomas [5]. Extensive work performed by The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network has significantly improved our understanding of the molecular landscape of endometrial cancer, introducing not two, but four molecular subtypes including: (i) POLE (ultra-mutated) tumours, (ii) microsatellite unstable tumours, (iii) copy-number high tumours with mostly TP53 mutations and (iv) remaining group without these alterations [6]. Hereditary endometrial adenocarcinomas are mostly seen in families with hereditary non-polyposis colon cancer [HNPCC, Lynch syndrome (LS)]. Although the majority of endometrial carcinomas related to LS are type I cancers, the proportion of type II cancers seems to be higher than in the case of sporadic endometrial carcinoma [7]. Although the majority of cases of endometrial cancer are diagnosed at an early stage, differences in patient characteristics and histopathological features of the disease impact on both patient prognosis and the recommended treatment approach. 22
Results Prevention and screening of endometrial cancer risk factors for endometrial cancer Most patients with endometrial cancer have an identifiable source of excess oestrogen and typically display a characteristic clinical profile comprising a high body mass index (BMI) that is considered as overweight (BMI 25–30) or obese (BMI 30), often with other components of metabolic syndrome (e.g. hypertension, diabetes). High BMI correlates with good prognostic features of endometrial cancer, including low tumour grade, endometrioid histology and presentation at early stage. In a small subset of patients, the pathogenesis is related to mismatch repair abnormality and LS. Tumours associated with mismatch repair abnormalities and LS appear to be distinct, with worse prognostic factors and worse clinical outcome [11]. The strength of association between obesity and cancer risk increases with increasing BMI: RR for overweight is 1.32 (95% CI 1.16–1.50) and for obesity is 2.54 (95% CI 2.11–3.06) [13]. Nulliparity and infertility are also classical risk factors for endometrial cancer. Among the causes of infertility, polycystic ovarian syndrome (PCOS) seems to be the most important, with an almost threefold increase in risk (OR 2.79–2.89) [16]. However, as with diabetes, obesity seems to be a confounding factor, and the BMI-adjusted OR is lower (2.2; 95% CI 0.9–5.7) [17]. Other risk factors for endometrial cancer include unopposed oestrogen therapy, oestrogen- producing tumours and early menarche/late menopause. Unopposed oestrogen therapy increases the risk for endometrial cancer 10- to 30-fold if treatment continues 5 years or more [18]. Oestrogen-producing tumours, or ovarian granulosa, and theca cell tumours carry an increased risk for endometrial cancer, with up to 20% of women with these tumours reported as having a simultaneous endometrial cancer [19]. Both early menarche and late menopause are associated with a 2-fold increased risk for endometrial cancer. The RR is 2.4 for women
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