Promotion des métastases d'adénocarcinomes pulmonaires via la stabilisation du facteur de transcription BACH1 - médecine/sciences
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
NOUVELLE 1M1 Biologie Santé, Université Paris-Saclay,
Université de Versailles
Saint-Quentin-en-Yvelines,
78035 Versailles, France.
Promotion des métastases 2M1 Biologie Santé, Université Paris-Saclay,
École normale supérieure Paris-Saclay,
d’adénocarcinomes pulmonaires 91190 Gif-sur-Yvette, France.
via la stabilisation du facteur 3UMR 9019 CNRS - Université Paris-Saclay
de transcription BACH1 -Gustave Roussy, 94800 Villejuif, France.
amelaitalisaid@gmail.com
Amel Ait Ali Said1, Anthime Perrot², Corinne Dupuy3 anthime.perrot@ens-paris-saclay.fr
corinne.dupuy@gustaveroussy.fr
> Le cancer du poumon est l’un des via le complexe ubiquitine ligase CRL3 des adénocarcinomes pulmonaires. En
cancers les plus fréquents : l’Institut [4]. KEAP1 est un senseur intracellulaire particulier, ils ont cherché à établir les
national du cancer recensait, en France, du stress oxydant, et ne s’associe plus relations entre NRF2, KEAP1, BACH1 et
46 363 nouveaux cas diagnostiqués en à NRF2 lorsque des formes réactives le potentiel métastatique de cellules
2018. Il est la première cause de mor- de l’oxygène sont présentes en grande tumorales pulmonaires.
talité par cancer chez l’homme, et la quantité [5]. NRF2, alors stabilisé, peut
seconde chez la femme. Il existe deux être transloqué dans le noyau, où il Le développement des métastases
types principaux de cancer du pou- active l’expression de gènes anti-oxy- résulte de la perte de KEAP1
mon, qui diffèrent par leur évolution, dants, dont celui codant l’hème oxygé- et de l’activation du programme
leur pronostic et leur traitement. Les nase-1 (HO-1), qui catabolise l’hème transcriptionnel de BACH1
cancers bronchiques à petites cellules, libre. Ce cofacteur s’associe avec des Afin d’étudier l’effet de la perte de
qui représentent environ 15 % des cas apoprotéines pour former des hémopro- KEAP1 sur l’incidence des métastases,
[1], et les cancers bronchiques non à téines fonctionnelles. En situation de les chercheurs ont utilisé des modèles
petite cellules, qui représentent plus stress oxydant, l’hème se dissocie des de souris génétiquement modifiées,
de 80 % des cas, et dont 60 % sont des hémoprotéines, et l’hème libre va alors invalidées pour le gène suppresseur de
adénocarcinomes avec un fort poten- catalyser une production massive de tumeur p53 et exprimant dans le pou-
tiel métastatique. Récemment, l’équipe radicaux libres. Pour éviter cette auto- mon l’oncogène KRAS (souris KP), ce qui
de Michele Pagano a décrypté certains amplification du stress oxydant [6], les favorise le développement de tumeurs
mécanismes conduisant à la formation cellules répondent par une induction [10]. L’inactivation du gène codant
des métastases pour ces adénocarci- rapide de HO-1. KEAP1 dans le poumon de ces souris est
nomes [2]. Le régulateur transcriptionnel BACH1 réalisée à l’aide du système CRISPR/
Durant la tumorigenèse pulmonaire, les (BTB domain and CNC homolog 1) est Cas9 [11], après infection intratra-
cellules cancéreuses tendent à augmen- sensible aux fluctuations de la concen- chéale par un lentivirus exprimant un
ter leur production de formes réactives tration d’hème libre [7]. De plus, BACH1, ARN guide ciblant ce gène (souris KPK).
de l’oxygène, ce qui compromet leur associé aux facteurs de transcription Cette inactivation entraîne une inci-
homéostasie redox. Pour maintenir cette de la famille MAF, réprime l’expression dence des métastases plus élevée que
homéostasie, 30 % de ces cellules vont de HO-1 [8]. En réponse à un stress chez les souris KP. Afin d’identifier les
acquérir, par mutation, soit une sta- oxydant, NRF2 s’accumule, et l’aug- voies de signalisation favorisant les
bilisation du facteur de transcription mentation de l’hème libre conduit à métastases, une analyse comparative
NRF2 (nuclear factor erythroid-2-rela- une dégradation du répresseur BACH1 du transcriptome des cellules tumorales
ted factor 2), soit une inactivation de dépendante du protéasome. Par ailleurs, exprimant ou non KEAP1 (cellules de
son régulateur négatif KEAP1 (Kelch-like il a été montré que BACH1 promeut les souris KP versus cellules de souris KPK)
ECH-associated protein 1) [3], avec, métastases par l’activation de gènes a été réalisée. Un enrichissement en
pour conséquence, une augmentation pro-métastatiques [9]. Dans l’article transcrits liés aux processus de métas-
de la transcription de gènes codant des issu des travaux de l’équipe de Michele tases a été observé dans les cellules
protéines anti-oxydantes. En condition Pagano [2], les chercheurs ont cherché issues des souris KPK. Les cellules KPK
normale, KEAP1 s’associe à NRF2, un à identifier les mécanismes moléculaires présentent une forte signature NRF2
régulateur important de la réponse anti- qui conduisent la protéine NRF2 à pro- ainsi qu’un score d’enrichissement de
oxydante, pour induire sa dégradation mouvoir la dissémination métastatique BACH1 plus élevé que dans les cellules
400 m/s n° 4, vol. 37, avril 2021
https://doi.org/10.1051/medsci/2021041
Livre_Avril2021.indb 400 09/04/2021 10:32:57
KP, suggérant que BACH1 pourrait être L’activité transcriptionnelle den. Ils ont constaté que la migration
responsable du phénotype métasta- de BACH1 est contrôlée par FBXO22 des cellules diminuait quand BACH1 est
MAGAZINE
tique de ces cellules. L’étude du trans- et la concentration d’hème libre inhibé, tandis qu’elle augmentait quand
criptome et du protéome de métastases Afin d’identifier l’ubiquitine E3 ligase FBXO22 est inhibé, ce qui provoque une
issues des deux fonds génétiques (KPK impliquée dans la dégradation de BACH1 accumulation de BACH1.
versus KP) a confirmé un enrichissement induite par l’hème, une immunopré- L’activité transcriptionnelle de BACH1
en transcrits et protéines pro-métas- cipitation de BACH1 a été réalisée en dépend donc de la présence de FBXO22,
tatiques sous contrôle de BACH1. Afin présence et en absence d’hèmine, un leur interaction étant d’autant plus
de confirmer ces résultats, les cher- analogue de l’hème, suivie d’une ana- favorisée en présence d’hème libre, dont
cheurs ont analysé différents échan- lyse, par spectrométrie de masse, des la concentration est régulée par HO-1
tillons dérivés d’adénocarcinomes de protéines associées à BACH1. L’expé- (Figure 1).
PARTENARIAT M/S • ÉCOLES DOCTORALES - MASTERS
poumon humain, et ont constaté que les rience a révélé que BACH1 interagit avec
tumeurs humaines mutées pour KEAP1 9 récepteurs du complexe CRL (culling La surexpression de FBXO22
avaient également un taux élevé de RING ubiquitin ligase), FBXO22 étant ou l’inhibition de BACH1 altère
BACH1. celui interagissant le plus fortement la formation des métastases
avec BACH1. Elle a par ailleurs montré Pour étudier in vivo l’impact de la déré-
L’accumulation de BACH1 à la suite que BACH1 interagit davantage avec gulation de l’interaction entre FBXO22
de la perte de KEAP1 est consécutive FBXO22 en présence d’hémine et dans les et BACH1 sur la formation des métas-
à l’induction du gène HO-1 par NRF2 cellules KP que dans les cellules KPK, ces tases, les auteurs ont utilisé des sou-
Le taux de BACH1 est plus élevé et sa dernières ayant une moindre concen- ris immunodéficientes « nude », chez
demi-vie est allongée dans les cellules tration d’hème en raison d’un taux plus lesquelles ils ont transplanté par voie
n’exprimant plus KEAP1 (souris KPK), élevé de HO-1. Ces résultats suggèrent sous-cutanée des cellules tumorales KP
indiquant que la perte de KEAP1 résulte donc que l’hème favorise la dégradation ou KPK exprimant de manière induc-
en une stabilisation de BACH1. Dans les de BACH1 en augmentant son interaction tible des shRNA témoins ou des shRNA
cellules compétentes pour KEAP1 (souris avec FBXO22. ciblant BACH1 ou FBXO22. En accord
KP), le taux de BACH1 diminue en raison Pour confirmer le rôle inhibiteur de avec les résultats de l’étude précédente,
de sa dégradation par le protéasome via FBXO22 sur l’activité transcriptionnelle les souris transplantées avec les cel-
une ubiquitine E3 ligase. Puisque KEAP1 de BACH1, les auteurs ont réalisé une lules KPK (exprimant le shRNA témoin)
inhibe la capacité de NRF2 à être trans- analyse du transcriptome des cellules développent plus de métastases que
loqué dans le noyau, les auteurs ont tumorales des souris KP et KPK, déplé- celles transplantées avec les cellules
émis l’hypothèse que l’accumulation de tées en FBXO22. Lorsque KEAP1 est pré- KP (exprimant le shRNA témoin). Sur-
BACH1 dans les cellules déficientes pour sent (cellules KP) et FBXO22 absent, ils tout, l’invalidation de BACH1 dans les
KEAP1 résulterait de l’accumulation de ont constaté une augmentation signi- cellules tumorales KP ou KPK transplan-
NRF2. Après délétion du gène codant ficative du nombre des transcrits de tées réduit l’incidence des métastases,
NRF2 à l’aide du système CRISPR/Cas9, 29 gènes cibles de BACH1, dont 14 sont alors que l’invalidation de FBXO22 l’aug-
BACH1 n’est en effet plus exprimé, ce connus pour être associés aux métas- mente. Enfin, la déplétion concomi-
qui montre que l’activation de NRF2 pré- tases. En revanche, l’absence de FBXO22 tante de BACH1 réduit très fortement la
cède la stabilisation de BACH1. L’hème dans les cellules KPK n’entraînait pas formation de métastases induite par la
libre est un puissant agent oxydant, d’enrichissement de la signature BACH1, perte de FBXO22, démontrant que l’aug-
qui se lie directement à BACH1 et favo- ce dernier étant déjà présent à un taux mentation de l’incidence des métas-
rise sa dégradation par le protéasome. élevé dans ces cellules. Afin d’iden- tases induite par la déplétion de FBXO22
Les auteurs montrent qu’en absence tifier l’impact de cette dérégulation, implique BACH1. Aucun impact sur la
de KEAP1, la stabilisation de NRF2 per- les auteurs ont étudié la migration des croissance de la tumeur primitive n’est
met une augmentation de l’expression cellules KP et KPK, exprimant de manière observé dans ces conditions.
de HO-1. En dégradant l’hème, HO-1 stable et inductible des shARN1 ciblant
favorise alors la stabilisation de BACH1. soit BACH1 soit FBXO22 afin d’inhiber L’hème oxygenase-1, une nouvelle
Les résultats obtenus dans les modèles l’expression de ces gènes, par des expé- cible thérapeutique pour la
murins sont corroborés par l’existence riences in vitro en chambre de Boy- dégradation de BACH1 et l’inhibition
d’une corrélation entre les taux de HO-1 des métastases
et de BACH1 dans les cancers du poumon 1 Les petits ARN en épingle à cheveux (small hairpîn RNA, Parmi les cancers bronchiques non à
chez les patients porteurs d’une muta- shRNA) sont des ARN adoptant une structure en tige et petites cellules, l’adénocarcinome pré-
boucle, qui peuvant être utilisés pour réduire l’expression
tion de KEAP1. d’un gène cible par un phénomène d’ARN interférence. sente un fort potentiel métastatique lui
m/s n° 4, vol. 37, avril 2021 401
Livre_Avril2021.indb 401 09/04/2021 10:32:57
À la lumière de leurs résultats, les
auteurs proposent une nouvelle approche
Hémoprotéine thérapeutique pour les patients atteints
FRO d’adénocarcinome pulmonaire et pré-
Apoprotéine
sentant une altération de la voie KEAP1-
NRF2, fondée sur l’inhibition de HO-1, ce
Hème libre qui réduirait la formation des métas-
Protéasome B
tases en favorisant la dégradation de
FBXO22 BACH1 impliquant FBXO22. Ils proposent
même que cette stratégie thérapeutique
FBCXO22
BACH1 soit également appliquée à d’autres
BACH1 HO-1
C types de cancers ayant une altération de
KEAP1
CRL3 NRF2 CRL1 la voie KEAP1-NRF2. ‡
MAF
Mechanisms underlying BACH-induced
KEAP1 NRF2 Gènes metastases of lung adenocarcin
pro-métastatiques
A MAF
LIENS D’INTÉRÊT
Gènes Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt
antioxydants concernant les données publiées dans cet article.
Figure 1. Facteurs impliqués dans l’apparition des métastases d’adénocarcinomes bronchiques.
RÉFÉRENCES
A. L’association de NRF2 avec KEAP1 permet son maintien à un niveau basal en conditions 1. Regnault M. Dossier pédagogique sur le cancer du
normales. L’ubiquitinylation de NRF2 par CRL3 entraîne sa dégradation par le protéasome. En poumon. Institut Curie 2019 (www.curie.fr/dossier-
pedagogique/le-cancer-du-poumon)
condition de stress oxydant, KEAP1 est inhibé, NRF2 s’associe à MAF pour exprimer des protéines 2. Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, et al. Nrf2 activation
anti-oxydantes, dont l’enzyme HO-1, qui a la capacité de cataboliser l’hème libre. B. En condition promotes lung cancer metastasis by inhibiting the
degradation of Bach1. Cell 2019 ; 178 : 316-29.
normale, l’hème entre en interaction avec des apoprotéines pour former les hémoprotéines. Lors
3. Cancer Genome Atlas Research Network.
d’un stress oxydant, l’hémoprotéine se dissocie. L’hème libre catalyse alors une production massive Comprehensive genomic characterization of squamous
de formes réactives de l’oxygène (FRO). C. Une fois libéré des apoprotéines, l’hème libre permet cell lung cancers. Nature 2012 ; 489 : 519-25.
4.0 Rojo de la Vega M, Chapman E, Zhang DD. NRF2 and the
l’interaction entre FBXO22 et BACH1. BACH1 est par la suite ubiquitinylé par CRL1, puis dégradé par hallmarks of cancer. Cancer Cell 2018 ; 34 : 21-43.
le protéasome. En conditions pathologiques, BACH1 entre en compétition avec NRF2 pour la liaison 5. Boutten A, Goven D, Artaud-Macari E, Bonay M. La voie
Nrf2 en pathologie respiratoire. Med Sci (Paris) 2011 ;
du facteur MAF, et joue un rôle inhibiteur de la transcription des gènes codant des protéines anti-
27 : 966-72.
oxydantes. BACH1 est également un facteur de transcription permettant la transcription de gènes 6. Li C, Sotcker R. Heme oxygenase and iron: from
pro-métastatiques. BACH1 : BTB domain and CNC homolog 1 ; CRL : cullin-RING ubiquitin ligase ; bacteria to humans. Redox Report 2009 ; 14 : 95-101.
7. 0Ogawa K, Sun J, Taketani S, et al. Heme mediates
FBXO22 : F-box protein 22 ; HO1 : heme oxygenase-1 ; KEAP1 : Kelch-like ECH-associated protein 1 ; derepression of Maf recognition element through
MAF : facteur de transcription MAF ; NRF2 : nuclear factor erythroid-2-related factor 2. direct binding to transcription repressor Bach1. EMBO J
2001 ; 20 : 2835-45.
8. Oyake T, Itoh K, Motohashi H, et al. Bach proteins
belong to a novel family of BTB-basic leucine zipper
permettant d’envahir différents organes. lisation de BACH1. Il en résulte, pour les transcription factors that interact with MafK and
Ces cellules cancéreuses vont maintenir cellules cancéreuses, l’acquisition d’un regulate transcription through the NF-E2 site. Mol Cell
leur homéostasie rédox par une stabili- phénotype migratoire et l’amélioration Biol 1996 ; 16 : 6083-95.
9. Anderson NM, Simon MC. BACH1 orchestrates lung
sation de NRF2, qui active l’expression de leurs capacités de prolifération et cancer metastasis. Cell 2019 ; 178 : 265-7.
de HO-1, à l’origine d’une stabilisation de survie. L’analyse d’adénocarcinomes 10. DuPage M, Dooley AL, Jacks T. Conditional mouse lung
cancer models using adenoviral or lentiviral delivery of
de BACH1, un facteur transcriptionnel pulmonaires montre que les concentra- Cre recombinase. Nat Protoc 2009 ; 4 : 1064-72.
promouvant les métastases par activa- tions de BACH1 et de HO-1 sont augmen- 11. Romero R, Sayin VI, Davidson SM, et al. Keap1 loss
tion de gènes pro-métastatiques. Dans tées dans les métastases par compa- promotes Kras-driven lung cancer and results in
dependence on glutaminolysis. Nat Med 2017 ; 23 :
leur article, l’équipe de Michele Pagano raison aux tumeurs primaires dont elles 1362-8.
montre que l’accumulation d’hème dérivent. L’analyse de la signature BACH1
libre favorise l’interaction de FBXO22 montre que celle-ci est enrichie de
avec BACH1, qui est un prérequis pour manière significative dans les tumeurs Abonnez-vous
sa dégradation par le protéasome [2] de haut-grade et dans les stades tar- à médecine/sciences
(Figure 1). Dans les conditions patholo- difs de la maladie. Enfin, un taux élevé
giques, l’hème libre est catabolisé par de BACH1 est associé à une survie plus Bulletin d’abonnement page 418
HO-1, avec pour conséquence la stabi- courte. dans ce numéro de m/s
402 m/s n° 4, vol. 37, avril 2021
Livre_Avril2021.indb 402 09/04/2021 10:32:58
Vous pouvez aussi lire
