Quelques Nouveaux Antibiotiques - 13 Mars 2018 Dr F.GOEHRINGER - CPias Grand-Est
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Quelques Nouveaux
Antibiotiques
13 Mars 2018
Dr F.GOEHRINGER
Contexte
• Très peu de nouveaux antibiotiques au
cours des dernières années, pour
diverses raisons :
– Peu rentable pour les firmes pharmaceutiques
– Nouvelles résistances inéluctables - D
- O
– Limitations des prescriptions
- Te
– Durées de traitement de plus en plus courtes - C
- C
• Depuis quelques années… des efforts
• Portés initialement sur les cocci G+ (SARM et ERV) du fait de- laCeftaroline
forte
- Telavancin
incidence aux USA
– Linézolide, daptomycine, ceftaroline, ceftobiprole, tedizolide, dalbavancine, telavancine
Coût journalier 160€
Cout journalier: 190 €
AMM décembre 2016: infection peau et tissus mou!!
Coût: 2330 € pour 1500 mg
Evolution de la prévalence et des densités d’incidence. SARM et EBLSE. France. Données RAISIN.
Priority 1: CRITICAL#
Acinetobacter baumannii, carbapenem-resistant Témocilline
Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant
rd
Ceftolozane/tazobactam
Enterobacteriaceae*, carbapenem-resistant, 3 generation
cephalosporin-resistant
Ceftazidime/avibactam
Priority 2: HIGH
Enterococcus faecium, vancomycin-resistant
Staphylococcus aureus, methicillin-resistant, vancomycin
intermediate and resistant
Helicobacter pylori, clarithromycin-resistant
Campylobacter, fluoroquinolone-resistant
Salmonella spp., fluoroquinolone-resistant
rd
Neisseria gonorrhoeae, 3 generation cephalosporin-resistant,
fluoroquinolone-resistant
Priority 3: MEDIUM
Streptococcus pneumoniae, penicillin-non-susceptible
Haemophilus influenzae, ampicillin-resistant
Shigella spp., fluoroquinolone-resistant
# Mycobacteria (including Mycobacterium tuberculosis, the cause of human tuberculosis), was not
http://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.pdf?ua=1
subjected to review for inclusion in this prioritization exercise as it is already a globally establishedUn petit rappel de bactériologie
Mécanismes de résistance des BGN
Classification d’Ambler
Classe A Classe B Classe C Classe D
Sérine β-lactamases Metallo-β-lactamases Céphalosporinases Oxacillinases
Pénicillinases AmpC non inductible
Chromosomiques (C. koseri, Klebsiella) (E. coli)
AmpC inductible
AmpC déréprimée
TEM, SHV AmpC plasmidique OXA spectre étroit
BLSE BLSE de type OXA
Plasmidiques TEM, SHV, CTX-M
Carbapénémases Carbapénémases Carbapénémases
KPC VIP, IMP, NDM-1 Ex. OXA-48
Classification
D. Boutoille. d’Ambler
DESC MIT 2015 65Adaptation po
Aspects microbiologiques
Classification d’Ambler
Classe A Classe B Classe C Classe D
Sérine β-lactamases Metallo-β-lactamases Céphalosporinases Oxacillinases
Pénicillinases AmpC non inductible
Chromosomiques (C. koseri, Klebsiella) (E. coli)
AmpC inductible
AmpC déréprimée
TEM, SHV AmpC plasmidique OXA spectre étroit
BLSE BLSE de type OXA
Plasmidiques TEM, SHV, CTX-M
Carbapénémases Carbapénémases Carbapénémases
KPC VIP, IMP, NDM-1 Ex. OXA-48
D. Boutoille. DESC MIT 2015 65Adaptation p
En pratique…
• Posologie : minimum 2g x 2, voire x3 notamment si infection grave ou hors
urines.
• Ne permet pas d’atteindre les souches de CMI à 32 mg/L hors urines
• Prix : 118 euros/j (pour 4g) et 177 euros/j (pour 6g)
Stabilité de la témocilline en vue d’une perfusion continue
• Demi-vie : 4,5h
• Adaptation à la fonction rénale
• Probablement mieux en IVSE
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015 Soubirou, JAI, 2013 20ZERBAXA
Ceftolozane/tazobactam – Ceftolozane/tazobactame
ZERBAXA® Ceftolozane/Tazobactam - ZERB
Commission des • Analogie
Ceftolozane : « super » ceftazidime
– Affinité plus grandeAnti-Infectieux
pour les PLP ceftazidim
– Meilleure stabilité vis-à-vis27/09/2016
des AmpC • Améliora
Ceftolozane
– Faible potentiel d’induction d’AmpC
– Affinit
les PL
– Meille
vis d’A
sur P.a
Brune AKRICH
Directrice Médicale Régionale – Faible
Tazobactam : inhibiteur de B-lactamases de classe A (BLSE) et de d’indu
certaines de classe C (céphalosporinase)ZERBAXA
Spectre d’activité Ceftolozane/tazobactame
Commission
Bactéries Gram négatif des Gram +
Bactéries
– E.coli – Streptococcus anginosus
Anti-Infectieux
– E.cloacae et aerogenes – Streptococcus constellatus
– Klebsiella – Streptococcus salivarius
27/09/2016
– Proteus mirabilis
– Pseudomonas aeruginosa !!!!! Inactif sur :
– Citrobacter freundii – Staphylococcus aureus
– Morganella morganii – Enterococcus faecalis
– Serratia marcescens – Enterococcus faecium
– Clostridium
Brune AKRICH
– Acinetobacter
Anaérobies Directrice Médicale Régionale
– Stenotrophomonas
– Bacteroides fragilis
– Streptococcus pneumoniae,
pyogenes et agalactiaeZERBAXA
Activité sur les entérobactéries Ceftolozane/tazobactame
Activité sur les entérobactéries
Commission des
Break-point de sensibilité : CMI ceftolozane/tazobactam ≤ 1 mg/L
(EUCAST)
Anti-Infectieux
Activité sur > 99% des souches sauvages
27/09/2016
Activité sur les souches productrices de BLSE
(E. coli > 80% des souches, K. pneumoniae ~50% des souches)
Meilleure activité in vitro que les autres alternatives aux carbapénèmes,
en particulier pipéracilline/tazobactam
Activité préservée sur certaines souches hyper-productrices de
céphalosporinase AmpC, Brune AKRICH Enterobacter sp.
notamment
Directrice Médicale Régionale
Pas d’activité sur les souches productrices de carbapénémase
de classe A (KPC) et B (métallo-β-lactamases)ZERBAXA
Activité sur Pseudomonas Ceftolozane/tazobactame
Commission des
Anti-Infectieux
27/09/2016
Brune AKRICH
Directrice Médicale RégionaleZERBAXA
Aspects microbiologiques Ceftolozane/tazobactame
Classification d’Ambler
Commission des
Classe A Classe B Classe C Classe D
Anti-Infectieux
Sérine β-lactamases Metallo-β-lactamases Céphalosporinases Oxacillinases
Pénicillinases
27/09/2016AmpC non inductible
Chromosomiques (C. koseri, Klebsiella) (E. coli)
AmpC inductible
AmpC déréprimée
TEM, SHV AmpC plasmidique OXA spectre étroit
BLSE BLSE de type OXA
Plasmidiques TEM, SHV, CTX-M
Carbapénémases
Brune AKRICH
Carbapénémases Carbapénémases
KPC Directrice
VIP, IMP, Médicale
NDM-1 Régionale Ex. OXA-48
D. Boutoille. DESC MIT 2015 65ZERBAXA
Indications… Ceftolozane/tazobactame
Commission des
• AMM en sept 2015 pour 2 indications :
– infections intra-abdominales compliquées (+ metronidazole)
Anti-Infectieux
Etude ASPECT-cIAI (1) (versus méropénème)
27/09/2016
– infections compliquées du tractus urinaire incluant la pyélonéphrite
Etude ASPECT-cUTI (2) (versus levofloxacine)
• Étude sur l’utilisation dans l’indication PAVM : ASPECT-NP en
cours (dose x 2)
• Infection documentée ++ Brune AKRICH
Directrice Médicale Régionale
• Coût journalier : 274 euros
1. Wagenlehner FM. Lancet 2015; 385: 1949-56.
2. Solomkin J. Clin Infect Dis 2015; 60:1462-71Ceftazidime + avibactam
Cephalosporine 3G + un nouveau
Inhibiteur de β-lactamase …
Clavulanic acid
Ceftazidime Avibactam
Cephalosporine Premier inhibiteur
de troisième non-β-lactam Tazobactam
génération avec une inhibition
β-lactamases
étendue (Class A,
C and certaines D)
Avibactam est un nouvel inhibiteur de B-lactamase sans Avibactam
noyau B-lactam, premier représentant d’une nouvelle
classe (diazabicyclooctane DABCOs)Spectre d’activité
Bactéries Gram négatif
– E.coli
!!!!! Inactif sur :
– E.cloacae et aerogenes
– Staphylococcus aureus
– Klebsiella
– Enterococcus faecalis
– Proteus mirabilis
– Enterococcus faecium
– Pseudomonas aeruginosa
– Acinetobacter
– Citrobacter freundii
– Stenotrophomonas
– Morganella morganii
– Serratia marcescens
Inactif sur les
AnaérobiesAspects microbiologiques
Classification d’Ambler
Classe A Classe B Classe C Classe D
Sérine β-lactamases Metallo-β-lactamases Céphalosporinases Oxacillinases
Pénicillinases AmpC non inductible
Chromosomiques (C. koseri, Klebsiella) (E. coli)
AmpC inductible
AmpC déréprimée
TEM, SHV AmpC plasmidique OXA spectre étroit
BLSE BLSE de type OXA
Plasmidiques TEM, SHV, CTX-M
Carbapénémases Carbapénémases Carbapénémases
KPC VIP, IMP, NDM-1 Ex. OXA-48
D. Boutoille. DESC MIT 2015 65
Break-point de sensibilité́ : CMI ≤ 8 mg/L (CA-SFM 2017)Indications
Aprouvé dans 4 indications en Europe
Infections intra-abdominales compliquées
(IIAc)
Infections des voies urinaires compliquées
(IVUc), dont les pyélonéphrites
Selon l’ANSM, l’indication «PN dont PAVM» a
été incluse dans le RCP sur la base d’une
harmonisation avec FORTUM (ceftazidime)
ZAVICEFTA est également indiqué dans le
traitement des infections dues à des bactéries
aérobies à Gram négatif chez des patients adultes
pour qui les options thérapeutiques sont limitéesEn pratique • Posologie unique quelque soit l’indication : 2g x 3/j • Sur perfusion de 120 min • Prix : 500 euros/j • Adaptation si clairance < 50 ml/min • Intérêt surtout pour les entérobactéries
Classe de Beta Stade de
Sociétés Pays Produit NCE Classe Formulation Indication
lactamase développement
Infection urinaire et abdominale compliquée avec
Beta lactamase Phase III IV imipenem/cilastatin en résistance au
relebactam (MK-7655) / inhibiteur avec imipenem/cilastatin
Merck US Combinaison A, C
10 nouvelles
imipenem/cilastatin carbapenem/ DHP-I
inhibitor Phase III IV Infection à pneumocoque résistante
Infection urinaire compliquée contre
The Medicines (origine : Carbavance (biapenem/ carbapenem/ Acide
US Combinaison A Phase III (Fin 2016) IV Piperacillin/Tazobactam
Rempex) RPX7009) Boronique
teurs
Achaogen US Plazomicin (ACHN-490) Oui Aminoglycosides - Phase III IV
Résistance au Carbapenem
Infection urinaire compliquée contre Levofloxacin
Enterobacteriaceae résistante aux carbapenems
(Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae)
molécules d’i
Phase III IV Infection abdominale compliquée contre Ertapenem
Tetraphase Pharmaceuticals US Eravacycline Oui Tetracycline -
pipeline Entrée en Phase III Oral Infection urinaire compliquée
MerLion Pharmaceuticals Singapour Finafloxacin Fluoroquinolone Fluoroquinolone - Phase II finalisée IV Infection urinaire compliquée à Helicobacter pylori
céphalosporines de 5e
Ceftaroline fosamil/
Actavis / AstraZeneca UK génération + A, C et D Phase II Infection urinaire compliquée
avibactam
arge spectre
Inhibiteur de
Analogues de
Sequella US SQ 109 Oui (First in class) - Phase II Oral Infection gastrointestinale à Helicobacter pylori
De nouveaux antibiotiques sont an
capuramycin
les MBLs Polyphor / Roche Suisse POL7080 Oui (First in class) LptD inhibiteur - Phase II Inhalée
Infection pulmonaire à Pseudomonas Aeruginosa
multirésistant (Mucoviscidose)
Ac Monoclonale
Bellus Health Canada ShigamAbs Oui (First in class) ciblant anti‐shiga
toxine
- Phase I finalisée IV
Infections alimentaires par Escherichia coli shiga
toxigénique
Cyclines, aminosides, céphalosporin
L’avenir
ATM AVI (Aztreonam- monobactame + Beta
AstraZeneca UK Combinaison B + A,C,D Phase I finalisée Oral Infection Gram - Metallo beta Lactamase
Avibactam) lactamase
Meiji Seika Pharma Co. Ltd. Japon OP0595 (RG 6080) Oui
Inhibiteur de
β‑ lactamase
céphalosporines de 3e
A,C Phase I finalisée IV Infection Gram - multirésistance carbapénèmes, des quinolones, …
Allecra Therapeutics France Cefepime / AAI 101 Combinaison génération + A, D Phase I finalisée - Infection Gram - multirésistance dont carbapenemase
Inhibiteur de
proche
Cephalosporine à large Infection urinaire compliquée contre
Shionogi/GSK UK S-649266 / GSK-2696266 Combinaison B (NDM-1) + A,C,D Phase I IV
spectre Imipenem/Cilastatin
AstraZeneca UK Ac anti-Psl/PcrV Oui (First in class) Psl/PcrV - Phase I IV Infection hospitalière à pseudomonas
De nouveaux inhibiteurs au spectre
Basilea Pharmaceutica Suisse BAL30072 Oui monobactame C, B (Stable) Phase I Inhalée Infection Gram - multirésistance
Fedora Pharmaceutical US
FPI-1465
(diazabicyclooctane)
Oui
Inhibiteur de
β‑ lactamase
A, B, C, D Phase I IV Infection Gram - multirésistance
Capable d’inhiber plusieurs classes
Therabor Pharmaceuticals
Mirati Therapeutics (Origine
Italie
US
Acide boronique
MG96077
Oui
Oui
Inhibiteur de
β‑ lactamase
Inhibiteur de
A,C
A,C
Préclinique
Préclinique
-
-
Infection Gram - multirésistance
Infection Gram - multirésistance
lactamase (avibactam, relebactam)
: MethylGene) β‑ lactamase
2017
16 inhibiteurs
Inhibiteur de
Antabio France MBLi Oui
β‑ lactamase
carbapenem /
B Préclinique -
2016
Infection Gram - multirésistance
2020
FOB Synthesis / AstraZeneca US FSI-1671 Combinaison Inhibiteur de ? Préclinique - Infection Gram - multirésistance
Achaogen US ACHN-975 Oui (First in class)
β‑ lactamase
Inhibiteur LPxC - Préclinique -
Résistance des Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter
baumannii
dont 4 actifs sur
Meiji Seika Pharma Co. Ltd. Japon ME1071 Oui
Inhibiteur de
β‑ lactamase
B Préclinique - Infection Gram - multirésistance
classe B
de nombreux Anti Gram +
Carbapenem
Lek Pharmaceuticals Slovenie LK-157 Oui A,C Préclinique - Recherche licencieur ?
tricyclique
Oxapenems (AM- Recherche licencieur pour développement de
Amura Holdings Ltd. UK Oui Carbapenem A,C, D Préclinique -
112–115) combinaison
The Medicines Company
(origine : Rempex)
US Serie chimique Combinaison
Inhibiteur de
β‑ lactamase
A, B, C, D Préclinique - Infection Gram - multirésistance
Cycline: spectre très large
MicuRx Pharmaceuticals US /Chine MRX-V Oui ? - Préclinique - Infection Gram - multirésistance
Plazomicine: résistance lié à méthyla
Melinta (Rib-X
Pharmaceuticals)
VenatoRx Pharmaceuticals
US
US
RX-P873 Pyrrolocytoosine
-
Oui
Oui Mais
?
Inhibiteur de
β‑ lactamase
-
Préclinique
Préclinique
Infection Gram - multirésistance
Infection Gram - multirésistanceConclusion
• Le pipeline des antibiotiques n’est plus à sec !
• Mais les bactéries hautement résistantes sont et seront
longtemps un défi majeur - Dalbavancin
- Oritavancin
- Tedizolid
• Problème de la classe B (VIM et NDM) - Ceftazidime/ avibactam
- Ceftozolane/tazobactam
• Avibactam : déjà des résistances décrites !
• Un usage raisonné des nouvelles molécules
- Ceftaroline
- Telavancin
contribuera à
les préserver le plus longtemps possible au bénéfice de
patients très souvent atteints de multiples comorbidités ou
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