Radiotoxicologie, Radiochimie, Radiopharmacie - FARM 3200 RADIOTOXICOLOGIE (1) Principes généraux Cours n 2 Prof. Bernard Gallez

Radiotoxicologie, Radiochimie, Radiopharmacie
FARM 3200

Cours n° 2

RADIOTOXICOLOGIE (1)
Principes généraux

Prof. Bernard Gallez

RADIOTOXICOLOGIE
Effets des rayonnements sur les
organismes vivants
{   Radiobiologie
                            Voir aussi
{   Radiopathologie   FARM 1310 ou RPR 2001
{   Radioprotection
{   Radiotoxicité

Radiobiologie

= Etude de l’effet biologique des
 radiations ionisantes

Radiobiologie
    Effet des rayonnements: effet thermique?

       Absorption d’énergie
Unité de dose absorbée: Gray (Gy)
1 Gy    = 1 joule/kg
        = 6,24.1012 MeV/kg
        = 0.24 calorie/kg

  L’énergie    absorbée     par un
  homme exposé à une dose
  létale de 4 Gy correspond à
  l’ingestion d’une cuillère de café
  chaud ou à l’énergie potentielle
  communiquée à un homme en le
  soulevant de 40 cm.

Radiobiologie
Effet des rayonnements:
effet via ionisations et excitations

{   Par ionisations et excitations
    1 Gy     = 6,24.1012 MeV/kg
              2.1017 ionisations/l
    Pour H2O, 1 ionisation/108 molécules

Radiobiologie
      Cible = ADN

    Effet direct et indirect
{    Lésion de l’ADN : caractère
     unique et informationnel;
     conséquences biologiques
{    Effet direct : transfert
     direct de l’énergie radiative
     à la molécule d’ADN
{    Effet indirect : effet médié
     via la radiolyse de H2O;
     70 % de la matière vivante

Radiobiologie
Cible = ADN

{   L’effet indirect prédomine   pour   les
    rayonnements à TEL faible
{   L’effet direct   prédomine   pour   les
    rayonnements à TEL élevé

Effet indirect: Radiolyse de l’eau
    La radiolyse de l’eau va entraîner la production de radicaux libres
    (substances possédant un ou plusieurs électrons célibataires). Ces
    radicaux sont très réactionnels, peuvent se recombiner ou réagir
    avec les solutés présents lors de l’irradiation.

{   En première approximation,
     H20                 H° + OH°
     2 H°                H2
     2 OH°               H2O2

{   On peut étudier le rendement de ces espèces dans différentes
    conditions: Notion de rendement radiochimique G
G = nbre de composés formés par 100 eV d’énergie absorbée
G dépend         *du TEL du rayonnement
                 *de la présence ou non d’oxygène

Effet indirect: Radiolyse de l’eau
    {   Rendements radiochimiques G de certains
        radicaux et certaines espèces moléculaires formés
        lors de la radiolyse de l’eau :

                 TEL        G(H.)   G(OH.)   G(H2)   G(H2O2)
                 (keV/mm)

γ   (1.25 MeV)               0        0       0        0
N2
γ   (1.25 MeV)   0.42       3.7      2.9      0.4      0.8
O2
α    (5.3 MeV)   150        0.6      0.5     1.57     1.45
N2

Comment interpréter ce tableau?
                       TEL        G(H.)   G(OH.)   G(H2)    G(H2O2)
                       (keV/mm)

      γ (1.25                      0        0       0           0
      MeV)
      N2
      γ (1.25          0.42       3.7      2.9      0.4        0.8
      MeV)
      O2
      α    (5.3 MeV)   150        0.6      0.5     1.57       1.45
      N2
Dans les conditions expérimentales données,
•La présence d’oxygène est requise pour la production de radicaux libres
induite par les rayonnements à TEL faible
•Les rayonnements à TEL élevé peuvent produire des radicaux libres
 en absence d’oxygène

Radiolyse de l’eau et effet indirect :
mécanismes

{   Cas d’un rayonnement à TEL élevé : en
    absence d’oxygène

Radiolyse de l’eau et effet indirect :
mécanismes

Radiolyse de l’eau et effet indirect :
mécanismes

Réactivité des oxyradicaux

Importance de l’effet oxygène
{   Oxygène: Essentiel pour les
    rayonnements à TEL faible
{   Augmentation de l’effet pour
    les rayonnements à TEL
    élevé
{   Mécanisme : production de
       .
    HO2 (oxydant puissant)
{   Explication complémentaire:
    « fixation » des dommages à
    l’ADN
{   + grande radiosensibilité en
    présence d’oxygène

Importance de l’effet oxygène

Les    cellules     en
hypoxie           sont
environ 3 fois plus
radiorésistantes
que    les    cellules
normalement
oxygénées

Importance de l’effet oxygène

Il existe un niveau
  critique de pO2:

{   > 5 mm          Hg:
    radiosensible
{   < 5 mm Hg:
    radiorésistant

Oxygénation tumorale:
Importance critique en radiothérapie

Effet de l’irradiation sur l’ADN
      Nature des lésions

Lésions de l’ADN

      Lésions          Nbr par Gy par noyau

 Rupture double brin            40
 Rupture simple brin        500 – 1000
  Lésions des bases         800 – 2000
  Lésions des sucres        800 – 1600
  Pontage ADN-ADN               30
Pontage ADN-protéine           150

Expression biologique des lésions de l’ADN

    La majorité des lésions de l’ADN induites par
    une irradiation de 1 Gy n’ont aucune expression
    biologique. Pourquoi ?

{   Régions sensibles du génome
    z   ≅ 3 % de l’ADN est codant
    z   ≅ 90 % des gènes ne sont pas exprimés
{   Existence de mécanismes de réparations de
    l’ADN
    z   Réparation fidèle
    z   Réparation fautive (mutation)
    z   Systèmes enzymatiques saturables

Mécanismes de réparation de l’ADN
Mécanismes fidèles
Excision-resynthèse   Réparation post-réplicative

Mécanismes de réparation de l’ADN
    Mécanismes fautifs

{   Réparation des lésions monocaténaires
    By-pass :
    Système permettant de lever l’inhibition de la
    réplication au niveau de la base lésée.
    Insertion d’une base non sélectionnée en face de
    la lésion : risque de mutation si la séquence des
    bases n’est pas respectée.

{   Réparation des ruptures doubles
    Réparation par simple ligation des extrémités
    libres: risque de nombreuses anomalies

Mort cellulaire par irradiation
Mort cellulaire = perte irréversible de la capacité de
prolifération cellulaire, mort clonogénique (pas
nécessairement à la première division qui suit)

Facteurs affectant la radiosensibilité
cellulaire (I)
{   Caractéristiques cellulaires
    z   génome: équipement enzymatique (mécanismes de
        réparation)
{   Environnement
    z   pO2 (radiosensibilité accrue pour pO2 élevée)
    z   Température (radiosensibilité accrue pour T élevée)
{   Dose
{   Cycle cellulaire
{   Débit de dose

Facteurs affectant la radiosensibilité
cellulaire (II)
{   Nature du rayonnement
    z   EBR: efficacité biologique relative
    z   Rapport de dose pour obtenir le même effet
    z   Mesure expérimentale
    z   Dépend du TEL

RADIOPATHOLOGIE
    Facteurs déterminant les effets
    biologiques produits par les
    rayonnements ionisants :
ƒ   DOSE ABSORBEE: énergie déposée
    localement (Gy)
    l’effet sera d’autant plus marqué
    que la dose est élevée
ƒ   ORGANES OU TISSUS IRRADIES:
    Irradiation       externe      et
    contamination interne
ƒ   NATURE DU RAYONNEMENT: à
    dose absorbée égale, différents
    types de rayonnements peuvent
    produire des effets biologiques
    différents
ƒ   FACTEUR TEMPS: débit de dose

Classification des effets biologiques
produits par les rayonnements ionisants

{   Selon le moment d’apparition
    z   Effets précoces (jours-semaines)
    z   Effets tardifs (années)

{   Selon que le dommage est subi par la personne
    irradiée ou sa descendance
    z   Effets somatiques
    z   Effets   génétiques       (première    génération   ou
        ultérieure)

{   Selon leur caractère
    z   Aléatoire, statistique, stochastique
    z   Non-aléatoire, non statistique, non stochastique

Effets aléatoires et non-aléatoires

Effets non-aléatoires
        effets somatiques précoces + radiodermites chroniques +
        cataracte

{   Caratéristiques :
    •   existence d’un seuil
    •   aucune symptomatologie si dose < 0.5 Gy
    •   ne peut être détecté par examen clinique ou dosage
        biologique
    •   la gravité de l’effet augmente avec la dose
    •   l’effet apparaît chez toutes les personnes irradiées

Effets aléatoires et non-aléatoires

Effets aléatoires
    Ex: augmentation de la fréquence des cancers
{   Caractéristiques :
    z   gamme de dose beaucoup plus faible (relation
        dose/effet mal connue aux faibles doses)
    z   la probabilité de l’effet augmente avec la dose
    z   la gravité de l’effet n’augmente pas avec la dose
    z   l’effet apparaît chez certains sujets irradiés, pas
        chez tous

RADIOPATHOLOGIE
Effets précoces d’une irradiation à dose élevée

Données disponibles :   études animales
                        Hiroshima/Nagasaki
                        essais nucléaires
                        Tchernobyl
                        accidents (Goiana,…)
                        Radiothérapie, irradiation
                        complète avant greffe de
                        moelle osseuse

RADIOPATHOLOGIE

{   Effets précoces d’une irradiation
    à dose élevée

    z   Syndrôme nerveux
    z   Syndrôme gastro-intestinal
    z   Syndrôme médullaire
    z   Brûlures cutanées

RADIOPATHOLOGIE
Effets précoces

1. SYNDROME NERVEUX
Doses très élevées (~ 50-100 Gy)

Responsable de la mort dans les 48-72h

Désorientation, apathie, ataxie, convulstions

Oedème cérébral; hypertension intracranienne

Pas de thérapie

RADIOPATHOLOGIE
    Effets précoces

    2. SYNDROME GASTRO-INTESTINAL
{   Destruction des cellules-souches (cryptes)
{   destruction de la muqueuse intestinale (disparition
    des villosités) : perte de liquides et d’électrolytes,
    résorption de bactéries et de toxines présentes dans
    l’intestin, diarrhées, nausées, vomissements
{   DL 50 : 11.5 Gy chez la souris (délai :5 jours); 6 Gy
    chez l’homme (délai: 10 jours)
{   Traitement: électrolytes, anti-émétiques, transfusion,
    antibiotiques

Syndrôme gastro-intestinal
                   Normal

                   Après 10 Gy

RADIOPATHOLOGIE
     Effets précoces

3. SYNDROME MEDULLAIRE
{   destruction des cellules souches de la moelle
    osseuse : les éléments figurés du sang ne sont pas
    renouvelés (2 à 3 semaines pour les globules blancs
    et les plaquettes)
{   mort par conséquence d’une leucopénie et d’une
    thrombopénie: infections, hémorragies, leucopénies
{   DL 50 : 6.7 Gy chez la souris (délais : 10 à 20
    jours); 3-8 Gy chez l’homme (délai: 30-60 jours)
{   Traitements:    environnement     non   pathogène,
    transplantation de moelle osseuse

Syndrôme médullaire

RADIOPATHOLOGIE
     Effets précoces

4. BRULURES CUTANEES
{   Radiodermites aiguës
{   Doses > 4-5 Gy
{   Erythème précoce, désquamations (10-15 Gy),
    alopécie transitoire (5-10 Gy), alopécie permanente
    (10-15 Gy)
{   Ulcérations après deux-trois semaines
    contaminations externes par sources β + diminution
    de l’immunité par irradiation γ
{   Traitement: électrolytes + traitements locaux

Brûlures cutanées

Effets tardifs d’une exposition aux
rayonnements ionisants

Conséquences :
    z     d’une irradiation à forte dose
    z     de l’accumulation progressive de petites
          doses

o       Radiodermites chroniques

o       Inductions de cancers

Effets tardifs
Radiodermites chroniques

o   Manque de souplesse
    et d’élasticité de la
    peau;

o   guérison difficile en
    cas de traumatisme

o   Evolution     possible
    vers cancer cutané

Effets tardifs
        Cancers

{   Exemple     de   données
    d’augmentation        de
    l’incidence   de  cancer
    après exposition à des
    rayonnements

{   Risque d’augmentation
    de cancer mortel (ICRP
    1990):
    z   10 % / Sv (haut débit
        de dose)
    z   5 % / Sv (faible débit
        de dose)

Effets tardifs
    Cancers

{   Caractéristique: latence importante
    z   Leucémies: 5 ans
    z   Tumeurs solides: 10 ans
    z   Exception: les bébés de Chernobyl
         {   1-2 ans
         {   Cancer thyroïdien, caractéristique en incidence par rapport à
             l’ensemble de la population
         {   Forte dose de 131I; tropisme pour la thyroïde; thyroïde en plein
             développement

{   Difficulté de mise en évidence vu la forte tendance de
    l’espèce humaine à développer des cancers: ± 25%
    mortalité

Effets des irradiations in utero
{   Effets différents           selon     le   stade     de    développement
    d’embryogenèse
    z   Phase de Pré-implantation:
         {   0-8/10 jours
         {   Fécondation  implantation
         {   Cellules totipotentes
    z   Phase d’ Embryogenèse/organogenèse
         {   2° - 8° semaine
         {   Formation des organes (sauf cerveau qui se développe jusqu’à 2 ans)
         {   Croissance rapide, nombreuses divisions cellulaires
    z   Phase foetale
         {   9° - 38° semaine
         {   Croissance et maturation des organes

Effets des irradiations in utero
{   Quid des anomalies spontanées?
    z   Taux d’avortement spontané: 30-60%
    z   Taux d’anomalies congénitales dans la population générale: 6%

{   Chez animal:
    z   Seuil pour grosses malformations durant organogenèse: 250 mSv
    z   Seuil pour anomalies squelettiques mineures: 50 mSv

{   Attitude prise chez l’homme (dépend des pays, cultures, religions)
    z   > 100 mGy: risque de malformation
    z   < 100 mGy: aucune indication d’interruption volontaire de grossesse

RADIOPROTECTION

Appréciation du risque lié à l’exposition
 aux radiations ionisantes
  z   dose absorbée
  z   type de rayonnement
  z   tissu irradié

RADIOPROTECTION
     Grandeurs utilisées
{   Dose absorbée D :            1 Gy = 1J/kg
{   Dose équivalente HT = ΣR (WR x DT,R)            (Sv)

{   Facteur de pondération pour le rayonnement wR
    (grandeur légale)
     z   S’inspire de l’EBR (efficacité biologique relative) qui est
         une mesure expérimentale pour un effet donné

                 RAYON                            WR
                  RX ou γ                          1
                     β                             1
             α et noyau lourd                      20
                     P                             5
                    n                  5 à 20 (suivant l’énergie)

RADIOPROTECTION
Grandeurs utilisées
{   Dose efficace E = ΣT (WT x HT) (Sv)
    z   Somme des doses équivalentes délivrées à chaque
        tissu pondérées du facteur Wt
    z   Wt = facteur de pondération liée à la nature du tissu
         {   Probabilité d’apparition d’un cancer mortel par
             irradiation du tissu
    z   Tient compte de la dose absorbée, de la nature du
        rayon et du tissu irradié
    Remarque : Ht et E ne tiennent pas compte de la
      notion de débit de dose et sont estimés pour des
      débits de dose importants

RADIOPROTECTION
Grandeurs utilisées

  Tissu ou organe                Wt
         Gonades          0.20
     Moelle osseuse       0.12
         Poumon           0.12
          Colon           0.12
         Estomac          0.12
          Vessie          0.05
           Sein           0.05
           Foie           0.05
       Oesophage          0.05
         Thyroïde         0.05
           Peau           0.01
            Os            0.01
   Reste de l’organisme   0.05

Evaluation des risques
Doses élevées

Données Hiroshima et Nagasaki: 10% de cancer /Sv

Evaluation des risques
    Faible doses
{   Amplitude du risque :
    extrapolation aux faibles
    doses?
     a)   extrapolation linéaire
          sans       deuil      :
          conclusions les plus
          pessimistes:     risque
          est proportionnel à la
          dose
     b)   relation       linéaire
          quadratique : risque
          très faible aux faibles
          doses, croît ensuite
          avec la dose
     c)   existence d’un seuil

REGLEMENTATION

{   JUSTIFICATION

{   OPTIMISATION

{   RESPECT DE LIMITES DE DOSES

REGLEMENTATION

{   JUSTIFICATION

    Toute exposition aux rayonnements
    ionisants doit être justifiée par les
    avantages qu’elles procurent

REGLEMENTATION
{   OPTIMISATION

     Les     expositions   doivent    être
     maintenues à un niveau aussi bas
     qu’il est raisonnablement possible

    Principe ALARA :
    « As Low As Reasonably Achievable »

REGLEMENTATION
{   RESPECT DE LIMITES DE DOSES
    z   Personnes professionnellement exposées
         {   dose efficace : 20 mSv par an
             exposition partielle :
                   peau :                500 mSv
                   mains, pieds:         500 mSv
                   cristallin :          150 mSv
    z   Limites de doses pour le public: 1 mSv / an
         {   NB: bruit de fond en Belgique= 2-3 mSv / an
    z   Protection du fœtus (très radiosensible) :
             toute grossesse doit être déclarée
             dose équivalente au niveau de l’abdomen : 2
             mSv/grossesse

Niveaux-guides
    en cas d’accident nucléaire

{   ERL = emergency reference levels
{   = recommandations

    z   5-50 mSv / 24 h:    confinement
    z   50-500 mSv / 24h:   évacuation

Modalités pratiques de
radioprotection

 La dose délivrée en un point par une
 source radioactive dépend:
  z   Nature du radionucléide et son activité
         γ>β>α
  z   Durée de l’exposition
  z   Distance entre       la   source   radioactive       et
      l’opérateur
      débit de dose diminue avec le carré de la distance
  z   Présence d’écrans

RADIOTOXICOLOGIE

{   La radiotoxicologie s’intéresse aux
    contaminations    internes  par  les
    nucléides radioactifs
{   La radiotoxicité dépend de:
    z   Nature et énergie du rayonnement
    z   Temps de séjour dans l’organisme
    z   Biodistribution du radionucléide

RADIOTOXICOLOGIE

{   Nature et énergie du rayonnement

                α >> β > γ
    Les rayonnements à TEL élévé vont déposer
    toute leur énergie sur une petite distance:
    concentration locale très importante en
    dommages à l’ADN
    En surface (contamination externe), α peu toxique car arrêté
    par la couche cornée de la peau

RADIOTOXICOLOGIE
{   Temps de séjour dans l’organisme

    A la décroissance radioactive exponentielle se superpose
    l’élimination biologique qui suit le plus souvent une loi
    exponentielle
    Notion de période effective Te:
                      Te =    Tr x Tb
                              Tr + Tb

                     Tr: Période radioactive
                     Tb: Période biologique

RADIOTOXICOLOGIE
{   Temps de séjour dans l’organisme
                     Te =    Tr x Tb
                             Tr + Tb

    La période effective tend toujours vers la plus courte
    des deux périodes

                     Tr           Tb           Te
       3H         12 ans          10 j        9,97 j
       131I        8,04 j        138 j        7,6 j
      137Cs       30 ans          70 j        69,5 j
      239Pu      24360 ans      200 ans      200 ans

RADIOTOXICOLOGIE
{   Biodristibution

    z   Uniforme :      22Na+, 40K+

    z   Tropisme pour un organe ou un tissu
         {   I- : thyroïde
         {   Ca2+, Sr2+, Ba2+, Ra2+, Pu : squelette
         {   Colloïde et particules : système réticulo-
             endothélial