SYNTHÈSE Hépatite aiguë grave d'origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu'à présent
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SYNTHÈSE
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez
les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à
présent
Date de publication: juin 2022
Introduction
Santé publique Ontario (SPO) surveille, examine et évalue activement les données pertinentes relatives
aux cas d’hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants. La série de documents « Ce
que nous savons jusqu’à présent » offre une revue rapide des données probantes concernant cet enjeu.
Principales constatations
Au 30 mai 2022, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a signalé plus de 650 cas d’hépatite
aiguë grave d’étiologie inconnue chez des enfants depuis octobre 2021, principalement au
Royaume-Uni (R.-U.) et aux États-Unis (É.-U.). Au 20 mai 2022, l’Agence de la santé publique du
Canada (ASPC) avait signalé dix cas au Canada, dont quatre en Ontario. Nous notons que les
définitions de cas utilisées pour la détermination des cas sont très larges, produisant
probablement un groupe très hétérogène et un nombre de cas variable entre les régions du
monde.
On ne sait toujours pas s’il y a eu une augmentation de l’hépatite aiguë grave d’étiologie
inconnue, car le nombre de cas observés ne dépasse pas le nombre de cas attendus dans de
nombreux pays. Les études sur l’étiologie de l’hépatite aiguë grave chez les enfants et
l’insuffisance hépatique aiguë pédiatrique (IHAP) ne parviennent pas à déterminer une étiologie
dans environ 30 % à 50 % de tous les cas.
La majorité des cas signalés à ce jour concernaient des personnes de moins de 5 ans; cependant,
il n’y a aucune différence observée de prévalence selon le sexe, l’origine raciale ou la géographie
du patient.
Les signes et les symptômes signalés chez les enfants atteints d’hépatite aiguë grave d’étiologie
inconnue comprennent la jaunisse, les vomissements, la diarrhée, les selles pâles, la fièvre, la
léthargie et les douleurs abdominales, en conjonction avec une élévation des enzymes
hépatiques (transaminase glutamique-oxalo-acétique [TGO] ou sérum glutamopyruvique
transaminase [SGPT] > 500 UI/L). Dans le monde, environ 6 % des enfants atteints ont eu besoin
d’une greffe de foie et neuf enfants sont décédés.
Actuellement, il existe deux hypothèses principales expliquant l’augmentation potentielle de
l’hépatite aiguë grave d’étiologie inconnue chez les enfants, basées sur des enquêtes
épidémiologiques et des tests de laboratoire; cependant, tandis que d’autres causes continuent
d’être explorées, l’origine reste inconnue.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 1Adénovirus :
Une hypothèse est qu’un cofacteur non identifié chez les enfants atteints d’une infection à
adénovirus déclenche une infection à adénovirus plus grave (qui serait normalement bénigne)
ou cause des lésions au foie induites par le système immunitaire. De plus, il est possible qu’un
nouvel adénovirus ou une nouvelle souche, une co-infection avec un autre agent pathogène ou
une infection aggravée par un système immunitaire naïf soient en cause.
L’infection adénovirale est courante chez l’enfant. Elle est détectée par réaction en chaîne de la
polymérase (PCR) chez les cas asymptomatiques en raison de la persistance du virus ou de
l’excrétion virale; cependant, la positivité d’un test PCR seule ne suffit pas pour attribuer la
causalité.
Les enquêteurs ont détecté des adénovirus chez certains enfants atteints d’hépatite aiguë grave,
mais pas dans chacun des cas. Dans les cas nécessitant une biopsie hépatique, les échantillons
n’ont pas montré d’inclusions virales, de preuves immunohistochimiques d’adénovirus, ni de
particules virales — remettant en question l’hypothèse selon laquelle l’adénovirus est une cause
directe de l’hépatite.
Coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) :
L’atteinte hépatique est rare chez les enfants infectés par le SRAS-CoV-2, mais les chercheurs
ont noté un tropisme hépatique du SRAS-CoV-2 chez les adultes.
Le dépistage du SRAS-CoV-2 indique souvent un résultat négatif au moment de la présentation
de l’hépatite. Lorsque les enquêteurs effectuent une sérologie du SRAS-CoV-2, il existe souvent
des preuves d’une infection antérieure; cependant, l’utilisation de la sérologie du SRAS-CoV-2
était ici incohérente et la signification n’est pas suffisamment explicite lorsque la séroprévalence
est élevée.
Un processus post-infectieux est considéré comme une explication possible, étant donné que
des conditions inflammatoires (en particulier le syndrome inflammatoire multisystémique chez
les enfants [MIS-C]) ont été associées au SRAS-CoV-2.
D’autres explications possibles de la tendance actuelle de l’hépatite aiguë grave chez les enfants
comprennent une exposition possible à une toxine, une toxicité médicamenteuse ou un nouvel
agent pathogène non décrit; des enquêtes sont en cours pour déterminer s’il s’agit de causes
possibles.
La maladie n’est pas associée à la vaccination contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19),
car la plupart des enfants touchés n’avaient jamais reçu ce vaccin ou n’étaient pas admissibles à
la vaccination contre la COVID-19.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 2Contexte Le 5 avril 2022, le Royaume-Uni a informé l’OMS qu’il y avait 10 patients pédiatriques (tranche d’âge : 11 mois à 5 ans) hospitalisés pour une hépatite aiguë grave (hépatites non virales A à E) d’étiologie inconnue1. Les premiers cas signalés ont été localisés dans le centre de l’Écosse, à des dates d’apparition situées entre janvier et mars 20222. Pour référence, moins de quatre cas surviennent généralement chaque année en Écosse3. Au 27 mai 2022, l’OMS a signalé 650 cas d’hépatite aiguë grave d’étiologie inconnue chez les enfants de 16 ans et moins depuis le 1er octobre 2021, la majorité des cas ayant été signalés au Royaume-Uni et aux États-Unis4. Le 20 mai 2022, l’ASPC a confirmé 10 cas d’hépatite aiguë grave d’étiologie inconnue chez des enfants au Canada (répondant à la définition nationale de cas, annexe A)5. Les cas ont été signalés en Ontario (n=4), en Alberta (n=3), au Manitoba (n=2) et au Québec (n=1) et les dates d’apparition de la maladie sont comprises entre le 3 novembre 2021 et le 23 avril 2022. Les enquêtes de santé publique sur les cas dans les pays touchés consistent en une enquête sur les antécédents d’exposition, la toxicologie, la virologie et les tests microbiologiques. Les liens spatiaux et temporels entre les cas identifiés sont explorés, en plus de la caractérisation génétique des agents pathogènes chez les personnes qui ont été déclarées positives au SRAS-CoV-2, un adénovirus ou d’autres agents pathogènes. Selon l’OMS, si un adénovirus a été détecté dans de nombreux cas, cela n’explique pas la gravité de la maladie observée, d’autant plus que la plupart des cas étaient auparavant en bonne santé2. L’objectif du présent document est de résumer les données et la documentation disponibles à ce jour concernant les cas d’hépatite aiguë grave d’étiologie inconnue chez les enfants, y compris les hypothèses d’étiologie. Méthodologie À l’égard de la faisabilité, de la portée et de la capacité de réaction actuellement requise, nous avons convenu que l’approche appropriée pour accroître la compréhension des hépatites aiguës chez les enfants (d’étiologie inconnue) est la revue rapide. Il s’agit d’une synthèse des connaissances effectuée en omettant certaines étapes du processus d’examen systématique aux fins d’une publication en temps opportun (p. ex., le double contrôle, l’évaluation de la qualité). Les services de bibliothèque de Santé publique Ontario (SPO) ont mis à jour des recherches effectuées dans MEDLINE (2 mai 2022), dans le National Institutes of Health COVID-19 Portfolio (prépublication) (29 avril 2022), dans Embase (2 mai 2022) et dans Global Health/Scopus (2 mai 2022). Les stratégies de recherche sont accessibles sur demande. Une recherche a également été effectuée dans PubMed le 31 mai 2022 pour l’ajout d’articles pertinents. Des documents de langue anglaise évalués par des pairs et non évalués par des pairs décrivant l’étiologie des hépatites aiguës graves chez les enfants ou une IHAP ont été inclus. La présente revue rapide se concentre essentiellement sur les données probantes issues de revues systématiques et de méta-analyses, complétées par la documentation primaire lorsque cela était approprié. Elle n’aborde pas la prise en charge des enfants atteints d’hépatite aiguë grave. En outre, aux fins de cette revue, nous nous concentrons sur les études des pays développés. Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 3
Les experts de SPO examinent tous les produits de connaissance avant l’affichage. Comme la prévalence
d’hépatites aiguës continue de s’accroître et que les données scientifiques se développent rapidement,
l’information fournie dans ce document n’est à jour qu’à la date des recherches documentaires
respectives.
Nous présentons ici une synthèse de la documentation pertinente se rapportant aux
hypothèses actuelles3 concernant l’augmentation observée des hépatites aiguës graves d’origine
inconnue chez les jeunes enfants.
Résultats
Manifestations cliniques, résultats de laboratoire et gravité de la
maladie
La présentation clinique des cas inclut la jaunisse, qui dans certains cas est précédée de symptômes
gastro-intestinaux (principalement des vomissements) et/ou de diarrhée et/ou de douleurs abdominales
en conjonction avec des enzymes hépatiques élevées (SGPT ou TGO > 500 UI/L)2. Pour les définitions de
cas propres aux régions incluses concernant les cas d’hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les
jeunes enfants, veuillez consulter l’annexe A.
Dans une étude portant sur neuf enfants atteints d’hépatite aiguë grave en Alabama, aux États-
Unis (apparition des symptômes d’octobre 2021 à février 2022), Baker et coll. (2022) ont rapporté
que le symptôme le plus courant était le vomissement (7/9)6. Les autres symptômes présentés
comprenaient la diarrhée (6/9), la fièvre (5/9) et des symptômes des voies respiratoires
supérieures (3/9). Les auteurs ont noté que les symptômes des voies respiratoires supérieures
comprenaient la congestion nasale, l’écoulement nasal, la toux, le mal de gorge, la respiration
sifflante et la dyspnée. L’examen physique a révélé un ictère sclérotique chez 8 enfants sur 9, suivi
d’une hépatomégalie (7/9), d’une jaunisse (6/9), d’une encéphalopathie hépatique (1/9) et d’une
splénomégalie (1/9). Les résultats de laboratoire ont montré des SGPT élevés (plage : 603 à
4 696 U/L), TGO (plage : 447 à 4 000 U/L) et la bilirubine totale (plage : 0,2 à 13,5 mg/dL). Le
Rapport international normalisé (RIN) n’a pas été déterminé. Tous les enfants ont dû être
hospitalisés et trois ont dû subir une greffe du foie. L’âge des patients variait de 0 à 6 ans, dont
5/9 enfants de moins de 2 ans. Les auteurs ont inclus tout enfant atteint d’hépatite aiguë ayant
obtenu un résultat positif à un test d’adénovirus (et aucune autre étiologie identifiable).
Dans une première enquête sur les données cliniques et épidémiologiques des 13 cas signalés
au sein de la première grappe identifiée en Écosse (apparition des symptômes du 1er janvier au
12 avril 2022), Marsh et coll. (2022) ont rapporté que le symptôme le plus fréquent à la
présentation clinique était la jaunisse (9/9 patients pour lesquels des symptômes ont été
rapportés). Les autres symptômes comprenaient des douleurs abdominales (7/9), des nausées
(6/9) et des malaises (6/9)3. Les auteurs ont noté que la plupart des patients avaient des taux
élevés de SGPT et de TGO (de plus de 2 000 UI/L); le RIN n’a pas été déterminé. Tous les cas ont
nécessité une hospitalisation (pendant au moins 6 jours) et un enfant a eu besoin d’une greffe
de foie. L’âge médian des patients était de 3,9 ans(écart interquartile [EI] : 3,6 à 4,6). Les auteurs
ont défini les cas confirmés comme des enfants de 10 ans et moins présentant des taux élevés
de transaminases (> 500 UI/L) à partir du 1er janvier 2022, ou ayant eu un contact avec un cas
confirmé ou possible. Un cas possible est défini comme un enfant de 10 ans ou moins
présentant un ictère de cause inconnue à partir du 1er janvier 2022, ou ayant eu un contact avec
un cas confirmé ou possible.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 4 Dans une étude sur l’hépatite aiguë grave et l’insuffisance hépatique aiguë pédiatrique (IHAP)
auprès d’enfants de 34 centres pédiatriques du foie en Europe et en Israël (apparition des
symptômes du 1er janvier au 26 avril 2022), de Kleine et coll. (2022) ont rapporté 64 enfants
atteints d’hépatite aiguë grave ou d’IHAP7. L’âge moyen des enfants était de 7,7 ans (plage :
1 mois à 16 ans). Tous les enfants ont été hospitalisés et quatre ont nécessité une greffe de foie;
trois enfants sont morts. Les enfants ont montré des SGPT élevés (moyenne : 2 871 UI/L) et RIN
(moyenne : 3,0). La définition des cas d’hépatite aiguë grave comprenait tous les enfants de
16 ans et moins qui depuis le 1er janvier 2022 ont présenté des aminotransférases élevées
(> 500 UI/L) et étaient négatifs pour les virus des hépatites A à E. La définition des cas d’IHAP
incluait les enfants présentant une atteinte hépatique aiguë (SGPT élevée), un RIN spontané de
2,0 et plus ou un RIN de 1,5 et plus avec des signes d’encéphalopathie hépatique.
Au 19 mai 2022, l’Agence de sécurité sanitaire britannique (UKHSA) a signalé 197 cas d’hépatite
aiguë grave chez des enfants8. Le symptôme le plus fréquemment signalé était la jaunisse
(68,8 %, 99/144), suivi des vomissements (57,6 %), de la léthargie (48,6 %), de la diarrhée
(43,1 %), des selles pâles (42,7 %), des douleurs abdominales (36,1 %), de la fièvre (28,5 %), des
nausées (25,7 %) et des symptômes respiratoires (18,1 %). Parmi les cas pour lesquels des
données étaient disponibles (n=181), tous les cas sauf un ont été hospitalisés; 11 cas ont
nécessité une transplantation hépatique.
En date du 20 mai 2022, l’ASPC a signalé que les 10 cas confirmés d’hépatite aiguë grave chez les
enfants au Canada avaient nécessité une hospitalisation et que deux avaient nécessité une
greffe du foie5. Veuillez noter que la définition de cas impliquait une hospitalisation (annexe A).
Dans le monde, au 27 mai 2022, l’OMS a signalé que l’admission en unité de soins intensifs était
nécessaire dans 14,1 % (22/156) des cas34. Trente-huit enfants ont nécessité une greffe du foie
et neuf enfants sont décédés.
Incidence
Il n’est pas établi si l’incidence actuelle de l’hépatite aiguë grave sans étiologie apparente chez les
enfants est supérieure aux valeurs attendues. Les cliniciens des principaux centres pédiatriques du foie
aux Pays-Bas et au Danemark ont signalé une augmentation du nombre d’enfants référés pour une
transplantation hépatique, le nombre de ceux évalués au cours des quatre premiers mois de 2022 étant
comparable à celui généralement observé au cours d’une année complète. Semblablement, les cliniciens
hospitaliers au Danemark ont signalé une augmentation du nombre de cas pédiatriques d’insuffisance
hépatique aiguë9.
Dans une étude sur l’hépatite aiguë grave chez des enfants de 24 pays (apparition des
symptômes du 1er janvier au 18 avril 2022), van Beek et coll. (2022) ont rapporté que 5/17 pays
européens et 1/7 pays non européens montraient une augmentation des cas probables par
rapport aux cinq années précédentes (voir l’article pour la définition de cas). Les cas graves
d’hépatite aiguë ont augmenté dans cinq pays (Italie, Pologne, Espagne, Suède, Royaume-Uni)10.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 5 Dans une étude sur l’hépatite aiguë grave et l’IHAP chez les enfants de 34 centres pédiatriques
du foie en Europe et en Israël (apparition des symptômes du 1er janvier au 26 avril 2022),
de Kleine et coll. (2022) ont rapporté que 22 centres n’avaient pas signalé d’augmentation de
l’hépatite aiguë grave et d’IHAP (voir ci-dessus pour les définitions de cas utilisées; conditions
non séparées dans les résultats)7. Douze centres ont signalé une augmentation des cas suspects;
cependant, aucune documentation n’a été fournie relativement à cette hausse (les auteurs
n’indiquent pas de quels pays il s’agit). Dans 11 centres de transplantation dénombrant
16 transplantations hépatiques pédiatriques et plus par an, une moyenne de 2,5 cas a été
signalée (plage : 0 à 5) en 2022, par rapport à la moyenne des cas par an en 2019 (moyenne :
4,9; plage : 0 à 10), 2020 (moyenne : 3,7; plage : 0 à 10) et 2021 (moyenne : 4,9; plage : 0 à 10).
Hypothèses d’étiologie
Les agents infectieux, les maladies auto-immunes, les troubles métaboliques et les toxines provoquent
l’hépatite aiguë grave chez les enfants11. Nous donnons ici un aperçu des diverses causes d’hépatite
aiguë grave chez les enfants qui sont actuellement explorées pour tenter d’expliquer l’augmentation
apparente observée des cas dans le monde. Dans cette optique, nous nous concentrerons sur les
infections à adénovirus et au SRAS-CoV-2 (ou la combinaison des deux) comme principales hypothèses
étiologiques.
Les principales hypothèses concernant l’étiologie de l’hépatite aiguë grave chez l’enfant sont les
suivantes :
Infection à adénovirus (p. ex., une nouvelle souche d’adénovirus, co-infection ou primo-infection
par un autre agent pathogène, grande vague d’infection conduisant à une détection plus
fréquente de résultats peu fréquents et/ou aggravation de l’infection en raison d’un système
immunitaire naïf).
Un nouveau variant préoccupant (PV) du SRAS-CoV-2 ou encore un signe ou un symptôme non
décrit d’un VP récemment apparu (c.-à-d. Omicron).
Un syndrome suivant la phase aiguë de l’infection par le SRAS-CoV-2 (semblable au syndrome
inflammatoire multisystémique chez l’enfant, MIS-C) ou des séquelles d’une infection au SRAS-
CoV-2.
Une cause non infectieuse (p. ex., toxine ou médicament).
Un nouvel agent pathogène non détectable au moyen des diagnostics actuels.
Dans les études sur l’IHAP, la proportion de cas dont l’étiologie est inconnue varie généralement de
31 % à 53 %. Sauf indication contraire, la définition de cas de l’IHAP inclut les enfants présentant 1) une
maladie du foie qui a débuté soudainement; 2) aucune maladie hépatique chronique sous-jacente
connue; 3) des preuves biochimiques de lésions hépatiques graves; et 4) une coagulopathie non corrigée
par la vitamine K et un RIN de 1,5 et plus ou un temps de prothrombine de 15 secondes et plus chez les
patients atteints d’encéphalopathie ou un RIN de 2,0 et plus ou un temps de prothrombine de
20 secondes et plus chez les patients sans encéphalopathie. Outre les causes inconnues, les causes les
plus fréquemment signalées de l’IHAP chez les enfants des pays développés étaient la toxicité de
l’acétaminophène, les troubles métaboliques, les troubles auto-immuns et les agents infectieux.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 6 Dans une revue systématique et la méta-analyse incluant 32 articles et 2 019 enfants touchés
par une IHAP dans des pays développés, Berardi et coll. (2020) ont rapporté que l’étiologie la
plus courante était la toxicité de l’acétaminophène (moyenne : 9,2 %, intervalle de confiance [IC]
à 95 % : 7,99 à 10,6), suivies d’autres étiologies telles que les troubles métaboliques non
précisés (5,5 %, IC à 95 % : 4,50 à 6,52) et les agents infectieux (5,1 %, IC à 95 % : 4.13 à 6,08)12.
La cause de l’hépatite n’a pas été trouvée chez 39,7 % (IC à 95 % : 37,6 à 41,9) des enfants. L’âge
des enfants inclus était de 0 à 22 ans.
Le Pediatric Acute Liver Failure Study Group au Canada, au Royaume-Uni et aux États-Unis a
rendu compte de l’étiologie de l’IHAP chez 1 114 enfants de 1994 à 201411 : 42,9 % des cas
étaient d’étiologie inconnue (environ 59 % chez les enfants de 3 mois à 3 ans), suivie d’autres
étiologies telles que la toxicité de l’acétaminophène (13,3 %), les causes virales non précisées
(8,4 %) et les maladies auto-immunes (6,6 %). Les auteurs ont fait mention d’une autre étude
démontrant que les biopsies du foie des enfants atteints d’hépatite aiguë d’origine inconnue
étaient souvent infiltrées de lymphocytes T CD8+, conduisant à l’hypothèse que les lésions
hépatiques sont dues à un dérèglement immunitaire et à une réponse hyperinflammatoire
(Chapin et coll., 2018; Chapin et coll., 2020)13,14.
Dans une étude rétrospective sur les lésions hépatiques aiguës chez 785 enfants en Italie et aux
Pays-Bas (2000 à 2008), Ferrajolo et coll. (2013) ont noté que 50 % des cas de lésions hépatiques
aiguës étaient idiopathiques. Les causes additionnelles comprenaient la toxicité des
médicaments (p. ex., les antibiotiques, 15 %) et d’autres causes telles que les troubles auto-
immuns, les troubles métaboliques et les infections (< 10 % chacun)15. L’âge moyen des enfants
présentant une lésion hépatique aiguë de cause inconnue était de 12 ans.
À partir de la base de données du Pediatric Health Information System aux États-Unis, Kulkarni
et coll. (2015) ont rapporté 583 cas d’IHAP (2008 à 2013)16. Chez 52,5 % des patients, l’étiologie
n’avait pas été déterminée; la toxicité de l’acétaminophène était en cause dans 18,7 % des cas;
suivie des infections virales à 6,5 %. Parmi 38 patients dont la condition était associée à une
étiologie virale, le virus le plus fréquemment détecté était le virus d’Epstein-Barr (VEB, 18,4 %),
suivi des adénovirus (13,3 %), du cytomégalovirus (CMV, 10,5 %), du virus de l’hépatite A (VHA,
5,3 %) et du parvovirus (2,6 %); dans 47,3 % des cas, aucun virus déterminé n’était signalé. L’âge
moyen des enfants était de 9,4 ± 5,6 ans.
Dans une étude portant sur 348 enfants (de moins de 18 ans) atteints d’une IHAP au Texas, aux
États-Unis, Squires et coll. (2006) ont signalé que 49 % des cas étaient idiopathiques; 14 %
causés par la toxicité de l’acétaminophène; 10 % attribué à des maladies métaboliques (p. ex.,
maladie de Wilson, anomalie de la chaîne respiratoire, trouble mitochondrial), 6 % à des
maladies auto-immunes et 6 % à agents infectieux (p. ex., VEB, adénovirus, virus de l’herpès
simplex)17.
En Australie, l’étiologie de l’IHAP chez 58 enfants était inconnue dans 31 % des cas; l’étiologie la
plus fréquente étant les troubles métaboliques (26 %), suivis des agents infectieux (15 %), de
l’insuffisance hépatique d’origine médicamenteuse (13 %), de la lymphohistiocytose
hémophagocytaire (9 %) et des maladies auto-immunes (6 %)18. L’âge médian des patients était
de 17 mois (plage : 1 jour à 15,6 ans).
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 7 Dans une revue rétrospective incluant 34 enfants atteints d’une IHAP à Singapour de 2007 à
2019, Chiou et coll. (2021) ont rapporté que la cause de l’IHAP était indéterminée dans 41,2 %
des cas, due à des causes métaboliques (26,5 %) ou infectieuses (26,5 %)19. L’étiologie différait
selon l’âge, les troubles métaboliques étant plus fréquents chez les enfants de moins de 12 mois
et une cause indéterminée étant plus fréquente chez les enfants âgés de 1 an et plus.
Les autres causes d’hépatite aiguë grave ou d’IHAP chez les enfants dans les pays développés
comprennent l’infection par l’herpèsvirus type 6 (avec mutation dans la protéine du gène amplifié par le
neuroblastome)20, l’échovirus type 2521, le CMV22,23, la maladie de Wilson24, l’infection à bocavirus
humain (avec déficit en lymphocytes T)25, le parvovirus B1926,27, le virus de la grippe A28,29, l’ingestion de
champignons30 et l’exposition aux efflorescences algales31. Il convient de noter que la définition de cas
actuelle au Canada exclut les cas d’hépatites dues à des affections génétiques, congénitales,
métaboliques, oncologiques, vasculaires ou liées à l’ischémie, en plus de celles causées par ou attribuées
à une présentation connue ou attendue d’un médicament ou d’une médication, ou encore de
l’aggravation aiguë d’une hépatite chronique (voir annexe A)32. Les enquêtes préliminaires au Royaume-
Uni n’ont identifié aucune preuve de toxicité associée à l’acétaminophène ou à l’aflatoxine, et des
enquêtes toxicologiques détaillées sur les composés organiques et les métaux n’ont conduit à aucune
découverte significative.
ADÉNOVIRUS
Les adénovirus humains (AdVH) sont classés dans l’un des sept sérogroupes (désignés A à G); il s’agit de
plus de 100 génotypes et 52 sérotypes d’AdVH identifiés dans le monde (Lynch et Kajon, 2021)33. Les
sérotypes prédominants varient selon les pays et changent avec le temps. Les sérotypes présentent des
tropismes tissulaires distincts, ce qui explique les différents syndromes cliniques généralement associés
à certains sérotypes. Alors que les AdVH provoquent généralement une infection respiratoire légère ou
une infection gastro-intestinale et qu’ils sont plus fréquents chez les enfants en raison d’un manque
d’immunité, dans de rares cas, la propagation de l’infection et des manifestations extrapulmonaires,
d’autres maladies sont susceptibles de survenir, notamment l’hépatite, la pancréatite et la néphrite
(Lynch et Kajon 2021)33. Les Pays-Bas et le Royaume-Uni ont signalé une augmentation des niveaux
d’AdVH dans la communauté par rapport au début de la pandémie2. L’Écosse a signalé que les niveaux
communautaires d’AdVH en mars 2022 étaient comparables aux niveaux pré-pandémiques3.
Plusieurs études récentes sur l’hépatite aiguë grave chez les enfants font mention de la détection
d’AdVH lors du dépistage.
Dans une étude sur l’hépatite aiguë grave chez les enfants de 34 centres pédiatriques du foie en
Europe et en Israël (apparition des symptômes du 1er janvier au 26 avril 2022), de Kleine et coll.,
(2022) ont rapporté que 13 des 64 enfants atteints d’hépatite grave ou d’IHAP ont subi un test viral.
Quatre des 13 enfants ont été testés positifs à un AdVH (aucune documentation sur le type des
échantillons ou les sérotypes)7. L’âge moyen des enfants était de 7,7 ans (plage : 1 mois à 16 ans).
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 8 Dans une étude incluant 13 cas d’hépatite aiguë grave en Écosse, cinq des enfants étaient
positifs à un AdVH dépisté par PCR sur écouvillon respiratoire, selles et sang total (Marsh et coll.,
2022)3. Sur ces cinq enfants, trois étaient positifs à un test PCR pour le SRAS-CoV-2 (n=2) ou
historiquement positifs par PCR (n=1; plus de 3 mois avant la présentation). Deux autres enfants
ayant reçu un résultat négatif pour un AdVH étaient positifs au SRAS-CoV-2 par PCR (n=1) ou
historiquement positifs par PCR (n=1; plus de 3 mois avant la présentation). L’âge médian des
13 enfants était de 3,9 ans. Le nombre de cas d’adénovirus en Écosse en mars 2022 était
comparable aux pics prépandémiques, mais le nombre d’enfants de moins de 5 ans présentant
des résultats de la fonction hépatique anormaux en mars 2022 était plus élevé que prévu par
rapport à la même période au cours des 3 années précédentes.
Dans une enquête groupée sur neuf enfants atteints d’hépatite aiguë grave en Alabama, aux
États-Unis (apparition des symptômes d’octobre 2021 à février 2022), Baker et coll., (2022) ont
rapporté que tous les enfants étaient positifs pour un adénovirus6. Deux des quatre cas pour
lesquels les types avaient été déterminés étaient des AdVH F type 41.
L’UKHSA (19 mai 2022) a signalé que 64,8 % (116/179) des patients atteints d’hépatite aiguë
grave ont obtenu un résultat positif pour un adénovirus par PCR (principalement sur sang
total)8. Au 27 mai 2022, au Royaume-Uni, l’OMS a signalé que pour les cas positifs à un
adénovirus avec des résultats de détermination de types, 27 des 35 cas étaient de type 414.
Cependant, dans un rapport conjoint du 31 mai 2022 de l’OMS et du Centre européen de
prévention et de contrôle des maladies (ECDC), seuls quatre résultats de détermination de types
étaient accessibles, dont deux étaient de type 4134.
Brodin et Arditi (2022) ont émis l’hypothèse que la cause de l’hépatite aiguë grave actuelle chez
les enfants est une infection par AdVH avec tropisme gastro-intestinal précédée d’une infection
par le SARS-CoV-235. Plus précisément, la persistance du SRAS-CoV-2 dans la voie gastro-
intestinale et la réponse immunitaire entraînent une activation non spécifique des lymphocytes
T et la régulation positive des IFN-ϒ et des dommages aux hépatocytes.
Historiquement, l’hépatite aiguë grave est une manifestation clinique rare des infections à AdVH.
Dans une revue sur les manifestations cliniques et la pathologie des adénovirus humains chez les
enfants, Shieh (2021) a noté qu’il existe 104 types différents d’AdVH, la plupart appartenant à
l’espèce D (73 types), dont l’AdVH D type 41 qui est une cause fréquente de gastro-entérite chez
les enfants, en particulier en Amérique du Nord et dans le sud de la Chine36. Le tropisme
tissulaire varie selon les adénovirus, et bien que les AdVH provoquent le plus souvent des
infections respiratoires chez les enfants, ceux-ci ont également été associés à des maladies dans
d’autres systèmes corporels; par exemple, l’AdVH de type 41 a été associé à la gastro-entérite et
les AdVH de types 1, 2, 3, 5 et 7 ont été associés à l’hépatite. L’auteur note qu’il y avait peu de
cas documentés d’hépatite associée aux AdVH chez les patients pédiatriques
immunocompétents.
Dans une étude chinoise examinant les caractéristiques moléculaires et épidémiologiques des
infections à AdVH chez les enfants de moins de 5 ans, lesquels avaient présenté une diarrhée
aiguë entre 2017 et 2018, l’AdVH a été détecté dans 7,5 % des échantillons de selles, l’âge
moyen des enfants déclarés positifs étant de 17,9 mois (Huang et coll. 2021)37. Un schéma
saisonnier d’infection a été observé, avec des taux d’infection plus élevés pendant les mois
d’hiver, de décembre à février. L’AdVH 41 (espèce F) était le sérotype le plus couramment
détecté; le taux de positivité le plus élevé a été observé chez les enfants âgés de 13 à 24 mois.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 9 Une étude de surveillance des génotypes AdVH-F a été menée dans l’est de l’Inde de 2017 à
2020 pour analyser l’évolution de ce génotype, l’une des principales causes de gastro-entérite
pédiatrique. L’étude s’est fondée sur l’observation du passage de l’AdVH-F41, lequel était le plus
répandu de 2007 à 2009, au AdVH-F40 devenu prédominant de 2013 à 2014 (Chandra et coll.,
2021)38. Au moyen de tests PCR d’échantillons de selles auprès d’enfants âgés de 5 ans et moins,
les auteurs ont noté une prévalence de l’AdVH entérique de 9,0; les enfants de 2 ans et moins
étaient les plus vulnérables à l’infection. Les souches AdVH-F41 ont muté au cours de la période
d’étude, tandis que les souches AdVH-F40 présentaient une conservation génétique.
Dans une étude cas-témoins comparant l’épidémiologie et les caractéristiques cliniques des cas
pédiatriques de pneumonie causée par le SRAS-CoV-2, le virus de la grippe A et les AdVH, Liu et
coll. (2022) ont constaté qu’une toux, de la fièvre et une respiration sifflante survenaient plus
fréquemment chez les patients infectés par la grippe A ou un AdVH que chez ceux atteints du
SRAS-CoV-239.
Une étude transversale, examinant la symptomatologie et l’épidémiologie des infections
respiratoires à AdVH en Chine, a révélé qu’un AdVH a été détecté chez 6,9 % des patients
pédiatriques hospitalisés chez qui on avait diagnostiqué une infection respiratoire aiguë, la
plupart des cas survenant pendant l’hiver (Wang et coll., 2021)40. Le taux de détection le plus
élevé concernait les enfants âgés de 6 à 24 mois. Les symptômes prédominants parmi les
personnes déclarées positives pour les AdVH comprenaient une fièvre (93 %), une toux (95 %),
une respiration sifflante (26 %) et un essoufflement (15 %); 28 % des cas présentaient des
symptômes extrapulmonaires, dont une atteinte hépatique (6,4 %) et une atteinte myocardique
(3,5 %). Des co-infections avec un ou plusieurs agents pathogènes respiratoires sont survenues
chez plus de 40 % des patients atteints par un AdVH (43,6 %), les agents pathogènes les plus
couramment détectés étant le virus de la grippe (24,4 %), le virus parainfluenza (18,8 %) et le
virus respiratoire syncytial (VRS) (13,6 %).
Une étude de surveillance à Amman, en Jordanie (2010 à 2013) a détecté un AdVH chez 15 %
des enfants hospitalisés pour une infection respiratoire aiguë, l’AdVH-C étant le sérotype le plus
couramment détecté parmi ceux dont la détermination de types était disponible (140/215;
65 %) (Prost et coll., 2022)41. La symptomatologie différait entre les enfants infectés uniquement
par un AdVH et les enfants co-infectés par un AdVH et d’autres virus, ceux infectés par deux
virus ou plus étant plus susceptibles d’avoir besoin d’un apport en oxygène. La co-infection était
plus fréquente chez les personnes atteintes de l’AdVH-C que chez celles atteintes de l’AdVH-B.
Une éclosion d’AdVH de type 7 s’est produite parmi 14 enfants hospitalisés dans un service de
pédiatrie au Japon de novembre 1996 à janvier 1997 (Sakata et coll., 1998)42. L’âge des enfants
variait entre 2 mois et 5 ans. Tous les enfants étaient atteints d’une pneumonie, tandis que neuf
avaient une gastro-entérite et trois souffraient d’un dysfonctionnement hépatique.
Dans un rapport de cas d’un enfant de 18 mois auparavant en bonne santé en Turquie, Özbay
Hoşnut et coll. (2008) ont rapporté que l’enfant s’était présenté à l’hôpital avec de la diarrhée,
des vomissements et une jaunisse. L’état de l’enfant s’est détérioré jusqu’au coma, avec des tests
de coagulation anormaux, une élévation de la bilirubine totale (50 mg/dL), de la TGO (149 UI/L),
du SGPT (193 UI/L), du RIN (3,8) et une insuffisance hépatique (pas d’hépatomégalie)43. La
sérologie était positive pour les IgM et IgG d’adénovirus; cependant, la biopsie du foie lors de
l’autopsie était négative aux antigènes AdVH, par immunocytochimie et PCR.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 10 Matoq et Salahuddin (2016) ont rapporté le cas d’un enfant de 23 mois auparavant en bonne
santé atteint d’hépatite en Floride, aux États-Unis. Avant la présentation, l’enfant a présenté des
vomissements, de la diarrhée, de la toux, de la rhinorrhée, de la fièvre, de la léthargie et un
gonflement des extrémités44. Lors des tests, l’enfant avait des taux élevés de TGO (889 UI/L), de
SGPT (740 UI/L) et du RIN (1,5) avec des signes de pancytopénie et un test positif à l’AdVH
(écouvillonnage nasopharyngé [NP] par RT-PCR).
SRAS-COV-2
Actuellement, on ignore si une infection aiguë par le SRAS-CoV-2 ou une infection antérieure par le SRAS-CoV-2
chez les enfants est susceptible d’entraîner une hépatite. Les données actuelles indiquent que l’atteinte
hépatique est rare chez les enfants infectés ou exposés au SRAS-CoV-2. En revanche, quelques données
indiquent que le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C) pourrait entraîner une
hépatite; suggérant qu’un mécanisme similaire responsable du MIS-C produit un syndrome hépatique gastro-
intestinal comparable. Le MIS-C est une vasculopathie inflammatoire systémique rare chez les enfants qui est
susceptible de survenir après une infection par le SRAS-CoV-2.
Plusieurs études récentes portant sur des cas aigus d’hépatite chez des enfants ont détecté le SRAS-CoV-2 lors
de tests.
Dans une étude sur l’hépatite aiguë grave chez les enfants et l’IHAP de 34 centres pédiatriques
du foie en Europe et en Israël (apparition des symptômes du 1er janvier au 26 avril 2022),
de Kleine et coll. (2022) ont fait état de 13 enfants ayant subi un dépistage viral, dont quatre ont
été déclarés positifs pour le SRAS-CoV-2 (test non spécifié).
Parmi 13 cas d’hépatite aiguë grave signalés en Écosse, cinq des enfants étaient positifs pour le
SRAS-CoV-2 par PCR (tests actuels ou tests antécédents)3; trois d’entre eux sont également
associés à une co-détection ou une co-infection d’adénovirus. Les résultats positifs pour
l’adénovirus et le SRAS-CoV-2 ont été obtenus du 29 décembre 2021 au 4 avril 2022, tandis que
les dates d’apparition des symptômes se situaient entre le 4 mars et le 7 avril 2022. Un schéma
précis de l’apparition des symptômes et de la positivité des tests n’a pu être établi : cas 2
(présentation : 5 mars, adénovirus positif : sans objet [S.O.], SRAS-CoV-2 positif : 17 mars), cas 5
(21 mars, 22 mars, 29 décembre), cas 7 (24 mars, 4 avril, S.O.), cas 8 (26 mars, 26 mars,
28 mars), cas 9 (28 mars, 30 mars, 30 mars), cas 10 (30 mars, 29 décembre, S.O.) et cas 11
(31 mars, S.O., 1er avril).
Dans une étude portant sur neuf enfants atteints d’hépatite aiguë en Alabama, aux États-Unis
(apparition des symptômes d’octobre 2021 à février 2022), Baker et coll. (2022) ont rapporté
qu’aucun des enfants n’a été déclaré positif, par PCR, à une infection par le SRAS-CoV-2 au
moment de la présentation de l’hépatite aiguë6. Cependant, il n’est pas possible d’exclure une
infection antérieure par le SRAS-CoV-2, car la sérologie de ce virus n’a pas été effectuée.
L’UKHSA (19 mai 2022) a signalé que 12,8 % (16/125) des patients atteints d’hépatite aiguë
grave avaient obtenu un résultat PCR positif actuel ou antérieur pour le SRAS-CoV-28. Treize
patients ont obtenu un résultat positif pour le SRAS-CoV-2 lors de leur admission à l’hôpital,
tandis que trois ont été déclarés positifs dans les huit semaines précédant l’admission.
Au 27 mai 2022, l’OMS a signalé que, dans la région de l’Europe, parmi 188 cas d’hépatite aiguë
grave, 12,2 % (23/188) des enfants avaient obtenu un résultat positif au test PCR pour le SARS-
CoV-24. Parmi les 26 cas avec sérologie SARS-CoV-2, 73,1 % (19/26) ont obtenu un résultat
positif. 84,1 % (53/63) n’étaient pas vaccinés contre le SRAS-CoV-2.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 11Nombreuses sont les revues systématiques et méta-analyses relatives au MIS-C ou à la COVID-19 chez
les enfants ne signalant pas d’occurrences d’anomalies hépatiques ou d’insuffisance hépatique aiguë.
Bien qu’il n’agisse pas d’un constat relatif à la population pédiatrique, des chercheurs ont signalé un
tropisme hépatique du SRAS-CoV-2 chez des patients adultes atteints de la COVID-1945,46.
Il est important de noter que la plupart de la documentation sur le MIS-C est basée sur des cas survenus
avant l’émergence du variant Delta.
Dans le document de SPO Ce que nous savons jusqu’à présent sur le syndrome post-COVID-19 et
le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants, qui comprenait 14 revues
systématiques et quatre études primaires, aucun cas d’hépatite aiguë ou d’ictère chez les
enfants atteints de l’un ou l’autre des symptômes; cependant, l’examen rapide s’est concentré
sur les signes et symptômes signalés parmi au moins 10 % des cas (SPO, 2022, à paraître)47. La
date de la dernière recherche documentaire pour cette revue était le 26 avril 2022.
Dans une revue systématique et méta-analyse incluant 123 articles et 4 475 patients atteints du
MIS-C, Jiang et coll. (2022) n’ont signalé d’insuffisance hépatique chez aucun des patients, ni
d’enzymes hépatiques élevées ou d’ictère48. La date de la recherche documentaire était le
31 juillet 2021 et l’âge moyen des patients était de 8,1 ± 2,37 ans.
Dans une revue systématique et une méta-analyse incluant 23 articles et 592 enfants en Amérique
latine et dans les Caraïbes, Ruvinski et coll. (2022) ont rapporté qu’aucun patient n’a présenté
d’hépatite aiguë ou n’avait de taux anormaux d’enzymes hépatiques49. La date de la recherche
documentaire était le 30 juin 2021 et l’âge moyen des patients était de 6,6 ans (EI : 6,0 à 7,4).
Dans une revue systématique et une méta-analyse incluant 98 articles et 2 275 enfants, Santos
et coll. (2021) n’ont signalé aucune atteinte hépatique parmi les cas inclus50. La date de la
recherche documentaire était le 10 juillet 2021 et l’âge médian des enfants était de 8,9 ans.
Bien que rares dans les cas pédiatriques d’infection par le MIS-C et le SRAS-CoV-2, des cas d’hépatite
aiguë et d’insuffisance hépatique ont été signalés.
Dans une étude de cohorte rétrospective à l’échelle nationale (É.-U.) portant sur
796 369 enfants atteints de la COVID-19 (âgés de 10 ans et moins, âge moyen : 6,0 ± 3,1 ans) et
550 694 enfants qui ont contracté des infections respiratoires non-COVID-19, Kendall et coll.
(2022) (prépublication) ont rapporté que les enfants atteints de la COVID-19 présentaient un
risque accru de TGO ou de SGPT élevés (rapport de risques instantanés [RRI] : 2,5; intervalle de
confiance à 95 % [IC] : 2.03 à 3,12) et de bilirubine (RRI : 3,4, IC à 95 % : 2,16 à 5,18) six mois
après l’infection51. Veuillez noter qu’un taux élevé de TGO ou de SGPT a été défini comme
≥ 100 U/L; une bilirubine élevée était définie comme ≥ 2 mg/dL.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 12 Nishiura et coll. (2022) ont examiné l’association entre la détection d’au moins un cas d’hépatite
aiguë grave (répondant à la définition de cas de l’OMS, annexe A) chez les enfants et les
données cumulatives de cas associés au VP Omicron dans 39 pays (apparition de la maladie du
1er octobre 2021 au 27 avril, 2022)52. Les auteurs ont noté que les pays avec un nombre plus
élevé de cas d’hépatite chez les enfants avaient tendance à avoir un fardeau plus élevé
d’infection à Omicron (p=0,013). Les auteurs émettent l’hypothèse qu’une exposition antérieure
à Omicron serait associée à un risque accru d’hépatite sévère chez les enfants. Cependant,
l’étude est soumise à facteur de confusion, car l’augmentation des infections à Omicron s’est
généralement produite à mesure que les restrictions étaient assouplies, ce qui augmenterait
également le risque d’autres infections. L’étude incluait des enfants 16 ans et moins. La
conception de l’étude comporte un certain nombre de limites et doit être interprétée avec
prudence.
Dans une étude portant sur 47 enfants avec une infection antérieure à la COVID-19 en Inde,
Rawat et coll. (2022) (prépublication) ont rapporté que 37 d’entre eux souffraient d’une
hépatite associée à la COVID-19 (c.-à-d. de la COVID-19 suivie d’une hépatite aiguë) tandis que
10 avaient contracté une hépatite associée à au MIS-C (simultanée)53. Les enfants atteints
d’hépatite associée à la COVID-19 présentaient des signes d’infections et d’expositions à
d’autres agents (Salmonella sp, 21/37; virus de la dengue, 8/37; virus d’Epstein-Barr, 8/37;
alphaherpèsvirus humain type 3 ou virus varicelle-zona, 7/37; AdVH, 3/37); pour MIS-C (virus de
l’hépatite A [HAV], 1/8). L’âge moyen des enfants était de 9 ± 3 ans. La date d’apparition de la
maladie se situait entre avril et juillet 2021.
Dans une revue systématique et une méta-analyse incluant 54 études et 4 811 enfants atteints
de la COVID-19 (dont 543 atteints du MIS-C), Kornitzer et coll. (2021) ont rapporté que les tests
de la fonction hépatique étaient élevés chez 0,6 % (31/4 811) des enfants (parmi les enfants
atteints du MIS-C, un enfant avec des tests de la fonction hépatique élevés)54. Les auteurs n’ont
pas signalé d’hépatite aiguë ou d’autres signes de lésions hépatiques (p. ex., la jaunisse) chez les
enfants inclus. Les auteurs n’ont pas rapporté d’âge moyen ou médian des enfants inclus. La
date de la recherche documentaire pour cette revue systématique était mars 2021.
Aux États-Unis, Miller et coll. (2022) ont rapporté 4 470 enfants atteints du MIS-C, parmi
lesquels 10,6 % des enfants présentaient des signes d’hépatomégalie/splénomégalie;
cependant, les auteurs n’ont pas étudié l’hépatite séparément (apparition des symptômes de
février 2020 à juillet 2021)55. Les auteurs n’ont pas rapporté de données relatives aux
transaminases hépatiques ni sur la survenue d’ictère. L’âge médian des patients était de 9 ans
(EI : 5 à 13).
Dans une étude portant sur 19 enfants atteints du MIS-C et 70 enfants atteints d’une infection
par le SRAS-CoV-2 non MIS-C en Bulgarie (début de la maladie d’octobre 2020 à février 2021),
Lazova et coll. (2021) ont rapporté que 89,5 % (17/19) des enfants atteints du MIS-C avaient eu
une jaunisse et qu’un enfant avait eu besoin d’une greffe du foie56. 15/70 des enfants non MIS-C
avaient des taux élevés de TGO et de SGPT, ce qui n’était pas significativement différent des
patients atteints du MIS-C. Chez 7/11 enfants atteints du MIS-C, la tomodensitométrie
abdominale détectait des signes d’hypertrophie du foie. L’âge moyen des enfants atteints du
MIS-C était de 9,5 ± 3,79 ans.
Hépatite aiguë grave d’origine inconnue chez les jeunes enfants : ce que nous savons jusqu’à présent 13Vous pouvez aussi lire
