TRAITEMENTS LOCAUX - Dr Danièle AVENIN Oncologie Médicale HUEP , Hôpital TENON - Longue Vie et Autonomie
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22/03/2016
Dr Danièle AVENIN
Oncologie Médicale
HUEP , Hôpital TENON
TRAITEMENTS LOCAUX
◦ LA CHIRURGIE
◦ LA RADIOTHERAPIE
◦ LA RADIOTH2RAPIE INTERVENTIONNEMLLE
L’EMBOLISATION
LA CRYOTHERAPIE
LA RADIOFREQUENCE
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22/03/2016
LES TRAITEMENTS GENERAUX
◦ LA CHIMIOTHERAPIE :
médicaments cytotoxiques
◦ L’HORMONOTHERAPIE :
cancers hormonodépendants
◦ L’IMMUNOTHERAPIE :
médicaments modifiants la réponse immunitaire
◦ LES THERAPIES BIOLOGIQUES CIBLEES
MEDICAMENTS DE SUPPORT
◦ ANTIEMETIQUES
◦ FACTEURS DE CROISSANCES
◦ CYTOPROTECTEURS
◦ BISPHOSPHONATES
◦ INHIBITEURS DE RANK
◦ RADIO-ISOTOPES
◦ ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE
2
22/03/2016
Désigne l’ensemble des médicaments capable
◦ D’altérer le fonctionnement de la cellule cancéreuse
◦ En empêchant la division cellulaire
◦ Ou en la tuant
Problème
◦ La selectivité
◦ La cytotoxicité
ADN et synthèse
protéique
◦ Chimiothérapie
classique
Extérieur de la cellule
◦ Les anticorps
Transduction du
signal
◦ Inhibiteurs de tyrosine
kinase
L’angiogénèse
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22/03/2016
ADN et synthèse
protéique
◦ Chimiothérapie
Extérieur de la cellule
◦ Les anticorps
Transduction du
signal
◦ Inhibiteurs de tyrosine
kinase
L’angiogénèse
ADN et synthèse
protéique
◦ Chimiothérapie
Extérieur de la cellule
◦ Les anticorps
Transduction du
signal
◦ Inhibiteurs de tyrosine
kinase
L’angiogénèse
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22/03/2016
ADN et synthèse
protéique
◦ Chimiothérapie
Extérieur de la cellule
◦ Les anticorps
Transduction du
signal
◦ Inhibiteurs de tyrosine
kinase
L’angiogénèse
Deux périodes
◦ Phase de repos
Phase G0 : phase de
quiescence, hors du
cycle cellulaire
◦ Phase d’activité
Phase G1: croissance,
préparation de la
réplication
Phase S: réplication de
l’ADN
Phase G2: croissance,
préparation de la mitose
Phase M: mitose ou
division cellulaire,
apparition de 2 cellules
filles
5
22/03/2016
ACTIFS SUR TOUTES ACTIF SUR LES
LES CELLULES CELLULES SE
LES CELLULES DOIVENT TROUVANT A UNE
ETRE EN CYCLE PHASE DONNEE DU
CYCLE
INACTIF SUR LES
CELLULES EN G0
CYCLE DEPENDANT PHASE DEPENDANT
Les antimétabolites
Lesmédicaments qui agissent sur l’ADN
Les agents dirigés contre les microtubules
Les inclassables
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22/03/2016
ACTION DIRECTE AVEC L’ADN
◦ LES ALKYLANTS
◦ LES ORGANOPLATINES
◦ LES INTERCALANTS
◦ LA BLEOMYCINE
ACTION EN AMONT
◦ LES ANTIMETABOLITES
◦ LES ANTI TOPOISOMERASES
ACTION EN AVAL
◦ LES POISONS DU FUSEAU
◦ LES TAXANES
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22/03/2016
SYNTHESE DE L’ADN
antimétabolites
ADN agents alkylants
Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN
poison
agents intercalants du fuseau
Mitose
8
22/03/2016
ENZYMES
Inhibent la synthèse des acides nucléiques ou de la
DNA polymérase
Ressemblent aux acides nucléiques et sont
acceptés par erreur comme substrat dans la
biosynthèse des acides nucléiques
Agissent à la phase S du cycle: ce sont des
médicaments »phase dépendant »
LES ANTIPYRIMIDIQUES 5FLUORO-URACILE fluoro-uracil
CAPECITABINE xeloda
TEGAFUR-URACIL uft
GEMCITABINE gemzar
CYTARABINE aracytine, dépocyte
LES ANTIFOLIQUES METHOTREXATE methotrexate
RALTITREXED tomudex
PEMETREXED alimta
LES ANTIPURIQUES MERCAPTOPURINE purinethol
FLUDARABINE fludara
AUTRES HYDROXYUREE hydrea
ACIDE FOLINIQUE elvorine
ACIDE FOLIQUE speciafoldine
9
22/03/2016
Structure :similaire à celle des bases
pyrimidiques des acides nucléiques
Mécanisme d’action: inhibe la thymidylate
synthétase
Action renforcée par l’acide folinique
Mecanisme complexe
Inhibe surtout la thymidine synthétase
1022/03/2016
CANCERS DIGESTIFS
(colorectal,esophge,estomac)
CANCERS DU SEIN
CANCERS ORL
Toxicité hématologique
Cutanée
Digestive
Neurologique s: syndrome cerebelleux
Cardiaque: spasme coronarien
1122/03/2016
Activation sélective dans le tissu
tumoral en raison de la Forte
expression de la thymidine
phosphorylase dans le tissu tumoral
Communes au
5FU
◦ –Nausées
vomissements
◦ –Diarrhées
◦ –Syndrome pied
mains
1222/03/2016
Drogue essentielle dans le traitement des
leucémies et lymphomes
Toxicité
◦ –Nausées vomissements
◦ –Myélotoxicité
◦ –Diarrhées
◦ –Mucite
◦ –Syndrome cérébelleux
◦ –Ictère
◦ –conjonctivite
Indications
◦ CBNPC localisé ou métastatique
◦ Adenocarcinome du pancréas
localement avancé ou métastatique
◦ Cancer de vessie invasif
◦ Cancer de l’ovaire
◦ Cancer du sein métastatique
1322/03/2016
MECANISME D’ACTION
◦ Antimetabolite specifique de la phase s
◦ Analogue de la deoxycytidine
Toxicités
◦ Hématologique prédominante sur la lignée
plaquettaire
◦ Digestive:nausées ,vomissements modérés
◦ Pulmonaire :pneumopathie interstitielle surtout si
associé à la radiothérapie
◦ allergique
1422/03/2016
DIRECTEMENT
◦ LES AGENTS ALKYLANTS ET DERIVES
◦ LES ORGANOPLATINES
PAR ACTION INDIRECTE
◦ LES INHIBITEURS DE LA TOPOISOMERASE 1
◦ LES INHIBITEURS DE LA TOPOISOMERASE II
Les plus anciennement utilisés en cancerologie
(1942 gaz moutarde)
Interdisent la duplication de l’ADN en créant des
ponts intramoléculaires entre 2 chaines d’ADN
entrainant la mort cellulaire
Médicaments indépendants du cycle cellulaire
Intêrets majeurs :peuvent s’utiliser à forte dose
(greffe de moelle ou de cellule souche
hematopoietiques)
1522/03/2016
LES MOUTARDES AZOTEES CHLORAMBUCIL chloraminofène
MELPHALAN
CYCLOPHOSPHAMIDE endoxan
IFOSFAMIDE
LES NITROSO-UREES CARMUSTINE BICNU
LOMUSTINE belustine
ESTER SULFONIQUE BISULVAN
ETHYLENE IMINE THIOTEPA
TRIAZENES DACARBAZINE
PROCARBAZINE
TEMOZOLOMIDE
AUTRES MITOMYCINE C améticyne
TRABECTIDINE
PIPOBROMAN vercyte
CARBOPLATINE
CISPLATINE
OXALIPLATINE
1622/03/2016
Chef de file : cisplatine
•néphrotoxixité
métal lourd insoluble hyperhydradation
•Neurotoxicité
Polyneuropathie invalidante
•Ototoxicité
•Nausées vomissements +++
Les topoisomérases
◦ Enzymes indispensables pour
dénouer l’enroulement du DNA
avant la transcription de ce
dernier ou sa réplication
1722/03/2016
(Un brun)
IRINOTECAN Campto,
TOPOTECAN Hycamtin
SUPERCOILED DNASUPERCOILED DNABINDING
DNABINDING OFBINDING OFTOPO 1 ON
ONETOPO ONEDNA STRANDDNA
STRAND
1822/03/2016
REPLICATION FORK ARREST
ANDREPLICATION AND IRREVERSIBLE
DNA BREAKAGE
CELL CYCLE INTERRUPTION
CELL DEATHCELL DEATH
Indication :
◦ –Colo
◦n
◦ –Autres digestifs
Toxicité
◦ –Diarrhées ++++ (effet cholinergique)
◦ –neutropénie
1922/03/2016
(Deux bruns)
Agent non intercalent
◦ Etoposide etoposide,vepeside,celltop
Agents intercalants
◦ Anthracyclines
◦ Anthracenedione
Mitoxantrone novantrone
◦ Acridine
Amsacrine amsalyo
◦ Autre
Dactinomycine cosmegen
Indications
•Testis, poumons, lymphomes
Effets secondaires
◦ •Nausées vomissements
◦ •Myélotoxicité
◦ •Leucémies secondaires !
2022/03/2016
Inhibent la duplication et la transcription de
l’ADN en s’insérant entre deux brins d’ADN
Ils ne sont pas phase dépendante
La plupart sont des antibiotiques
2122/03/2016
Mécanisme d’action :
Anti topo II et intercalants
Chef de file : doxorubicine
Effets secondaires anthracyclines
◦ •Nausées vomissements
◦ •Mucite
◦ •myélotoxicité
◦ •Cardiotoxicité
◦ Dose cumulative maximum (500 mg/m2)
DOXORUBICINE OU ADRIAMYCINE ADRIBLASTINE
DOXORUBICINE
DOXORUBICINE LIPOSOMALE CAELYX
MYOCET
EPIRUBICINE FARMORUBICINE
PIRARUBICINE THEPRUBICINE
DAUNORUBICINE CERUBICINE
IDARUBICINE ZAVEDOS
2222/03/2016
Agents qui agissent sur le fuseau cellulaire en
bloquant la mitose
Inhibent l’assemblage de la tubuline en
microtubules et agissent donc quand les
chromosomes dédoublés doivent migrer le
long du fuseau cellulaire,vers un des deux
pôles, avant la séparation des cellules
Specifique de la phase M- phase dépendant
Mode d’action
Ils empêchent la destruction des microtubules
après la mitose
2322/03/2016
En métaphase, la polymérisation des
dimères de tubuline entraîne la
formation et la croissance des
microtubules Lors de l’anaphase, les chromosomes
Xinhibition par les alcaloïdes de la se séparent. Les microtubules
pervenche raccourcissent par dépolymérisation.
Xinhibition par les taxanes
VINBLASTINE VELBE
VINCRISTINE ONCOVIN
VINDESINE ELDISINE
VINORELBINE NAVELBINE
VINFLUMINE JAVLOR
2422/03/2016
DOCETAXEL TAXOTERE
PACLITAXEL TAXOL
Vincristine
◦ –Neurologique
◦ •Polyneuropathie sensitive
◦ •ileus
Taxanes
◦ –Myélotoxicité
◦ –Alopécie
◦ –Neuropathie
◦ –Réactions d’hypersensibilité
◦ –myalgies
2522/03/2016
TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN
HORMONODEPENDANT
◦ ANTIOESTROGENES
◦ ANTIAROMATASES
◦ PROGESTATIFS
TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE
◦ ANTIANDROGENES
◦ ANALOGUES DE LA LHRH
◦ OESTROGENES
ANTICORPS MONOCLONAUX
INHIBITEURS PHARMACOLOGIQUES
AGENTS DIFFERENTIANTS
2622/03/2016
BUT:
BLOQUER LES FACTEURS DE CROISSANCE
DONT L’ACTIVITE EST AUGMENTEE DANS DE
NOMBREUSES TUMEURS
Ximab :anticorps chimériques
Zumab :anyicorps humanisés
Mumab: anticorps totalement humains
2722/03/2016
Anticorps anti recepteur, bivalent, avec la
possibilité d’activer la cytotoxicité anticorps
dépendant
Vaccin,anticorps cytotoxique par lui-même
vis à vis du recepteur (mélanome)
Anticorps antirecepteur couplé à un radio
isotope (radiothérapie metabolique) ou à un
pouison cellulaire specifique (ricine)
Molécules se liant aux tyrosine kinase et
empêchant leur activation.
Bloquent la transduction du signal et la
multiplication cellulaire
IRESSA,TARCEVA
Per os
CBNPC
2822/03/2016
STI-571 (GLIVEC)
◦ LMC
◦ Tumeurs stromales intestinales
Bevacizumab (Avastin)
◦ Colon,rectum
◦ Sein
◦ Ovaire
Cetuximab
◦ Colon
◦ ORL
Rituximab (Mabthera)
◦ Lymphome folliculaire
◦ LNH gde cellule
Trastuzumab
◦ sein
2922/03/2016
LA POLYCHIMIOTHERAPIE
Majoration de l’activité
◦ Effet cytotoxique additif (silmultané, sequentiel,
complementaire)
◦ Effet synergique
◦ actifs individuellement sur la tumeur considérée
◦ à mécanismes d’action différents et
complémentaires
◦ sans compétition métabolique
◦ sans résistance croisée connue
Ne pas accroitre la toxicité
3022/03/2016
C’est d’abord peser le Pour et le Contre
Traitements toxiques, potentiellement
dangereux
Traitements de longue durée, parfois ad
vitam aeternam
Traitements coûteux pour certains
C’est prendre le temps d’expliquer
Consultation d’annonce
:
C’est se donner les moyens d’asseoir une prescription
Données acquises de la Science
Internet (http://www.adjuvantonline.com)
EGS
C’est encadrer avec le médecin généraliste
Bilan viscéral
Bilan de la maladie
Pose du PAC !
Bilan de surveillance
Thérapies de support (G-CSF, EPO, nutrition, antalgie)
Contexte socio-professionnel et familial + 100%
Aspects palliatifs et fin de vie
3122/03/2016
Différencier situations ‘adjuvante’ et ‘métastatique’
But et objectifs différents
Adjuvant : micrométastases
Néo-adjuvant : conservation et micro-métastases
Métastatique : réponse, survie, QDV
Moyens adaptés
Évaluation : réponse / survie
C’est bien sûr tenir compte des facteurs
pronostiques
Cliniques : TNM
Biologiques = histo-pronostiques : SBR - RH – Her2 –
KI67
3222/03/2016
Des lésions Des lésions urinaires
cardiovasculaires : ◦ Néphro-angiosclérose
◦ Sclérose artérielle ◦ Des lésions de
◦ Fibrose post IDM ◦ pyélonéphrites
◦ Dépôts amyloïdes chroniques
Des lésions ◦ Des lésions infarcies
pulmonaires : Des lésions
◦ Emphysème digestives :
◦ Bronchectasies ◦ Diverticulose
Des lésions osseuses ◦ Hypotrophie ou
atrophie
◦ ostéoporose
◦ hépatique
3322/03/2016
Un nombre de sites metastatiques qui varie
avec l’âge sein 75
Sites M 3 2.5 1.6
Localisation au cours des cancers du sein
sein foie poumon plèvre
65 27% 29% 22%
Absorption du glucose
Conduction nerveuse
Fonction cardiaque
Flux rénal
Compliance
pulmonaire
Oxygène uptake
3422/03/2016
PaO2 IC
FEVG
C Créat
3522/03/2016
Diagnostic Bilan Traitement Suivi
----------------------------------
•A la carte
•Protocolaire
•Centre •10 ans
•Terrain référent
•Maladie •Expérience
•environne •Essai
ment thérapeutique
Diagnostic Bilan Traitement Suivi
ABSENT
RECHUTE
RESISTANCE
•INADAPTE
INADEQUAT
3622/03/2016
Cmax
t1/2
Tmax
・Hypertension,
・Cholestérol,
・Insuffisance rénale,
・Insuffisance hépatique,
・Diabètes,
・Pathologies ostéo-articulaires,
・Malnutrition,
・Polymédications
・Confusion mentale
・…..
3722/03/2016
Modification
◦L’absorption
◦La distribution
◦Le métabolisme
◦L’excretion
Risque de
majoration
des toxicités
Modifications de la biodisponibilité orale:
・Diminution des flux sanguins splanchniques
・Altération de la motilité intestinale
・Perte d ’activité des enzymes intestinales
Risque de
perrte
d’efficacité
3822/03/2016
Risque de
majoration
des toxicités
Modifications de la distribution:
・Diminution de l ’albuminémie, de l’hémoglobinémie.
・Modification balance
masse grasse(+15 à30%)/masse maigre.
・Baisse des débits de perfusion.
・Diminution des fluides intracellulaires de 42 à 33%.
Risque de
perrte
d’efficacité
L’anémie peut influencer la distribution de
molécules fortement liées aux GR: anthra,
taxanes,VP16
Le volume des drogues hydrosolubles
diminue ( du pic plasmaique, demi vie)
Le volume des drogues liposolubles
augmentent ( du pic plasmatique, demi
vie)
3922/03/2016
Modifications du métabolisme:
Le foie est le lieu principal di métabolisme des médicaments
・Baisse des débits de perfusion hépatique.
・Perte de fonctionnalité enzymatique.
・Diminution des capacités de détoxification.
・Altération de la fonction biliaire.
Risque de
majoration
des toxicités
Attention aux polymédications interagissant
avec le cyt P450
Principales chimiothérapies interagissant avec
le cyt P450:
◦ Cyclophosphamide
◦ Paclitaxel
◦ Étoposide
◦ Vincristine
◦ tamoxifène
4022/03/2016
Risque de
majoration
des toxicités
Modifications de l ’excrétion:
・Baisse du débit de filtration glomérulaire!
・Baisse du débit de perfusion rénale.
Baisse de l’excrétion de tous les cytotoxiques
majoritairement éliminés par voie urinaire.
-Ex: sels de platine: plus forte survenue de tox chez
les patients âgés!
Adaptation des doses des anticancéreux à la fonction
rénale
Molécules à index thérapeutique étroit.
Molécules à forte variabilité PK.
Molécules dont associations PK/PD
clairement établies
Tous les cytotoxiques!
4122/03/2016
4222/03/2016
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