Vaccination rougeole-oreillons-rubéole (ROR) et autisme?

 
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Formation continue / Fortbildung                                                  Vol. 13   No. 6     2002          36

Vaccination rougeole-oreillons-rubéole (ROR) et autisme?
De la genèse de l’hypothèse à son rejet sur la base des évidences disponibles

Introduction                                     jours et 1–2 semaines) la vaccination              teurs environnementaux qui seraient re-
                                                 ROR2). Cela rappelle au médecin son hy-            sponsables. Par exemple, des données de
L’évocation d’une association causale            pothèse antérieure d’un lien entre in-             Californie sont utilisées par le Dr Wake-
éventuelle entre vaccination ROR et au-          flammation digestive (maladie de Crohn) et         field pour démontrer que l’augmentation
tisme, longtemps restée sur territoire bri-      infection virale persistante3). Même si sa         des cas d’autisme date précisément de
tannique, a fini par traverser les frontières,   description de virus de la rougeole dans           l’introduction du vaccin ROR6). Pourtant, les
soutenue par un espoir fou: qu’il suffise        l’intestin de sujets avec une maladie de           auteurs à l’origine de ces données con-
de ne plus vacciner avec un vaccin triva-        Crohn a été invalidée par de nombreux tra-         cluent eux-mêmes qu’elles ne suggèrent
lent, mais avec 3 vaccins séparés, pour fai-     vaux (résumés par S. Gosh4), cela lui suf-         pas une association entre ROR et autis-
re reculer l’autisme! Au cours des 5 der-        fit pour lancer une cascade d’hypothèses           me7). Il s’agit pourtant bien des mêmes
nières années, les travaux se sont multi-        (tableau 1) liant la vaccination ROR à un          données, mais présentées de manière (in-
pliés et des résultats contrastés ont été        nouveau type d’autisme associant des               tentionnellement?) erronée8) par le Dr Wa-
rapportés, augmentant l’incertitude des          troubles digestifs puis un autisme régres-         kefield, sans tenir compte des change-
parents d’enfants autistes puis de leurs         sif. Malgré la présence de biais potentiels        ments démographiques! En fait, l’inci-
voisins, au point d’aboutir en Angleterre à      évidents dans cette série de cas (petit            dence d’autisme est bien passé de 44 à
une diminution notable de la couverture          nombre de cas, biais de sélection vers un          208 /100.000 entre 1980 et 1994 en
vaccinale et à une augmentation des cas          seul médecin, absence de groupe contrôle           Californie, mais si le nombre d’enfants
de rougeole. En 2001–2002, les comités           et apparition des troubles régressifs avant        vaccinés à augmenté, le taux de vacci-
d’experts indépendamment constitués              les troubles digestifs (la conséquence             nation ROR est resté stable au cours de
en Angleterre, aux Etats-Unis ou à l’O.M.S.      avant la cause?) chez au moins 4/12 en-            cette même période. Il n’y a donc aucun
pour évaluer l’ensemble des données dis-         fants, l’espoir d’avoir identifié une cause        parallélisme entre les 2 courbes. La
ponibles ont tous conclus qu’il y avait suf-     de l’autisme susceptible d’être évitée est         même hypothèse est soulevée en Angle-
fisamment de données disponibles pour            tellement attractive que les accusations           terre, où la généralisation de la vaccina-
rejeter l’hypothèse d’une association cau-       sont vite lancées.                                 tion ROR en 1988 serait responsable de
sale entre vaccination ROR et autisme1).                                                            l’augmentation des cas d’autisme. Mais
Reste encore à rassurer les parents qui          Quels éléments ont pu sembler                      ici non plus, l’hypothèse d’un lien causal
ont été inquiétés par plusieurs années de        renforcer cette hypothèse causale?                 entre vaccination ROR et prévalence de
rumeurs diverses.                                                                                   troubles autistiques n’est pas soutenu par
                                                 Une graine unique ne pousse pas sur un             l’augmentation considérable (> 4x) des
Pourquoi cette suspicion initiale d’un           sol stérile, et d’autres éléments ont pu pa-       diagnostics d’autisme entre 1988 et
lien entre vaccination ROR et autisme?           raître soutenir cette hypothèse. D’abord,          1999, alors que la couverture vaccinale
                                                 il y a cette perception d’une augmentation         reste stable > 95%9).
A l’origine de l’interrogation devenue po-       considérable du nombre d’enfants autis-
lémique, on trouve la description d’une sé-      tes au cours des 20 dernières années,              Quelle serait la plausabilité biologique
rie de 12 enfants adressés à un gas-             augmentation à laquelle on voudrait bien           d’une association entre vaccination
troentérologue londonien (le Dr Wakefield)       trouver des explications. Certaines études         ROR et autisme?
pour investigation de symptômes gastro-          suggèrent bien que l’essentiel de cette
intestinaux avec syndrome neurologique           augmentation reflète des changements               L’hypothèse biologique (tableau 1) serait
régressif. Selon l’anamnèse rétrospective        dans les critères diagnostic et dans la ca-        que la vaccination ROR induirait des ré-
des parents de 9/12 enfants, les troubles        pacité d’identifier ces enfants5), mais            ponses antivirales suboptimales, permet-
auraient commencé peu après (entre 1–2           d’autres cherchent à identifier des fac-           tant l’établissement d’une infection virale
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Tableau 1: La cascade des hypothèses qui relierait la vaccination                                                tention préférentielle de particules virales
ROR à l’autisme                                                                                                  au lieu du contraire13). L’analyse ne permet
                                                                                                                 pas non plus de distinguer virus sauvage
    1) La vaccination ROR, par sa nature trivalente, modifierait les réponses immunes anti-
                                                                                                                 ou vaccinal, et il n’y a aucun contrôle pour
       virales normalement induites contre le virus de la rougeole rencontré à l’état sauvage.
                                                                                                                 déterminer la présence éventuelle d’autres
    2) Cette réponse immune inappropriée conduirait à une infection virale persistan-
       te par la souche vaccinale contre la rougeole.                                                            virus qui pourraient avoir laissé des traces
    3) Cette infection persistante déclencherait des troubles inflammatoires digestifs
                                                                                                                 de matériel génétique dans les cellules fol-
       chroniques.                                                                                               liculaires dentritiques. Dans ses confé-
    4) Ces troubles digestifs modifieraient la perméabilité intestinale, permettant                              rences les plus récentes, le Dr Wakefield
       à des substances neurotoxiques de passer de la lumière intestinale jusque                                 énonce des données non publiées selon
       dans le sang.                                                                                             lesquelles de l’ARN viral, de la souche vac-
    5) Ce passage de substances toxiques suffirait à provoquer des lésions neuronales et                         cinale Schwartz, serait présent chez 96%
       un arrêt du développement neurologique chez des jeunes enfants de 15–24 mois.
                                                                                                                 des enfants avec troubles digestifs et ré-
                                                                                                                 gressifs et seulement chez 6% des con-
persistante par le virus vaccinal contre la                  que… Une collaboration avec un groupe ja-           trôles. La revue de ces données par plu-
rougeole. Si tel était le cas, du virus vac-                 ponais aboutit à la description de la pré-          sieurs panels d’experts indépendants, en
cinal devrait se répliquer activement et être                sence de matériel génétique du virus de la          Angleterre et aux Etats-Unis, aurait conclu
retrouvé dans des échantillons biologiques                   rougeole par RT-PCR dans les monocytes              à des problèmes méthodologiques ma-
des enfants autistes, et en particulier chez                 de ces patients11). Mais aucun autre la-            jeurs.
ceux avec troubles digestifs suivis d’un                     boratoire ne parvient à reproduire ces ob-
syndrome régressif. Le Dr Wakefield décrit                   servations, qui restent considérées com-            En attendant de pouvoir examiner ces don-
effectivement la mise en évidence, par im-                   me non validées. Plus récemment, une au-            nées non publiées, prêtons-leur crédit un
munohistochimie, de particules antigéni-                     tre collaboration décrit la mise en évidence        bref instant pour faire l’hypothèse sui-
ques reconnues par des anticorps anti-rou-                   de matériel génétique par RT-PCR ultra-             vante: si la vaccination ROR déclenchait
geole dans la paroi de biopsies intestina-                   sensible et hybridation in situ dans l’iléon        une infection virale persistante (chez cer-
les de certains patients10). Ces particules                  terminal de 75/91 enfants avec troubles             tains enfants avec une prédisposition gé-
semblent même particulièrement abon-                         digestifs et autisme régressif, comparé à           nétique X) et résultait en troubles digestifs
dantes, si bien que les experts s’étonnent                   5/70 enfants sains12).                              et régressifs, provoquant les 10% des cas
de ne pouvoir pourtant détecter de virus                                                                         d’autisme estimés par le Dr Wakefield, le
ni par culture, ni par RT-PCR classique1.                    Cette dernière observation indique que du           risque d’induire ces troubles par la vacci-
S’agit-il d’une réaction immunologique croi-                 matériel génétique viral est plus fré-              nation serait tellement considérable
sée? Ou de la présence de particules vi-                     quemment retrouvé chez les enfants                  (1/1,500 enfants vaccinés?) qu’il devrait
rales incomplètes, donc non infectieuses?                    avec des troubles digestifs associés à un           être facilement mis en évidence par des
Ce qui ne soutiendrait naturellement pas                     autisme. Mais elle ne fournit aucune in-            études épidémiologiques contrôlées.
l’hypothèse d’une infection virale chroni-                   dication sur la nature et la séquence de            Qu’en est-il?
                                                             cette association: les cellules folliculaires
1
    RT-PCR est l’abréviation de Reverse Transcriptase-PCR,   dendritiques (FDC), au sein desquelles le           La preuve par l’épidémiologie
    soit la technique qui permet de transformer un brin
    d’ARN en ADN (= RT) avant d’amplifier ce brin en de      matériel génétique viral est identifié, ayant
    multiples copies pour pouvoir le détecter (PCR).
    Cette technique est nécessaire pour mettre en évidence   pour fonction de retenir les antigènes              Répondant à l’angoisse et à la polémique,
    le matériel génétique de type ARN (nombreux virus), la   étrangers, les troubles digestifs pourraient        plusieurs études ont été consacrées à
    PCR classique mettant en évidence le matériel géné-
    tique de type ADN.                                       tout aussi bien être à l’origine d’une ré-          l’analyse d’une association éventuelle
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entre vaccination ROR et autisme. Aucune      3. la fréquence d’apparition des                    voquer en prenant une décision de vacci-
n’a mis en évidence le moindre élément           troubles est similaire dans les                  nation ROR. Pour que l’inquiétude ne se
susceptible d’indiquer une telle associa-        mois précédant (18.4%) et suivant                propage pas aux parents des enfants en-
tion (revues en 1). Parmi les études con-        (15.6%) la vaccination ROR16).                   core non vaccinés, diminuant la protection
trôlées, une première étude contrôlée                                                             contre la rougeole, dont il est clairement
identifie 498 enfants anglais avec un syn-    Cette étude, très solide, ajoute à l’éviden-        démontré qu’elle est effectivement re-
drome autistique nés entre 1979 et            ce épidémiologique permettant de rejeter            sponsable d’atteinte neurologique grave
199814). L’analyse détaillée des dos-         l’hypothèse d’une association entre la vac-         chez un enfant sur mille. Malheureuse-
siers ne montre aucune augmentation des       cination ROR et l’autisme en général.               ment, les notions épidémiologiques sont
diagnostics d’autisme dans les mois                                                               complexes, moins «parlantes» que la co-
suivant la vaccination ROR, l’âge au mo-      Le rejet de l’hypothèse causale                     ïncidence temporelle apparente, et diffi-
ment du diagnostic étant le même chez                                                             ciles à transmettre en quelques minutes
les enfants vaccinés avant 18 mois, vac-      Ainsi, quelles que soient les hypothèses            de consultation pédiatrique. A moins, peut-
cinés après 18 mois ou jamais vaccinés.       biologiques et les éléments en faveur ou            être, de disposer d’un bref résumé des ré-
Une analyse ultérieure se concentre sur       en défaveur des hypothèses du Dr Wake-              ponses simples aux questions les plus fré-
les enfants avec troubles régressifs et di-   field, les études épidémiologiques abou-            quentes (voir p. 40).
gestifs, aboutissant aux mêmes conclu-        tissent de façon consistante à l’absence
sions de l’absence d’une influence de la      d’association, autre que fortuite, entre la         Références
                                                                                                  1)  Institute of Medicine Report,
vaccination sur la présentation de ce syn-    vaccination ROR et l’incidence de l’autis-              http://books.nap.edu/html/mmr/report.pdf.
                                                                                                  2) Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson
drome clinique15).                            me. C’est ainsi que l’Institute of Medeci-              DM, Malik M, Berelowitz M, Dhillon AP, Thomson MA,
                                              ne (IOM), connu pour la modération de                   Harvey P, Valentine A, Davies SE, Walker-Smith JA.
                                                                                                      Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific coli-
Autre type d’étude: si la vaccination ROR     ses évaluations dont on peut suivre le dé-              tis, and pervasive developmental disorder in children.
était responsable d’un nouveau type           tail (69 pages sans les annexes!) sur                   Lancet. 1998 Feb. 28; 351(9103): 637–41.
                                                                                                  3) Wakefield AJ, Pittilo RM, Sim R, Cosby SL, Stephen-
d’autisme représenté par des troubles di-     internet1, conclut au rejet de l’hypothèse              son JR, Dhillon AP, Pounder RE. Evidence of per-
                                                                                                      sistent measles virus infection in Crohn’s disease.
gestifs et régressifs, au point d’être à      d’une relation causale entre vaccination                J Med Virol. 1993 Apr. 39(4): 345–53.
l’origine d’une augmentation détectable de    ROR et autisme. Notons que bien que si              4) Ghosh S, Armitage E, Wilson D, Minor PD, Afzal
                                                                                                      MA. Detection of persistent measles virus infection
l’autisme, on devrait identifier une pro-     l’épidémiologie ne permet jamais d’ana-                 in Crohn’s disease: current status of experimental
                                                                                                      work. Gut. 2001 Jun. 48(6): 748–52.
portion significative de ces cas parmi les    lyser la causalité d’une association, mais          5) Wing L, Potter D. The epidemiology of autistic spec-
enfants vaccinés.                             seulement son existence éventuelle, l’ab-               trum disorders: is the prevalence rising? Ment Retard
                                                                                                      Dev Disabil Res Rev. 2002; 8(3): 151–61.
                                              sence d’association entre 2 éléments per-           6) Wakefield A MMR vaccination and autism. Lancet
                                                                                                      1999; 354: 949–950.
Pourtant:                                     met naturellement de rejeter l’hypothèse            7) Dales L, Hammer SJ, Smith NJ. Time trends in autism
1. la prévalence d’enfants avec troubles      qu’ils soient liés par un lien causal! Ainsi,           and in MMR immunization coverage in California. JAMA.
                                                                                                      2001 Mar 7; 285(9): 1183–5.
   digestifs et régressifs chez les en-       il est devenu absurde d’accuser la vaccina-         8) Fombonne E. Is there an epidemic of autism? Pedia-
                                                                                                      trics. 2001 Feb. 107(2): 411–2.
   fants vaccinés par ROR (0.6/10.000)        tion ROR d’être responsable d’une augmen-           9) Kaye JA, del Mar Melero-Montes M, Jick H. Mumps,
   est extrêmement faible par rapport         tation des cas d’autisme ou d’autisme ré-               measles, and rubella vaccine and the incidence of
                                                                                                      autism recorded by general practitioners: a time trend
   celle de l’autisme en général.             gressif avec troubles digestifs.                        analysis. BMJ. 2001 Feb. 24; 322(7284): 460–3.
                                                                                                  10) Wakefield AJ, Montgomery SM. Immunohistochemi-
2. on ne note aucune différence                                                                       cal analysis of measles related antigen in IBD. Gut.
   dans l’âge des premiers troubles           Le défi, maintenant, est de rassurer les                2001 Jan. 48(1): 136–7.
                                                                                                  11) Kawashima H, Mori T, Kashiwagi Y, Takekuma K,
   (19–20 mois) chez les enfants              parents. Pour qu’au drame d’un enfant                   Hoshika A, Wakefield A. Detection and sequencing of
   vaccinés ou non, ou avec autisme           autiste ne se rajoute pas la culpabilité                measles virus from peripheral mononuclear cells from
                                                                                                      patients with inflammatory bowel disease and autism.
   régressif ou non régressif.                d’avoir involontairement contribué à le pro-            Dig Dis Sci. 2000 Apr. 45(4): 723–9.
Formation continue / Fortbildung                             Vol. 13   No. 6   2002   39

12) Uhlmann V, Martin CM, Sheils O, Pilkington L, Silva
    I, Killalea A, Murch SB, Walker-Smith J, Thomson M,
    Wakefield AJ, O’Leary JJ. Potential viral pathogenic
    mechanism for new variant inflammatory bowel di-
    sease. Mol Pathol. 2002 Apr. 55(2): 84–90.
13) Morris A, Aldulaimi D. New evidence for a viral pa-
    thogenic mechanism for new variant inflammatory bo-
    wel disease and development disorder? Mol Pathol.
    2002 Apr; 55(2): 83.
14) Taylor B, Miller E, Farrington CP, Petropoulos MC, Fa-
    vot-Mayaud I, Li J, Waight PA. Autism and measles,
    mumps, and rubella vaccine: no epidemiological evi-
    dence for a causal association. Lancet. 1999 Jun.
    12; 353(9169): 2026–9.
15) Taylor B, Miller E, Lingam R, Andrews N, Simmons A,
    Stowe J. Measles, mumps, and rubella vaccination
    and bowel problems or developmental regression in
    children with autism: population study. BMJ. 2002
    Feb. 16; 324(7334): 393–6.
16) Fombonne E, Chakrabarti S. No evidence for a new
    variant of measles-mumps-rubella-induced autism.
    Pediatrics. 2001 Oct. 108(4): E58.

Claire-Anne Siegrist, Genève

Adresse de l’auteure:
Prof. Dr Claire-Anne Siegrist
Centre de Vaccinologie
Département de Pédiatrie
Faculté de Médecine
Université de Genève
1206 Genève
e-mail: claire-anne.siegrist@medicine.unige.ch
Formation continue / Fortbildung                                                    Vol. 13   No. 6     2002           40

La vaccination rougeole-oreillons-rubéole
peut-elle déclencher l’autisme?
Réponses aux questions les plus fréquentes

– Qu’est-ce que l’autisme?                       vaccination. Ainsi, il y a environ 10% des pa-       thèse que l’augmentation des cas d’autisme
L’autisme est un trouble du développement        rents d’un enfant autiste qui ont remarqué les       observée au cours des 15 dernières années
neurologique caractérisé par des difficultés     troubles de comportement de leur enfant peu          pourrait découler de la vaccination combinée
de communication et d’interaction avec les       après une vaccination ROR. La question impor-        rougeole-oreillons-rubéole, qui provoquerait
autres, accompagné par des comportements         tante est de savoir si c’est la vaccination qui      un type particulier d’autisme régressif asso-
répétitifs stéréotypés, parfois avec un retard   a déclenché le développement de l’autisme,           cié à des troubles digestifs. Il a donc fallu
mental ou une épilepsie. L’autisme est gé-       ou s’il s’agit d’une simple coïncidence. Les         faire des études contrôlées en vérifiant tous
néralement diagnostiqué au cours de la 2e        études ont conclu à une simple coïncidence.          les cas pour vérifier ou contredire cette hypo-
année de vie, au moment où les interactions                                                           thèse, ce qui a nécessité plusieurs années.
avec les autres augmentent. Mais des tests       – Est-ce que la vaccination ROR                      Mais les données médicales sont mainte-
spécialisés permettent souvent de suspec-        augmente le risque d’autisme?                        nant suffisantes pour que tous les comités
ter déjà plus tôt un trouble du développement    Non, pas du tout. Le risque d’autisme est le         d’experts indépendants aient conclu que la
de type autiste. Chez certains enfants autis-    même chez les enfants qui ont été vaccinés           vaccination ROR ne provoquait pas d’autis-
tes, le développement semble normal pen-         avec le vaccin ROR avant qu’apparaissent             me, et l’inquiétude est en train de diminuer
dant de nombreux mois, avant d’être suivi        l’autisme et chez ceux dont le diagnostic a          progressivement, même en Angleterre!
d’une régression, parfois assez soudaine,        été posé avant qu’ils soient vaccinés. L’âge au
dans le langage, les jeux, le comportement.      moment de l’apparition des premiers troubles         – S’il n’y a aucun risque, pourquoi
On parle alors d’autisme régressif.              du comportement (19-–20 mois) est aussi              a-t-on accusé le vaccin ROR de pouvoir
                                                 exactement le même chez les enfants déjà             provoquer l’autisme?
– Qu’est-ce qui cause l’autisme?                 vaccinés avec le ROR ou pas encore vaccinés.         Il y a plusieurs raisons qui ont contribué à
Les causes précises de l’autisme ne sont         Enfin, il y a autant d’enfants chez lesquels         cette accusation. L’autisme est une maladie
pas encore toutes identifiées. Les facteurs      le diagnostic d’autisme est posé juste avant         terrible qui conduit naturellement à chercher
génétiques semblent jouer un rôle essentiel,     une vaccination ROR que juste après cette            tout facteur déclenchant qui pourrait être éli-
déterminant sans doute plus de 90% des ris-      vaccination. Ces données ont été récoltées           miné. Comme l’autisme est généralement
ques. Il ne s’agit pas d’un seul gène, mais      dans plusieurs études contrôlées réalisées           diagnostiqué dans la 2e année de vie, et que
sans doute d’une dizaine de gènes dont les       en Angleterre et ont établi la preuve que la         le vaccin ROR est le vaccin le plus souvent
effets peuvent s’additionner. Le rôle de fac-    vaccination ROR ne provoque pas l’autisme.           donné à cet âge, cela a pu faire croire à une
teurs non génétiques, comme l’exposition         Que les troubles du comportement apparais-           relation entre les deux. Mais il est mainte-
avant ou après la naissance à des virus ou       sent juste avant ou juste après une vaccina-         nant démontré qu’il s’agit d’une simple asso-
des substances toxiques pour le cerveau en       tion ROR dépend donc seulement du hasard…            ciation due au hasard.
développement est activement recherché,
dans l’espoir d’éviter tout facteur aggravant    – Pourquoi est-ce que c’est surtout                  – Il y a un enfant autiste dans ma famille:
potentiel. A ce jour, les études n’ont pas en-   en Angleterre que les parents ont été                est-ce que je devrais ne pas vacciner mon
core identifié de facteurs non génétiques        inquiets d’une association éventuelle                enfant avec le ROR?
étant responsables de l’autisme.                 entre vaccination ROR et autisme?                    Si, c’est important qu’il soit protégé par la
                                                 L’inquiétude a surtout été vive en Angleterre        vaccination. Le fait d’avoir un enfant autiste
– Est-il vrai qu’il y a des enfants qui ont      parce que c’est un médecin anglais qui a le          dans une famille augmente malheureuse-
présenté les premiers signes d’autisme           premier alerté l’opinion publique en 1998. Il        ment le risque génétique d’autisme. Mais
juste après leur vaccination rougeole-           avait vu à sa consultation une douzaine d’en-        personne ne pense que la vaccination ROR
oreillons-rubéole?                               fants avec un autisme de type régressif et           augmenterait le risque d’autisme des enfants
Oui, c’est vrai. Il faut du temps pour que les   des troubles digestifs, dont certains avaient        dont un membre de la famille est malade.
signes typique d’un autisme deviennent vi-       commencé juste après une vaccination ROR.            Par contre, la rougeole attaque le cerveau
sibles, et c’est en moyenne vers 18–20 mois      Il a donc craint que la vaccination combinée         (encéphalite) dans un cas sur mille et peut
que les parents notent les premiers troubles     aie pu être la cause des troubles de ces en-         provoquer des troubles neurologiques graves,
du comportement. Comme plus de 95% des           fants. En étudiant les biopsies intestinales         voire mortels, chez des enfants tout à fait
enfants reçoivent une vaccination rougeole-      de ces enfants, ce médecin a trouvé ce qui           sains auparavant. Il est donc important d’en
rubéole-oreillons (ROR) entre 12 et 24 mois,     lui semblait être des particules virales de          protéger les enfants dès l’âge de 12 mois,
il n’est pas étonnant que des signes d’autisme   type rougeole plus fréquemment que chez              en même temps que la protection contre les
puissent parfois apparaître juste après une      des enfants contrôles. Il a donc fait l’hypo-        oreillons et la rubéole.
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