Anesthésie et allergie - SAR III 2019 Maryline Bordes-Demolis - Reanesth

 
Anesthésie et allergie - SAR III 2019 Maryline Bordes-Demolis - Reanesth
Anesthésie et allergie

 Maryline Bordes-Demolis
      SAR III 2019
Anesthésie et allergie - SAR III 2019 Maryline Bordes-Demolis - Reanesth
Définitions
Anesthésie et allergie - SAR III 2019 Maryline Bordes-Demolis - Reanesth
• L’hypersensibilité
   – terme très général qui regroupe l’ensemble des
     réactions initiées par l’exposition à un stimulus défini
     ne provoquant PAS de réaction chez les sujets normaux

• L’hypersensibilité immédiate
   – Par définition, une réaction d’hypersensibilité de type
     immédiat survient dans un délai inférieur à une heure
     après l’introduction de l’allergène, mais le plus souvent
     dans la/les minute(s) qui suit/suivent

   – comprend les réactions d’hypersensibilité non
     allergique et les réactions d’hypersensibilité allergique
Anesthésie et allergie - SAR III 2019 Maryline Bordes-Demolis - Reanesth
• Hypersensibilité allergique
  =>histaminolibération spécifique
      • de type immédiate à médiation anticorps-dépendante
        (IgE ,type I de la classification de Gell et Coombs)
      • mécanisme immuno allergique non médié par IG E,
        (Ig G pour les curares)

• L’anaphylaxie est la manifestation la plus grave des
  réactions d’hypersensibilité immédiate le plus
  souvent allergique
Anesthésie et allergie - SAR III 2019 Maryline Bordes-Demolis - Reanesth
Anesthésie et allergie - SAR III 2019 Maryline Bordes-Demolis - Reanesth
• Hypersensibilité non allergique
       =>histaminolibération non spécifique
– Activation des mastocytes et basophiles par mécanisme
  direct non IgE dépendant (type IV de Gell et Coombs)
– Réaction possible dès le 1er contact avec l’antigène
– Expression clinique indiscernable de la réaction IgE
  dépendante (classification dite de Ring et Messmer )
=>Donc UN Syndrome Clinique hypersensibilité
 avec plusieurs mécanismes physiopathologiques
=> BUT DE LA CS ALLERGO ANESTHESIE
Hypersensibilité retardée
• Signe clinique > 2 heures,intervalles libres
  1à 2 heures
• Souvent uniquement cutané eczéma
• Indication tests épicutanés (patch tests)
• Allergènes : ATB (péni), produits de
  contrastes iodés ou gadolinés, allergènes de
  contact (métaux, caoutchouc, colorants),
  AL, antiseptiques, héparines
• Ne plus utiliser le terme anaphylactoide
Classification de Ring et Messmer

 Grades              Symptômes cliniques
   I      - Signes cutanéo-muqueux: érythème,
          urticaire avec ou sans angioedème
   II     - Atteinte multiviscérale modérée: signes
          cutanéo-muqueux ± hypotension artérielle ±
          tachycardie ± toux ± dyspnée ± signes digestifs
   III    - Atteinte mono- ou multiviscérale sévère:
          collapsus cardio-vasculaire, tachycardie ou
          bradycardie ± troubles du rythme cardiaque ±
          bronchospasme ± signes cutanéo-muqueux ±
          signes digestifs
   IV     - Arrêt cardiaque
Epidémiologie
• Réactions HS immédiates en anesthésie

  –   60% IgE dépendantes
  –   7000 cas peranesthésiques publiés en 25 ans
  –   Explorations/déclaration Pharmacovigilance ++++
  –   Mortalité : 3 à 9%
  –   Morbidité: séquelles anoxiques
  –   Incidence variable selon les pays
Epidemiolgie
Epidémiolgie
                 age nt responsa ble

       3%
      2%    5%
                                       Curare
 7%
                                       late x
6%
                                       antibiotiques
                                       hypnotiques
                                       opioids
14%                           63%      colloides
                                       autres agents

                       P.-M. Mertes et al./ AFAR 30 (2008 2010)
Réactions d’hypersensibilité immédiates per
anesthésie 10 éme enquête du GERAP 2011 et 2012
               Tacquard acta scandinavica 2017

740 réactions HSI                  Incidence différente suivant les curares
                                       :
- 489 (68,5%) IGE médiée           - En fonction du nombre de réactions
    - Tauxde tryptases 134µg/L         : célo> atracrium>rocuronium>
- 31,5% non IGE médiée                 cisatracurium> vécuronium
    - Taux de tryptases 14,5µg/L   -   En fonction ampoules consommées
                                       : rocuronium> célo> vécuronium>
- 61,5 % les curares                   atracurium> mivacurium>
- 18,2 % les ATB (50% lié              cisatracurium
  céphalosporine)                  -   Quand allergie célo =>16 % de
                                       réactions croisées avec le
- 5,5 % les colorants                  rocuronium, et quand allergie
- 5,3 % le latex                       rocuronium => 45 % allergie
                                       croisée pour la célo
Incidence des réactions d’hypersensibilité
   immédiate per-anesthésiques en pédiatrie

• Peu de données

• La fréquence générale des réactions anaphylactiques a été

  estimée à 1/7741 anesthésies pour l’enfant (I Murat)

• Allergènes impliqués chez l’enfant : le latex puis les curares,

  les antibiotiques, les substituts du plasma, les désinfectants

  cutané   ….
Murat 1993         Karila 2003        Karila 2005

                      prospective       rétrospective      rétrospective
   Type d’étude
                      multicentrique     multicentrique     multicentrique

      Durée            18 mois             12 ans             12 ans

   Centres (n = )         38               Necker             Necker

  (n=) Anesthésies
                       162551          64800 (1 centre)   64800 (1 centre)
pendant durée étude

 (n=) Réactions
                          21                 35                 25
 anaphylactiques

Incidence du risque
                        1/7741             1/1200             1/2100
       allergique

 Latex (fréquence)     1/10159              27%                23%

Curares (fréquence)    1/81275              62%                63%
Détection groupe à risque
Détection des patients à risque :

• La sfar a défini un groupe de patients à risque:
   – Manifestations clinique d’allergie lors d’une exposition
     au latex
   – Enfants multi-opérés
   – Manifestations cliniques à l’ingestion d’avocat, de
     châtaignes, banane, kiwi…
   – Patient allergique à un médicament devant être utilisé
     pendant l’anesthésie avec bilan allergique + ou sans
     bilan
Allergie au latex

• Arbre Hévéa
•   13 Protéines nombreux allergènes
• Allergie croisée :
    – Banane, kiwi, avocat, fruit de la passion, chataigne, ficus, ananas,
      arachide, sarazin…

• 2 mécanismes :
    – hypersensibilité immédiate type I

    – plus rarement hypersensibilité retardée type IV
Allergie au latex

• Voies de sensibilisation :
   – Cutané /muqueuse
   – Respiratoire +++
   – digestive
• Diagnostique clinique :
   – Urticaire de contact (90%)
   – Rhinite, conjonctivite
• Diagnostic biologique :
   – Prick test +++
   – patch pour les types IV
   – IgE spécifique et dosage des recombinants
Facteurs de risque de sensibilisation au latex

• Atopie.
• Age de l’enfant au moment de l’exposition: L’exposition
  au latex au cours de la première année de vie constitue un
  facteur de risque de sensibilisation accru au latex
• Répétition des interventions et/ou des anesthésies
  risque augmentée > 3 interventions avant 1 an
• Type de chirurgie : Atrésie de l’œsophage>spina bifida >
  malformations urogénitales
• (Personnels de santé (maladie professionnelle))
A qui faire un bilan allergique avec test cutané :

• Les patients définis à risque par la SFAR
• C’est toujours un bilan diagnostique et jamais de bilan
  prédictif
• Les tests sont indiqués pour des manifestations > au stade
  1 de Ring et Messmer
       => conférence expert
Test cutané en pédiatrie

• Le prick-test toujours réalisable
   – Poncture épidermique à travers une goutte de
     médicament utilisé pur ou dilué suivant
     recommandation de la SFAR
   – Toujours comparé au prick avec témoin + ( histamine
     ou codéine) et le témoin –
• Si prick - indication de IDR
Test cutané en pédiatrie

• IDR difficile avant 2 ans

   – injection dans le derme d’un volume de 0,02 à 0,05 ml du médicament
     dilué ou non.
   – Dilution recommandée par la SFAR identique à l’adulte
   – IDR positive : si la papule 15 à 20 minutes après sa réalisation
     correspond au minimum au doublement de la papule injectée et est
     entourée d’un halo d’érythème prurigineux

• On ne peut pas mettre d’emla
Quand réaliser les test cutanés ?

•    6 à 8 semaines après la réaction clinique mais avant deux
    ans

• par un médecin allergologue habitué aux tests cutanés
  médicamenteux

• délai nécessaire en raison de l’ anergie cutanée qui existe
   après la survenue d’une réaction allergique immédiate
  = > sinon risque de faux-négatifs
En pratique qui définir comme allergique

• un enfant ne doit pas être qualifié d’allergique car cette
  expression ne signifie rien et peut conduire à modifier
  une technique anesthésique appropriée. (exemple
  typique l’antibioprophylaxie)
• Il faut utiliser le vocable d’allergique à un allergène donné
  ou à des allergènes dûment identifié(s) par un bilan
  allergologique approprié
• Sinon il faut décrire les manifestations cliniques ++++ et
  pas étiqueter allergique, préférer le mot intolérance
Diagnostic d’une réaction
         d’hypersensibilité immédiate
• Le diagnostic d’une réaction d’hypersensibilité
  allergique immédiate est fondé sur un tryptique
  associant:
   – la description des signes cliniques ainsi que le délai de
     survenue de la réaction par rapport à l’introduction de
     l’allergène,
   – les résultats de la biologie,
   – les résultats du bilan cutané réalisé avec le/les
     allergène(s) suspecté(s).
Les Dosages biologiques à réaliser

• Le bilan biologique constitue le deuxième point-clé du
  tryptique diagnostique d’une réaction d’hypersensibilité
  immédiate.

• Dès que la situation clinique est maîtrisée ou avant l’arrêt
  de la réanimation et dés qu’on y pense faire un
  prélèvement sanguin afin de monitorer la dégranulation
  cellulaire (basophiles, mastocytes) par la mesure des
  concentrations plasmatiques d’histamine et de tryptase .
Histamine plasmatique

• Témoigne d’une dégranulation basophiles et ou
  mastocytaires
• Plus sensibles que la tryptase pour les réactions modestes
• Demi vie courte 2 min , sauf dans les formes sévères 20
  min
• Faux négatifs :
   – Femmes enceintes, patients héparinés
• Faux positifs:
   – Hémolyse,aspiration de basophiles avec le plasma
La tryptase plasmatique
• une augmentation de la concentration de tryptase confirme la
   dégranulation mastocytaire, temoin de histamino- libération spécifique
• Demi- vie entre 60 et 120 min
    – Réaction sévères : Jusqu’à 6 heures
    – la tryptase surtout même à distance dosages répétés (3 points +++) conf
       expert prévention risque allergique 2010
• Tryptasémie de base à 24 h
• Tryptase en pré mortem
• Diminution de la tryptasémie en per op lié à la dilution
                    Garvey anesthesiology 2010
Les IG E spécifique

• IG E validé
   – Latex
   – Ammonium quaternaire
   – Céphaclor
   – pentotal
• IGE spécifique (tube sec)
   – Le jour de l’accident
   – À distance
Traitement
• Prévention 1 et 2
   – Latex free
   – Indication de la curarisation en anesthésie +++
   – Identifier les FDR de sensibilisation au latex
• Prémédication en anesthésie
   – Aucune efficacité en prévention de l’anaphylaxie
   – Antihistaminique = > intérêt gommer les stades 1 lié à
     l’histaminolibération non spécifique
   – Corticoides =>diminue les bronchospasmes chez les
     asthmatiques surtout pour les PCIodés
• Technique anesthésique
   – Administration de l’ATB suivant les recommandations
   – Choix du protocole, curare???
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

Manifestations cardiaques
- surdosage anesthésique
- activation vagale
- arrêt cardiaque d’autres étiologies
- embolie pulmonaire massive
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

 Manifestations respiratoires
 - obstruction des VAS
 - bronchospasme
 - corps étranger intrabronchique
 - état de mal asthmatique
 - pneumothorax spontané
 - défaut d’anesthésie+++
ATTITUDE FACE A L’ANAPHYLAXIE

• Arrêt de l’injection du produit suspecté
• APPEL A L’AIDE
• Alerter le chirurgien ; stopper ou simplifier le geste
  chirurgical
• Passage en latex free
• Contrôle des voies aériennes ; FiO2 = 1
• Décubitus dorsal
• Voie veineuse efficace; changer de tubulure
• Arrêt ou allègement de l’anesthésie
grade I

• grade I :

  - rien ou antihistaminique
   - corticoïdes i.v => Si angioedème avec atteinte
     laryngée

   – intubation oro-trachéale si signes de gravité et donc
     évolution vers un grade II
Grade II traitement :

• Si hypotension artérielle: remplissage vasculaire
  par cristalloïdes 20 ml/kg
• adrénaline parfois nécessaire et à discuter au cas
  par cas en titration:
   – 1 à 5 µg.kg-1 i.v toutes les 1 à 2 min en fonction
     efficacité thérapeutique
• Si dyspnée:
   – corticoïdes i.v
   – spray de salbutamol (chambre d’inhalation)
Grade III traitement :

• Si collapsus cardio-vasculaire:
   – adrénaline i.v: 10 µg.kg-1 à renouveler toutes les 1 à 2 min
     en fonction efficacité thérapeutique
   –  adrénaline i.v (seringue auto-pousseuse) débutée à la
     posologie de 0,05 à 0,1 µg.kg-1. min-1
   – remplissage vasculaire rapide +++ par cristalloïdes puis
     HEA si besoin 20 ml/kg (éviter les gélatines)
Grade III traitement :

• Si bronchospasme:
  – glucocorticoïdes
  – nébulisation de salbutamol ou terbutaline (bricanyl)
    (0,05 à 0,15 mg.kg-1).
    En général 2,5 mg (< 20 kg) et 5 mg (> 20 kg)
  – Si échec par voie inhalée ou forme d’emblée sévère: -
    salbutamol i.v: 0,5 μg.kg.min-1
              - terbutaline i.v: 0,1 μg.kg.min-1 -
                augmentation par palier de 0,2 μg.kg.min-1
                sans dépasser 5 μg.kg.min-1i.v: intra-
                veineux
Traitement grade IV:

• Arrêt cardiaque:
  - massage cardiaque externe
  - adrénaline i.v: 10 g.kg-1 pour la première dose
  et les doses suivantes toutes les 3 à 5 min en
  fonction efficacité thérapeutique.
  - remplissage vasculaire rapide +++ par
  cristalloïdes puis HEA si besoin
Les autres traitements :

• Vasopressine => NON
• Anti H1 et H2 pas d’intérêt
• Le glucagon 1 à 2mg (enfant sous beta bloquant)
• Le bleu de méthylène 1 à 2 mg /kg choc réfractaire
• Glucocorticoïdes :
   – Pas utiles à la phase aigue du choc
   – Intérêt pour le ttt du bronchospasme
   – effet retardé
Les aides
cognitives de la
SFAR
= > télécharger
l’application
ACAR
Allergie et anesthésie

Quelles vigilances pour notre
          pratique?
Asthme allergique et risque d’allergie aux pénicillines
    (Conférence d’expert sur l’asthme et l’allergie Rev Mal Respir 2007
                              ; 24 : 7S3-7S4)

• L’atopie n’augmente pas le risque de développer une
  réaction allergique aux bêtalactamines.

•  L’asthme allergique n’augmente pas le risque de réaction
  aux pénicillines.
• Il est recommandé de ne pas contre-indiquer
  l’administration de bêtalactamines chez l’asthmatique
  allergique, sauf s’il existe un antécédent d’allergie
  documentée à cette classe d’antibiotiques.
Asthme allergique et le risque d’allergie
         aux produits de contraste iodé
•   augmentation de l’incidence des réactions HSI aux PCI dans la sous-
    population ayant des antécédents d’asthme

•   Augmentation incidence des réactions sévères (stade 3 , 4)

•   L’incidence des réactions est trois fois plus élevée avec les PCI ioniques
    qu’avec les PCI non ioniques.

•   Il a été recommandé, d’utiliser des produits de contraste iodés de basse
    osmolalité (non ionique iomeprol,iopamidol,ioversol,iohexol)

•   Chez l’asthmatique non contrôlé, il faut discuter le rapport bénéfice/risque
    avant de proposer un examen avec injection de produit de contraste iodé.
Asthme allergique
• Syndrome de Fernand Widal => eviter AINS et
  aspirine
• Les bêta bloquants => bronchospasme

• La prostigmine : effet parasympathomimétique
Asthme allergique et risque d’allergie
        aux curares et au latex

• L’asthme allergique n’est pas un facteur de
  risque d’anaphylaxie :
  – aux curares
  – au latex.
Allergie à l’œuf :
• Fait partie des 14 allergènes alimentaires à étiquetage
  obligatoire
• Début 9 à 15 mois
• Urticaire, eczéma, diarrhée, vomissement rarement asthme
• Souvent transitoire (4 à 7 ans)
• Protéine jaune œuf : lécithine ce n’est pas le déterminant
  allergisant
• Protéine blanc d’œuf
   –   Ovoalbumine (la plus abondante)
   –   Ovomucoïde (la plus allergène )
   –   Ovotransférrine
   –   Lysozyme
Allergic reactions to propofol in egg-allergic
                    children.
   Murphy A, Campbell DE, Baines D, Mehr S. Anesth Analg. 2011
                        Jul;113(1):140-4.
• Etude rétrospective (1999-2010)
• 1162 allergies à l’œuf (avec test cutané
  positif, IGE +, HDM allergie à l’œuf)
• 230 AG
• 42 injections de propofol
• 1 cas HSI à type urticaire isolée
Allergic reactions to propofol in egg-allergic
                    children.
   Murphy A, Campbell DE, Baines D, Mehr S. Anesth Analg. 2011
                        Jul;113(1):140-4.
• 7 ans anamnèse allergie œuf sévère
  anaphylaxie (œuf cuit)
• Allergies multiples lait, sésame, nuts
• À 3 mois test cutané positif en prick et IDR
  propofol
• 4 AG avec sévorane seul sans HSI
  =>Propofol semble utilisable chez les
  enfants allergiques à l’oeuf
L’oeuf :
Prévention du risque allergique per anesthésique.
    Anesth Reanim. 2011 Mar;30(3):246-63.

• Interrogatoire sur le type et la gravité de
  la manifestation d’hypersensibilité
• pas de contre indication à utiliser le
  propofol chez l’adulte
• chez l’enfant éviter le propofol si
  l’alternative ne pose pas de problème
Les allergies alimentaires :
• Les manifestations les plus sévères d’allergie alimentaire
  => chez l’asthmatique.

•    Les enfants, les adolescents et les adultes jeunes sont plus
    à risque.

• Tous les aliments peuvent être en cause, mais certains
  surtout l’arachide, les fruits à coque et le sésame
  (étiquetage obligatoire).

=> Risque de bronchospasme, pas d’éviction, pas de bilan
  préopératoire
Le soja :
Prévention du risque allergique per anesthésique.
    Anesth Reanim. 2011 Mar;30(3):246-63.

• Certaines formulations de propofol
  contiennent de l’huile de soja
• les allergies alimentaires au soja sont rares.
• interrogatoire sur le type et la gravité de la
  manifestation d’hypersensibilité
• pas de contre indication à utiliser le
  propofol chez l’adulte, chez l’enfant éviter
  le propofol si l’alternative ne pose pas de
  problème
Les allergies alimentaires :
 Prévention du risque allergique per anesthésique.
     Anesth Reanim. 2011 Mar;30(3):246-63.
• banane, avocat, châtaigne, kiwi, poivron sarrasin, figue :
   – Il faut penser à l’allergie croisée avec le latex
• aux fruits de mer :
   – Il faut rassurer, la manifestation est liée à l’histamine présente dans
     les fruits de mer. Il n’y a pas de lien avec les PCI et avec la
     bétadine.
• aux poissons :
   – Le poisson est riche en protamine, donc si allergie aux poissons il
     faut éviter la protamine.(vigilance pour les diabétiques sous
     insuline)
Les antibiotiques et la RFE
               allergie
• Allergie pénicilline : bilan allergologique
  impératif dans deux cas précis :
  – toute réaction antérieure sérieuse stade 3, quelle
    que soit son ancienneté ;
  – une réaction relativement récente dans les deux
    ans précédents.
Allégation d’allergie à la
               pénicilline
• Interrogatoire
• Rechercher la prise de céphalosporine car
  les allergies croisées entre betalactamines
  sont rares
  – (Hameed TK, Robinson JL. Review of the use of cephalosporins in children with
     anaphylactic reactions from penicillins. Can J Infect Dis. 2002 )
  – Misconceptions Surrounding Penicillin Allergy: Implications for Anesthesiologists.
  Vorobeichik L, Weber EA, Tarshis J Anesth Analg. 2018 Sep;127(3):642-649.
Allégation d’allergie à la pénicilline
           : 4 situations
• 1:
  – réaction antérieure sévère, soit éruption
    bulleuse (syndrome de Stevens-Johnson et
    syndrome de Lyell), soit atteinte d’organe
    (hépatique, rénale, pulmonaire) ou atteinte
    systémique
  – => toute bêta-lactamine est contre-indiquée
Allégation d’allergie à la pénicilline
           : 4 situations
• 2:
  – si la réaction à une pénicilline a été tardive (24
    à 48 heures)

  – = > faire de la vancomycine

  – => toute bêta-lactamine est contre-indiquée
Allégation d’allergie à la pénicilline
           : 4 situations
• 3:
  – symptômes cutanés immédiats important, avec
    notion de gravité hypotension (stade 2)

  – = > faire de la vancomycine
Allégation d’allergie à la pénicilline
           : 4 situations
• 4: la plus fréquente
  – allégation de réaction cutané immédiate sans
    gravité (stade 1)

  – = > contre indication de l’amoxicilline et des
    C1G.

  – => Par contre il est possible d’utiliser les C2G
    ou les C3G à l’exception du céfamandole
une « allergie aux antibiotiques ».
• L’amoxicilline est vraisemblable car la plus prescrite.
• bilan allergique pour une réaction à un antibiotique
  inconnu impossible
• un test oral de prédiction d’emploi de l’antibiotique
• La conférence recommande (RPC forte) => d’utiliser
  C2G (sauf céfamandole) ou C3G ou vancomycine.
• L’utilisation de la vancomycine en alternative
  systématique n’est pas sans conséquence au niveau
  infectieux …
Allergie AINS en pratique

• 70 % des cas intolérance c’est-à-dire
  mécanisme non immunologique
• Supprimer la molécules souvent facile
• Attention éviter les AINS chez les enfants
  ayant une urticaire chronique
La bétadine et iode

Allergie aux produits de contraste iodés
                     ≠
           Allergie bétadine
                    ≠
         Allergie aux crustacés
La bétadine et iode

• Une éventuelle allergie à la bétadine n’a
  aucune relation avec les PDC dont les
  molécules sont sans rapport.
• Inversement, une allergie à un PDC ne
  contre indique pas la bétadine.
Transfusion et allergie
• Fréquent en hémovigilance :
   –   2eme effet indésirables,
   –   possible après transfusion de tout PSL
   –   1à 3 % des transfusions
   –   Choc rare 1 /50000 transfusion
   –   Incidence variable selon PSL
        • Plaquettes > plasmas > CGR
        • Selon le mode préparation du PSL CUP> MCP, produits
          déplasmatisés
   – Physiopathologie mal connue
Physiopathologie
• Mécanisme dépendant du receveur
  – AC receveur >< allergène PSL ( AC type anti IgAchez
    un patient déficit Ig A, AC anti pénicilline chez
    receveurs et PSL contenant Blactamine…)
• Mécanisme dépendant du donneur
  – AC/lymphocytes dans PLS donneur sensibilisé ><
    receveur ayant antigène
• Mécanisme dépendant du PSL
  – Médiateurs accumulés , préparation (bleu de
    methylène), conservation
Transfusion /allergie
• Diagnostic d’élimination (TRALLI, incompatibilté
  ABO..)
• Importance dosage +++
• Signes cutanéo muqueux +++
• Réaction grade 1 = > arrêt transfusion et anti H1
• Consignes transfusionnelles :
   – Prémédication antiH1 et corticoides si asthmatique
   – Transfusion lente
   – Discuter déplasmatisation des PSL en RCP
La pholcodine
         ( Florvaag Allergy 2010)
• La pholcodine pourrait entraîner une
  sensibilisation aux curares
• Biocalyptol, Broncolène,
  codotussyl,hexapneumine, humex
  pholcodine, rhinatiol …sur ordonnance
  Afssaps 2011
• PHRC en France ALPHO
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