Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)
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Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)
Classification, aspects cliniques, traitement médical
Prise en charge fonctionnelle et chirurgicale
Pierre Quartier, Christophe Glorion
Unité d’Immuno-Hémato et Rhumatologie Pédiatriques
Service de Chirurgie orthopédique pédiatrique
Necker-Enfants Malades, Paris
Rhumatologie pédiatrique : quelles
maladies ?
! Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)
– Formes non systémiques / Formes systémiques (“Still”)
! Connectivites et vascularites “classiques”
– Lupus Erythémateux Disséminé, dermatomyosite juvénile, sclérodermie,
connectivites de chevauchement
– PAN de l’enfant, Kawasaki, vascularites à ANCA, Takayasu, …
! Syndromes auto-inflammatoires avec participation prédominante de l’IL-1
– Fièvres récurrentes et assimilé : FMF, TRAPS, Sd hyper-IgD / MVK, CINCA/
Muckle Wells/Urticaire familial au froid, DIRA, DITRA …
– ± ostéomyélite multifocale et SAPHO, péricardites, myocartides récurrentes
– ± maladies granulomateuses inflammatoires de l’enfant (Blau, …)
! Maladies monogéniques à expression mixte (inflammation, DI, auto-immunité, …) :
– Interferonopathies : AGS/Lupus engelure, SPENCD, STING, …
– CANDLE (lipodystrophie, inflammation), NLRC4 (auto-inflammation, SAM, …), …
Arthrites juvéniles idiopathiques
! Début avant 16 ans, présence d’une arthrite ≥ 6 semaines
! Après avoir éliminé toutes autre cause d ’arthrite
• infection +++
• Arthrite réactionnelle
• arthrite s’intégrant dans une pathologie connue
Diagnostics différentiels : MICIs, Lupus/Rhupus,
Hépatites auto-immunes, vascularite systémique, …
Rarement néoplasie a expression articulaire (plus souvent
arthralgies, douleurs métaphysaires) et systémique
Comparaison des critères de l’EULAR et de l’ILAR
•1 Formes systémiques • 1 Formes systémiques
• 2 Formes polyarticulaires • 2 Formes polyarticulaires RF+
• 3 Formes polyarticulaires RF-
• 3 Formes oligoarticulaires • 4 Formes oligoarticulaires
• 5 Enthésites en Rapport avec
une Arthrite (ERA)
• 6 Rhumatisme psoriasique
• 7 Autres et non classables
Fréquence de différentes formes d’AJI
! Formes systémiques 17%
! Formes oligoarticulaires 35%
! Formes polyarticulaire RF négatif 15%
! Formes polyarticulaires RF positif 2%
! Enthésite en rapport avec une arthrite 7%
! Rhumatisme psoriasique 4%
! Autres arthrites 20%
Hofer, Mouy, Prieur J Rheumatol,2000
AJI : principales entités ! La forme systémique (« maladie de Still ») ! L’oligoarthrite (< 4 articulations touchées au cours des 6 premiers mois, peut être étendue ensuite) ou la polyarthrite débutant < 6 ans – Souvent présence de FAN sans spécificité – Risque d’uvéite à œil blanc = lampe à fente /3 mois 5 ans ! L’arthrite non systémique du plus grand enfant : – Tableaux d’ « oligoarthrite » révélant une spondylarthropathie (± enthésite) ou liée au psoriasis (ongles / ATCDs familiaux) – Polyarthrite rhumatoïde (facteur rhumatoïde, anti-CCP) ou non – Polyarthrites sèches
Examens utiles
! PNDS arthrite juvénile (HAS)
! Formes non systémiques :
– NFS, plaq, VS, examen ophtalmo lampe à fente
– Imagerie et bilan infectieux ou de MICI = avis spécialisé
– Auto-ACs (anti-nucléaires, facteur rhumatoïde, anti-CCP,
…) et HLA B27 = selon avis spécialisé, non urgent
! Formes systémiques :
– Avis spécialisé précoce, large diagnostic différentiel,
nombreuses complications possibles
– Biologie inflammatoire, iono, bilan hépatique, ferritine/
triglycérides/ hémostase si crainte de syndrome
d’activation macrophagique (SAM), …Traitements “classiques” de l’AJI non systémique
avec atteinte oligo ou polyarticulaire
! Formes peu sévères
– AINS, antalgiques simples, kinésithérapie, balnéothérapie, …
– ± infiltrations articulaires (grosses articulations :Hexatrione®)
– détection et traitement d’une uvéite associée, kinésithérapie
! Formes avec atteinte polyarticulaire persistante
– Méthotrexate 0.3 à 0.6 mg/kg une fois par semaine (≤ 25 mg)
– Leflunomide (Arava®)
! Corticothérapie :
– parfois à l’initiation du méthotrexate = polyarthrites sévères
– mais surtout dans la forme systémique d’AJITraitements “classiques” et leurs limites ! AINS – efficacité souvent limitée – fortes doses (ibuprofène/naproxène = 30-40 mg/kg) ! Corticostéroïdes – par voie générale : toxicité chez l’enfant – utilisation surtout par voie intra-articulaire (hexatrione®, …) ! MTX – > 1/3 d’intolérance ou d’efficacité insuffisante ! Autres traitements de seconde ligne – sels d’or, sulphasalazine : toxicité > efficacité – ciclosporine A, Arava : efficacité ! MTX
Traitements “biologiques”
En principe en cas d’échec du méthotrexate
Introduction depuis 15 ans (etanercept), 10-12 ans
(adalimumab, abatacept, tocilizumab au Japon) ou moinsBilan pré-thérapeutique (MTX ou biologique)
! Viscéral à minima : biologie rénale, hépatique, NFS plaquettes
! Infectieux
! Optimiser la situation vaccinale :
– Compléter en amont vaccins vivants importants comme
ROR, varicelle
– Vacciner et faire rappel régulier pour DTP, hémophilus,
pneumocoque, méningo C, grippe
– Egalement conseillés : hépatite B, papillomavirus, autres
selon situation géographique/voyages
! Et s’assurer de la bonne information/éducation parents/
patientDéséquilibre cytokinique
dans l’arthrite inflammatoire
TGFβ, IL-10, TNFR soluble, IL-1ra
TNFa, IL-1, -6, -12, 15, 18
Anti-inflammatoires
+ CTLA-4Ig (abatacept)
Pro-inflammatoires ± anti-JAK3 (tofacitinib)
± anti-IL-17 (psoriasis)
Feldmann M et al, Cell 1996;85: 307–10
Feldmann M et al, Annu Rev Immunol 1996;14: 397–440Le TNFa dans les arthrites inflammatoires
cellule T
Macrophage Synoviocyte
TNFa
↑ production de
↑ métalloprotéinases
production de => lésions du cartilage
cytokines pro-
inflammatoires
↑ expression des molécules
d’adhésion => migration des
cellules dans les articulationsInhibition du TNFa par l’etanercept (Enbrel®)
Macrophage
activé
TNFR
TNFPlan privilégié des essais avec les
biothérapies
ou autres traitements de fond dans les AJI
1ère partie 2ème partie
essai ouvert double insu Extension
(1 à 5 ans)
3 à 4 mois 4 à 6 mois
Sélection 1 2 3 4 5 6 7
Placebo
Biothérapie Biothérapie
± arrêt contrôlé
biothérapie
si rémission
Répondeurs
randomisésRéponse sur un score composite
Essai ouvert aveugle Retraitement
100
80
Répondeurs (%)
Placebo
60
Biothérapie
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6
moisTraitements biologiques des AJI polyarticulaires
si échec ou intolérance vis-à-vis du méthotrexate*
! Anti-TNF alpha : AMM dès 2 ans, voie sous-cutanée
– Etanercept (R soluble, Enbrel®) 0.8 mg/kg (≤ 50 mg) x 1/sem
– Adalimumab (AC anti-TNF, Humira®) 24 mg/m2 (≤ 30 kg) ou
40 mg/14j de préférence en association au méthotrexate
! Tocilizumab (AC anti-RIL-6, RoActemra®) : AMM dès 2 ans, IV
! CTLA-4Ig = Abatacept (Orencia®)
– AMM dès 6 ans si échec du traitement anti-TNF alpha, IV
! Autres médications à l’essai (divers anti-TNF, anti-JAK-3, ...)
* ± biothérapie d’emblée, en association au méthotrexate
dans une forme très agressive, après avis spécialiséUvéites
! Effet préventif du méthotrexate
! Effet préventif de l’adalimumab et de l’abatacept
! Effet curatif probable des Acs anti-TNF
– Essais randomisés en cours pour l’adalimumab
! Intérêt potentiel également en curatif :
– de l’abatacept
– du tocilizumab
– des anti-IL-1
18AJI associées aux enthésites ! Surtout garçons > 8 ans ! Présentation enthésites / Arthrites périphériques > atteinte axiale ! Même terrain génétique / maladies associées que chez l’adulte (HLA-B27, entéropathies inflammatoires, … ! Prise en charge similaire à l’adulte ! Formes frontières avec des ostéomyélites multifocales
Forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique =
présentation classique et parfois SAM
• AJI: arthrite, début < 16 ans,
durée > 6 semaines, autres
diagnostics exclus
• fièvre ≥ 15 jours, avec pics
caractéristiques ≥ 3 jours
• Rash cutané ± adénopathies ±
hépato-splénomegalie ± péricardite ± syndrome d’activation
macrophagique (SAM)Phase initiale : prise en charge
! Hospitalisation à décider en fonction de la gravité
! Traitement anti-inflammatoire adapté (douleur, état général,
signes éventuel de SAM) :
– Anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à fortes doses,
avec une efficacité particulière pour certains experts de
l’indométacine (3 mg/kg par jour en 2 ou 3 prises) …
attention tolérance, risque de SAM
– Parfois nécessité d’une corticothérapie d’emblée … ou
d’un traitement biologique précoce ? … *
*Contact précoce avec un centre expertFormes évolutives, la vision « classique »
! Formes monocycliques :
– Une seule grande poussée, après quelques mois rémission
complète définitive … 10-40% des patients
! Formes polycycliques :
– Plusieurs poussées avec rémission complète entre deux
poussées … 2 à 35% dans la littérature … assez rare si l’on
exige une biologie intercritique normale
! Formes persistantes :
– Activité de la maladie durable sur plusieurs années
– Classiquement > 50% des FSAJI, pronostic réservé
– Profil évolutif modifié par traitements récents ?Facteurs de mauvais pronostic ! Formes polyarticulaires d’emblée ! Atteintes de hanche ! Intensité du sd inflammatoire et de la thrombocytose initialement ou à 3 ou 6 mois ! Corticodépendance à 6 mois ou même à 3 mois (Singh-Grewal, Arthritis Rheum 2006)
Pronostic global (avant l’ère des anti-IL-1 et IL-6) ! > 50% maladie persistente plusieurs années ! Destructions articulaires : – 1/3 des patients à 2 ans d’évolution – plus des 3/4 au long cours ! Handicap fonctionnel fréquent ! Mortalité à court et long terme liée à la maladie
Mise en jeux du pronostic vital ! Atteinte viscérale (péricardite, myocardite, ...) ! Arthrite aryténoïdienne (très rare) ! Amylose secondaire (rein, cœur, etc …) ! Hypertension artérielle pulmonaire ! Iatrogénie : – infections – syndrome d’activation macrophagique – hémorragie digestive – problèmes psychiatriques, ...
Formes non monocycliques, évolution
Phase initiale
Inflammatoire
± polyarthrite
Profil évolutif
Profil évolutif Profil évolutif
polyarticulaire
« auto-inflammatoire » systémique
sans signes
Peu d arthrite et polyarthrite
systémiques cliniques
REMISSION sans traitement ni séquellesFormes particulières
! Formes avec inflammation persistante sur la durée
– risque d’amylose secondaire
– risque d’HTAP
! Formes évoluant d’un profil auto-inflammatoire à un profil
auto-immun
– apparition d’auto-ACs variés (FAN, FR, ANCAs, …)
– atteintes multi-organe possible (reins, poumons …)
! Formes avec SAM et ferritine le plus souvent élevée
– ± présence de mutations/polymorphismes fonctionnellement
non neutres dans gènes de perforine, Munck 13.4, …
– Formes frontières avec des lymphohistiocytoses familiales ?Courbe thermique typique ! Pics x 1 à parfois 2 ou 3/jour ! Température < 37°C entre les pics
Interleukine-1 et Interleukine-6 dans la forme systémique d’AJI
L’interleukine-6, cytokine clé dans la FS-AJI ! Association de taux élevés d’IL-6 dans le sérum et le liquide articulaire avec l’inflammation systémique, l’érosion articulaires, le retard de croissance ! Modèles murins transgéniques pour l’IL-6 ou son récepteur – Arthrite érosive – Inflammation systémique et petite taille ! Traitements par un AC anti-récepteur de l’IL-6 (Tocilizumab) = très efficace chez la plupart des patients sur manifestations systémiques et articulaires
SJIA: une maladie médiée par l’IL-1 ?
Sujets sains sérum FSAJI sérum
Sujets sains PBMCs
IL-1β
IL-1β IL-1Ra
(Anakinra)
IL-1R1
Pascual J Exp Med 2005AMM / essais en cours
! FS-AJI évolutive, échec des AINS et corticostéroïdes :
– Anti-IL-6 :
• Tocilizumab : AMM voie IV 12 mg/kg toutes les 2 semaines
si poids < 30 kg, sinon 8 mg/kg toutes les 2 semaines
• Essai pédiatrique en cours avec le tocilizumab SC
– Anti-IL-1
• Utilisation hors AMM de l’anakinra
• Etudes récemment publiées pour le rilonacept
• AMM pour le canakinumab 4 mg/kg (maxi 300 mg) SC /4
semaines … mais prise en charge par l’assurance maladie
en attente (très cher)Expérience acquise avec le tocilizumab
Phase initiale
peu de Inflammatoire Essais randomisés
données ± polyarthrite
Profil évolutif
Profil évolutif Profil évolutif
polyarticulaire
« auto-inflammatoire » systémique
sans signes
Peu d arthrite et polyarthrite
systémiques cliniquesExpérience acquise avec les anti-IL-1
Phase initiale
Essais Inflammatoire Expériences
randomisés ± polyarthrite pilotes
Profil évolutif
Profil évolutif Profil évolutif
polyarticulaire
« auto-inflammatoire » systémique
sans signes
Peu d arthrite et polyarthrite
systémiques cliniquesLe revers de la médaille des biologiques
! Infections
! Allergies (dont chocs anaphylactiques sous tocilizumab IV)
! Atteintes hépatiques variées
! Atteintes ± liées en tout ou partie à la maladie (SAM, HTAP, …)
! Atteintes dysimmunes
– Atteintes psoriasiques
– Atteintes neurologiques démyélinisantes
– Atteintes intestinales inflammatoires (de type Crohn ou
colite indifférentiée
! Risque de néoplasie ?Résumé pour les AJI ! AJI non systémiques – classique : AINS, MTX, ± corticostéroïdes – + récents : anti-TNFa, CTLA-4Ig, anti-IL-6 (tocilizumab) – Uvéites sévères : intérêt des AC anti-TNFa ! Formes systémiques d’AJI : – classique : AINS (indocid), corticoïdes, ± thalidomide – + récents : anti-IL-1 (anakinra, canakinumab), anti-IL-6R ! Prise en charge fonctionnelle dans tous les cas, suivi des complications de la maladie et des traitements
Croissance dans la FS-AJI : GH et traitement actif
Anti IL1 + GH :effets sur la croissance
4 ans : Diagnostic de AJI
Début de la corticothérapie
5 ans ½ : Inclusion dans
l’étude
Anti IL1**
8 ans ½ : Début GH
Prednisone : 15mg/J
CRP : 36mg/l VS : 31
GH*
Inclusion
6 premiers mois VC :1cm
JIA
9 ans : traitement par Anti-IL1
De 9 à 10 ans :
Prednisone : 5mg/J
VC : 10cm/yr
∆tailleSD : 0.9La rhumatologie pédiatrique France / International
! En France :
– 2 CMR, 18 centres de compétences (certains multi-sites :
www.cerhumip.fr)
– une filière maladies rares avec 5 CMR d’adultes
– une société savante, la SOFREMIP, avec congrès annuel
– un DIU de rhumatologie pédiatrique Paris-Lyon
! International :
– une société savante, la PReS, avec congrès annuel
– Young Investigator meeting, sessions pour « trainees »
– Réseau PRINTO pour recherche / enseignement des jeunesConclusion
Soins et recherche en
rhumatologie pédiatrique
Centres de
compétence
CHU Centre de
référence
Patients & divers Collaborations internationales,
professionnels PRINTO, unités de recherche
URC/CIC
Kinés, ergo
Transition,
Divers médecine Industrie &
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