Cas cliniques interac.fs Virus respiratoires chez l'immunodéprimé
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Lyon
study group
Cas cliniques interac.fs
Virus respiratoires chez l’immunodéprimé
Pr. Florence ADER florence.ader@chu-lyon
Maladies infec,euses et tropicales, CHU de Lyon
Lyon HEMINF study group
Inserm 1111, Centre Interna,onal de Recherche en Infec,ologie, Université Claude Bernard Lyon 1
Histoire 1
Femme 32 ans
Aplasie médullaire idiopathique progressive
31/01: 06/02: 07/02: 15/02: 18/02:
Condi,onnement Prophylaxie GvHD Allo-CSH 08/02: Toux++ Dyspnée/IRA
intensité réduite SAT + ciclo + MTX géno-id (frère) Toux Mucite+diarrhée Réa
24/01
TDM thorax
Sans anomalie
CC en flash HC+ Strepto mi*s
Entrée secteur stérile (mauvaise Aplasie dès J0 IMI + Vanco
tolérance SAT)
Hypothèses é,ologiques virales ? Hors virus, hors bactéries, quelle(s) autre(s) hypothèse(s) microbienne(s) ? Moyens diagnos,ques ? Avant intuba,on (non invasif) Après intuba,on
Les familles de CARV (hors grippe)
ARN ADN
Paramyxovirus :
Virus respiratoire syncy,al (VRS),
Parainfluenza humain (PIVh-1, -2, -3, and -4)
Metapneumovirus (MPVh)
Rhinovirus humain (RoVh)
3 groupes A, B. and C, plus de 100 serotypes Adenovirus
Bocavirus
Coronavirus humain (CoVh) Polyomavirus
Group I-like (HCoV-229E and HCoV–NL63)
Group II-like (HCoV-OC43 and HCoV-HKU1)
Picornaviruses
Orthomyxovirus
Maladies
Transplanta,on
Enfants < 5a pulmonaires Transplanta,ons
organe solide
Sujets âgés chroniques de CSH
(poumons++)
(TVO, DDB)
VRS type A et B
usion
lycoprotéine
IL-33 IL-13, IL-4, IL-5
Manifesta,ons asthma,formes
C lymphoïdes Decollement cellules
Voies innées gp 2 épithéliales infectées (NS-2)
aériennes Co-infec.ons par
Progression de l’infec,on vers
cocci G+ et BGN
les VA INF
Mb basale
Adapté de Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319
Bouchon muqueux PNN, infiltra.on PNEo
Schwarze & Mackenzie, Thorax 2013Epithelial cell necrosis
Bronchioli.s obliterans syndrome
Peribronchial infiltrates
Mucus plugging
Defect in cytotoxic
T cell CD8+-dependent
viral clearance Airway
Hyporesponsiveness
Aberrant immune
response
Hypoxia++Message 1
Algorithme Pa.ent immunodéprimé
diagnos,que symptômes ORL et/ou respiratoire ±
fébrile, période automno-hivernale
écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec Rx thorax
écouvillon oropharynx postérieur TDM thorax SPC
Kit mul.plex virus pneumotropes
Grippe, VRS et autre(s) selon
saison, épidémio
Cycle threshold (?)Techniques et indica,ons de prélèvements
Ecouvillon virocult
1. Aspira,on naso-pharyngée
2. Lavage naso-pharyngé VA SUP
3. Ecouvillon naso-pharyngé écouvillon bilatéral naso-pharyngé
4. Aspira,on trachéale poolé avec écouvillon oropharynx >
5. LBA lavage et aspira,on naso-pharyngées
VA INF
BALF > aspira,ons trachéales
Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013Message 2 : qui traiter ?
Les data poolées publiées sur les pa,ents d’hématologie exhortent à (BIII) :
Traiter les maladies à VRS des VA SUP à haut risque de progresser vers les VA INF
Traiter les maladies à VRS des VA INF
Op.misa.on pronos.que
Adapté de ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013
Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51Message 3
Algorithme Pa.ent adulte ID + symptômes + PCR VRS+
thérapeu,que
TDM thorax SPC
Infec.on des VA SUP MALADIE des VA INF
Ig IV polyvalentes Ig polyvalentes
Monitoring anémie hémoly,que
Monitoring respi PCR VRS
FdR progression vers les VA INF ?
et
RIBAVIRINE* PO ou IV
7-10j
et fn rénale
± RIBAVIRINE* PO ou IV
Réa/défaillance respiratoire/SDRA
Aggrava,on Co-INFECTION(S) ?
PALIVIZUMAB# ?
* forme aérosol non disponible en France
# ATU nomina,ve ANSMRibavirine (RBV)
Biodisponibilité orale 45-65% (après effet 1er passage hptq)
Inges,on repas: graisse op,misa,on biodisponibilité 1.46
Diffusion ,ssulaire (Vd) lente mais importante, SNC inclus
½ vie LONGUE = 150h (1 dose) jusqu’à 300h (doses cumulées)
Pas de métabolisa,on hptq = pas d’adapta,on de dose hépatotpathie chnq
Clairance dpdte du :
- poids (adapter dose/poids)
- fn rénale
GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54RBV: analogue guanosine
Th1
RBV IMP Deshydrogenase
RBV-phosph.
GTP cellulaireManiement de la RBV orale ou IV reco ECIL-4
30 mg/kg/jour max
Doses progressivement
croissantes sur 3j
Adapta.on fn rénale
ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013RBV IMP Deshydrogenase
RBV-phosph.
GTP cellulaire
Anémie hémoly.que dose-dpdte Déplé,on GTP et ATP
et réversible Acidose lac,que
Difficulté pop° avec hémopathies
Considérée sévère si perte Hb > 2g/dL
RBV PO 14% (54/375 pa,ents)
RBV IV 36% (405/1112 pa,ents)
Transfusion
weeks
Riner A et al. Postgraduate Medicine 2009; 121:3, 5-15
GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54 Gross AE et al. Annals of Pharmacotherapy 2015; 49(10) 1125–1135Palivizumab: Ac monoclonal humanisé recombinant prophylac,que de
l’infec,on à VRS de l’enfant
Hospitalisa.on
Admission réa
Andabaka et al., Cochrane Data Base 2013
ATU ANSM – 15 mg/kg de poids corporel (nb de cures ?)Indica,ons et posi,onnement du Palivizumab chez l’adulte
immunodéprimé
En aigu: pneumopathie à VRS sous RBV en état cri,que ?
Probablement
En prophylaxie post-exposi,on sur les pa,ents immunodéprimés à
haut risque ?
- Comment déterminer l’exposi,on
- Délai de post-exposi,on
- Coût/efficacité ?????Histoire 2
Homme 40 ans
Transplanté rénal
Inh calc. + CC
J+5
J+2 ACV et C3G IV
Fièvre 39°C Rash maculo- 40°C J+6
Conjonc,vite papuleux J+4 Toux++ Dyspnée/IRA
Toux torse/dos H° Méningisme Réa
HC+ Strepto pyogenesHypothèses é,ologiques virales ?
Paramyxovirus
Rougeole
Moyens diagnos,ques ?
Avant intuba,on (non invasif)
Après intuba,on1st dose 2d dose
Contagiosity++, R0≈15
Laryngi,s
tracheo-bronchi,s
Incuba,on 8-12 inters,,al neumoni,s
post-measle pneumonia
3 C’s ARDS acute encephali,s
Cough/coryza/conjunc,vi,s
seizures
Koplik (inconstant, specific) post-infec,ous encephalomyeli,s
measles inclusion body encephali,s
Rash
+ Moraxella catarrhalis
Lymphopenia + Hypovitaminosis A1 Ecouvillon de mousse – 1 min le long des gencives 2 Salive IgM ou RT-PCR 3 Ecouvillon naso-pharyngé RT-PCR
Grossesse et rougeole: 6-10% pneumopathie
Préven,on vaccinale ROUGEOLE++ (projet grossesse)
Contage
6 jours
Ig polyvalentes IV
1 dose
200 à 400 mg/kgRIBAVIRINE (Cf Hirsch HH, Clin Infect Dis 2013)
+
Vitamin A 200 000 UI/j – IM – 4j
Vitamine A pommade ophtalmique
±
Ig IV polyvalentes (hypogamma G)
Forni AL, Schluger NW, Roberts RB. Clin Infect Dis 1994;19:454–62
Rafat C, et al. medicine 2013;92(5):257
Bichon et al. Medicine (2017) 96:50 MedicineHistoire 3
Femme 65 a MM IgG lambda (7è ligne de }mt) POMALIDOMIDE + EDX + DXM Hypogamma + lymphopénie Juillet 2018 Dyspnée/IRA Consulta,on de rou,ne Hypxémie Toux sèche H° Réa Depuis 10j
Hypothèses é,ologiques infec,euses ?
Bio sang:
PCR ADENOVIRUS 5.8x106 copies/mL
PCR CMV 3.3x104 copies/mL
1-3 B-D-Glucanes 795 pg/mL
Que proposez-vous ?Enfant > adulte
Maladie à ADENOVIRUS (ADV)
ring
Monito
Ig IV polyvalentes PC R
Virémie ≥ 1 000 copies/mL
BRONCHO-PNEUMOPATHIE
CIDOFOVIR + Probenicid Certaines souches (sérotypes
5 mg/kg/sem espèce C) sont sb à la RBV
2 à 3 sem è Labo viro
Réévalua,on
Cidofovir en formula,on liposomale BRINCIDOFOVIR ?
Sauvetage:
Adapté de ECIL-4 S. Maahes-Mar*net al., Tranplant Infect Dis 2012
transfert adop.f de CTL Feghoul L et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 701–709Et la grippe…?
Homme 45 ans
Transplanté bi-pulmonaireFaut-il augmenter la dose vaccinale an.grippale chez certaines sous-popula,ons à haut risque de grippe grave ?
Plutôt oui, mais…
Inac,vated vaccine
Standard dose 15 μg HA/strain vs. high-dose (HD) 60 μg HA/strain
3 HA/vaccine for 3 or 4 circula,ng strains
Examples of trials
Target popula.on Design Safety Immunogenicity Efficacy References
2 flu season 2011-2013
> 65 y
D+14, lab- Efficacy of HD vs. SD Influenza
Double-blind
SAE Higher seroprotec,on confirmed. vaccine in older adults
Elderly Mul,-center (Canada/US)
9% SD vs. 8.3% HD (HAI ,ters) Overall yes, but DiazGranados CA et al.
Randomized
strain-dpdt N Engl J Med 2014;371:635-45.
15,998 SD vs. 15,991 HD
/!/ Sanofi-Pasteur trial
Flu season 2016-2017
Significantly increased High-Dose Flu vaccine in SOT
Solid-organ Double-blind No difference in
Higher seroconversion No data Natori Y et al. Clin Infect Dis 2018;
transplanta,on Randomized SAE
Higher GMT fold increase 66: 1699
77 SD vs. 84 HDFaut-il augmenter la dose cura.ve d’oseltamivir dans certaines sous-popula,ons présentant une grippe grave ? Faut-il augmenter la dose vaccinale an,grippale chez certaines sous-popula,ons à haut risque de grippe grave ?
Plutôt non, mais…
Main result References
2009 H1N1,
Preven,on Centers for Disease Control and Preven,on.
CDC Severe influenza in cri.cally ills,
Morb Mortal Wkly Rep 2011 60:1–25
300 mg/d
1. Lee N, et al. A prospec,ve interven,on study on higher-dose
oseltamivir treatment in adults hospitalized with Influenza A
1. Primary end-point: viral clearance day+5 and B infec,ons. Clin Infect Dis 2013; 57:1511–1519
Hospitalized
No benefit on primary end-point except for 2. South East Asia Infec,ous Disease Clinical Research Network.
pa.ents
Influenza B + no overall difference in clinical Effect of double dose oseltamivir on clinical and virological
Elderly > 65 y outcome (02, H°, ICU) outcomes in children and adults admi}ed to hospital with
severe influenza: double blind randomised controlled trial.
BMJ 2013;346:f3039
Welch SC et al. High-dose versus standard dose oseltamivir for
Cri.cally ill pa.ents Primary end-point: difference in ICU-free days
treatment of severe influenza in adult intensive care unit
No benefit
pa,ents. Int Care Med 2015; 41:1365–1366
Average plasma [oseltamivir] with a renally
Ariano RE et al. Enteric absorp,on and pharmacokine,cs of
equivalent dosing regimen of 75 mg twice daily
PK/PD oseltamivir in cri,cally ill pa,ents with pandemic (H1N1)
have been reported to be 2000- to 4000-fold higher
influenza. CMAJ 2010;182:357–363
than the 50 % MIC for H1N1 isolatesY-a-t-il une place pour une mul.thérapie an.virale dans certaines sous-popula,ons à haut risque présentant une grippe grave ? Faut-il augmenter la dose cura,ve d’oseltamivir dans certaines sous-popula,ons présentant une grippe grave ? Faut-il augmenter la dose vaccinale an,grippale chez certaines sous-popula,ons à haut risque de grippe grave ?
Bof, mais…
Beigel JH et al. Lancet Infect Dis 2017; 17(12): 1255-1265
AMT (100 mg), OSL (50 mg) and RBV (200 mg) x2/day for 5 days
Significant decrease of viral shedding at day+3
No clinical improvement of symptoms
Seo S et al. An*vir Ther. 2013 ; 18(3): 377–386
HV, AMT (75 mg), OSL (50 mg) and RBV (200 mg) x3/day for 10 days = no PK interac,on
6 immunocompromized pa,ents, 1 SAE
Dans la période d’overlap VRS/Influenza, une bithérapie OSL/RBV de couverture
peut être envisagée chez l’immunodéprimé avec a}einte sévère
dans l’a}ente de la documenta,onAlterna,ve typology : influenza-associated IPA in cri,cally ill pa,ents
Garcia-Vidal C et al., Clin Infect Dis 2011
van de Veerdonk FL et al., Am J Respir Crit Care Med 2017
Key points:
• H1N1 2009 strain
Schauwvlieghe AF et al., Lancet Respir Dis 2018
• GM BALF
• CC
• High mortality-rate (55-70%),
especially when no underlying
Vanderbeke L et al., Curr Op Infect Dis 2018
disease.Take home messages CARV (community-acquired respiratory viruses) Facteur saisonnier Prélèvement par écouvillon type Virocult® RT-PCR mul,plex virus pneumotropes + PCR ADV (enfant++) Grippe VRS Rougeole !!! Mesures préven,ves++: vaccina,on an,grippale, éviter contage Grippe = Oseltamivir oral, Zanamivir IV VRS = ribavirine (RBV) ± possibilité Ig IV spécifiques Pavilizumab (enfants++) ADV = cidofovir, brincidofovir Ig polyvalentes IV ? Pneumopathie bactérienne post-virale Syndrome de bronchiolite oblitérante (SBO) Tranpslanta,on: dysfn du greffon, rejet aigu et chronique
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