Cancer du sein et génétique - Christine Desbiens, md; FRCSC Chirurgienne oncologue Centre des maladies du sein 4 octobre 2019
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Cancer du sein et génétique
Christine Desbiens, md; FRCSC
Chirurgienne oncologue
Centre des maladies du sein
4 octobre 2019
Divulgation des conflits
d’intérêts potentiels
TYPE COMPAGNIES PÉRIODE
D’AFFILIATION
Comité aviseur Novartis, Pfizer 3 dernières années
Fonds de recherche Pfizer 3 dernières années
Objectifs
▪ Mise à jour des recommandations pour le dépistage
génétique pour le cancer du sein
▪ Comprendre les enjeux thérapeutiques pour les patients
atteints d’un cancer du sein et porteurs de mutations
▪ Connaître les différentes approches techniques de
reconstruction mammaire
3
Cas clinique ▪ Femme 35 ans, bonne santé ▪ G5 P2 A3 ▪ ATCD FAM: ▪ 1 tante néo sein 50 ans ▪ HMA: ▪ Masse au sein droit perçue depuis quelques mois
Cas clinique
▪ Mammo/écho:
▪ 2 lésions 2cm (QSE et QIM), adénopathie suspecte 2cm
aisselle
▪ Examen des seins:
▪ Zone indurée 10x12 cm sein D et adénopathie palpable
▪ Bx masse sein:
▪ Carcinome canalaire infiltrant, RH+ HER2 -
▪ Bx gg aisselle:
▪ CCI +
▪ cT3N1 présumé, bilan extension négatif
Cas clinique
▪ Nécessité de dépistage génétique?
Question 1: Oui ou non
▪ Question 2: En électif VS urgence?
Quelle serait votre approche ?
Introduction
▪ Majorité des cancers du sein sont sporadiques
▪ 3-7% cancer du sein sont porteurs de mutations BRCA1 ou
BRCA2
▪ Chez les patientes < 30ans, avec cancer du sein, on observe
jusqu’à 25% qui sont dus à des mutations génétiques
Introduction ▪ La suspicion de mutation génétique a un grand impact sur l’approche chirurgicale en contexte de néoplasie ▪ Essentiel de déterminer les patients qui nécessitent un dépistage génétique et le degré d’urgence du test
Quels sont les critères pour
effectuer un dépistage génétique en
2019?
Critères pour dépistage génétique
▪ Cancer du sein ≤ 45 ans
▪ 45-50 ans avec ≥ 1 apparenté avec cancer du sein
▪ Néo sein triple négatif (HER2-, ER-, PR-)
▪ ≥2 néo du sein primaire chez la même personne
▪ Néo sein et ≥1 apparentés avec critères suivants:
▪ ≥1 proche parent avec néo sein ≤45 ans
▪ ≥1 proche parent avec néo ovaire (inclure néo trompes, péritoine)
▪ ≥2 proches parents avec néo sein et/ou pancréas
▪ Néo du pancréasCritères pour dépistage génétique
(suite)
▪ Néo de l’ovaire
▪ Néo du sein chez l’homme
▪ Juif Ashkénaze
▪ Histoire personnelle et/ou familiale de ≥ 3 cas suivants:
▪ Néoplasie sein, pancréas, prostate (Gleason ≥ 7),
mélanome, sarcome, surrénales, SNC, leucémie, gastrique,
colorectal, endomètre, thyroïde, rein, macrocéphalie,
polypes digestifs hamartomateuxCritères pour dépistage génétique
URGENT
Si on pense que ça change le traitement chirurgical…et/ou
médical ...
▪ ≤ 40 ans
▪ Triple négatif
▪ Histoire familiale avec plusieurs cancers
▪ Bilatéral
▪ Médication spécifique (carboplatin, traitement ciblé tel que
les inhibiteurs de PARP: olaparib, talazoparib…en
métastatique )Étapes de l’évaluation génétique standard
▪ Candidats au dépistage: ▪ Porteurs de mutation:
▪ Consultation en génétique ▪ Consultations
• Pedigree complet / questionnaire • Chirurgien oncologue
• Infirmière ou conseillère en • Plasticien
génétique • Gynéco-oncologue
• Généticien ou médecin désigné • Psychologue et intervenants
(si urgent) connexesSource: Dr Jacques Simard
Quel est le suivi pour femmes considérées
à risque élevé:
▪ Examen physique aux 6 mois des seins par le médecin
▪ IRM annuelle à partir de 25 ans ET mammographie
annuelle à partir de 40 ans
▪ Débuter avant si le plus jeune cancer à survenir dans la famille
est à moins de 30 ans
▪ Échographie mammaire au besoin selon les recommandations du
radiologisteMeilleure moyen de Prévention du cancer en
cas de mutation
Chirurgie: Mastectomie Totale Bilatérale
▪ Seule procédure qui diminue efficacement et à long terme
le risque de cancer du sein (plus de 95%).
▪ Le risque de cancer du sein devient moindre que celui de
la population générale féminine.
▪ On diminue les examens à la suite. Pas de résonnance
magnétique, pas d’échographie ni de mammographie.
Hartmann, L.c. .Lindor, M.N.
NEJM 374;5 feb 4 2016▪ On retrouve de façon fortuite du cancer dans les
spécimens de mastectomie préventive dans
moins de 5 % des cas.
▪ Pas nécessaire de rechercher un ganglion sentinelle
▪ Une reconstruction simultanée est
habituellement offerte, mais non obligatoire
Hartmann, L.c. .Lindor, M.N.
NEJM 374;5 feb 4 2016Mastectomie préventive: QUI en bénéficie?
▪ Indiquée si risque à vie >30 %
▪ À discuter pour BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN
▪ À considérer selon l’histoire familiale et personnelle pour
PALB2, ATM, CDH1
▪ Évidence insuffisante, à gérer selon l’histoire familiale et aussi
personnelle pour CHEK2, NBN, NF1, STK11
NCCN, 2018,
ESMO guidelines 2016,
19Quelle est l’approche thérapeutique
pour patient avec cancer du sein et
mutation confirmée?Approche chirurgicale en présence de
cancer et mutation BRCA
▪ Selon NCCN 2018:
▪ Contre-indication relative pour mastectomie partielle si
patiente avec une prédisposition génétique prouvée ou
suspectée
• Risque plus élevé de récidive ipsilatérale
– 27% 10 ans
• Risque de néoplasie controlatérale
– 25% 10 ansApproche chirurgicale en présence de
cancer du sein avec mutation BRCA
▪ recommandation:
▪ Mastectomie totale et biopsie de GS +/- évidemment
axillaire
▪ Principes de traitement néo-adjuvant et adjuvant idem
au cancer sporadiqueReconstruction mammaire immédiate
▪ Si ≤ cT2N0 avec bon pronostic:
▪ Possibilité de MT uni ou bilatérale et avec ou sans
reconstruction immédiate
▪ À discuter en réunion multi… avec radio-oncologue
notamment pour éviter des surprises après
reconstruction.Retour au cas clinique
Cas clinique ▪ IRM bilatéral: ▪ Pas de lésion controlatérale ▪ Traitement de chimiothérapie néo adjuvant (permet d’obtenir le test génétique et une période de réflexion pour la patiente) ▪ Bonne réponse clinique, possibilité de faire un ganglion sentinelle plutôt qu’un évidement axillaire ▪ Dépistage génétique reçu en urgence: ▪ Mutation gène CHEK2 (c.1110del)
Cas clinique ▪ CHEK-2 ▪ Risque à vie de néo du sein de 23-48% ▪ Possibilité d’augmentation du risque de néo colorectal. ▪ Pas de modification du risque de néo ovaire ▪ Risque de néo controlatéral 29% à 10 ans
Cas clinique ▪ MT + GS sein droit 1er temps ▪ Le GS est positif E.A. et MCP à gauche ▪ Pas de reconstruction immédiate car radiothérapie nécessaire pour le primaire extensive et choix de patiente ▪ Reconstruction retardée souhaitée par la patiente dans 5-6 ans
Reconstruction mammaire
Reconstruction non chirurgicale:
Prothèses externes adaptées ou épithésie
▪ Fabrication de modèle externe personnalisée et plus
réaliste (projet seinbiose CHU, imprimante 3D)
▪ Moins lourd, moins chaud
▪ Plus esthétique
▪ Matériel de silicone plus adapté
▪ Image en miroir de l’autre sein et s’adapte au
remodelage cutané post mastectomie (bourrelet, fibrose)Source: Dr Gaston Bernier CHU de Québec
Reconstruction chirurgicale
PROTHÈSES:
▪ Expenseur tissulaire, puis avec une seconde
chirurgie pour mise en place de la prothèse
▪ Reconstruction possible en un seul temps avec la
mise en place d’une prothèse définitive avec
utilisation d’une une matrice biologique acellulaire
rétro pectoral ou pré-pectoral.
TISSUS AUTOLOGUES : DIEP,, lambeau du grand
dorsal, TRAM
31Expanseur tissulaire et prothèses ultérieures
DIEP
Deep Inferior Epigastric Perforator flap
3
3Prothèse de gel de silicone avec matrice dermique sous pectorale
Implant pré-pectoral avec Matrice
acellulaire(alloderm)Prothèses mammaires ! On en implante encore! ▪ Seules les prothèses texturées ont été en cause pour augmenter le risque de lymphome anaplasique à large cellules(BIA-ALCL). (5% des prothèses implantées) ▪ Risque estimé à: 1/3000 ▪ Pas obligatoire de les retirer ▪ Surveiller, douleur anormale ou masse ▪ Vérifier avec plasticien, médecin , chirurgien
Prothèses mammaires ▪ Actuellement , seules les prothèses lisses , non texturées sont utilisées
Reconstruction mammaire chirurgicale
Quand le faire?
▪ Immédiate:
▪ Avantages:
• 1 seule chirurgie
• Coûts moindres
• Meilleur résultat psychologique
• Résultats esthétiques supérieurs en raison de l’enveloppe cutanée conservée, plus
naturel
▪ Inconvénients:
• Temps chirurgical et de convalescence prolongés
• Délai possible de chimio ou autre thérapie post-op si complications opératoires
(infection, nécrose de lambeaux cutanés)
• Moins beau résultat esthétique à long terme si traitement adjuvant de radiothérapieReconstruction
▪ Retardée:
▪ Avantages:
• Assurance d’avoir des marges négatives
• Possibilité de compléter tous les traitements adjuvants sans délais
▪ Inconvénients:
• Nécessité 2e chirurgie, nécessitant plusieurs étapes, délais longs
• Options de reconstruction plus limités post radiothérapie et
nécessite présence de tissu autogène
• Qualité esthétique moindre que reconstruction immédiateReconstruction et radiothérapie
▪ La nécessité de radiothérapie est une contre-
indication relative à une reconstruction
immédiate
▪ Fibrose, contraction capsulaire, guérison cutanée
retardée
▪ Multiples chirurgies possibles avec changement de
prothèses
▪ Risque de complications ⬆ (court et long terme)
▪ Résultats esthétiques ⬇Reconstruction
Si radiothérapie adjuvante prévue ou suspectée:
▪ Recommandations NCCN:
▪ Si nécessite un implant, il est préférable d’insérer un
expenseur tissulaire d’abord
▪ Si tissu autologue possible, retarder chirurgie après la
radiothérapie
Cependant, ce n’est pas une contre-indication de radiothérapie et on doit toujours
prioriser le meilleur traitement oncologique avant tout.Reconstruction et Radiothérapie
Ce qu’il faut savoir…
▪ Gestion de la radiothérapie et de la reconstruction
demeure controversée
▪ Si la possibilité de radiothérapie est supérieure à 50%, il
peut être préférable d’attendre pour la reconstruction
immédiate
▪ Il est préférable d’avoir le meilleur résultat à long terme
plutôt qu’un compromis avec complicationsQuel type de reconstruction choisir
▪ La chirurgie que la patiente veut n’est pas toujours celle
qui est possible
▪ Variable selon les personnes et surtout, selon leur
configuration physique.
43Le type de reconstruction dépend de
plusieurs facteurs
▪ La grosseur des seins actuels ou désirés
▪ L’état de la peau et des cicatrices sein au sein et celles du site
donneur (dos, abdomen)
▪ Quantité de graisse du corps
▪ État de santé
▪ Acceptation ou non de plusieurs procédures et aussi, parfois,
de longues procédures
▪ Le choix de la patiente
44Pré-requis pour reconstruction mammaire
▪ Ne pas consommer tabac ni cannabis depuis au moins
3-6 mois
▪ Risque opératoire ne doit pas être supérieur aux
bénéfices esthétiques
45Quel type de mastectomie
▪ Mastectomie totale
▪ Mastectomie totale avec préservation de l’enveloppe
cutanée
▪ Mastectomie totale avec préservation de l’aréole mais
excision du mamelon
▪ Mastectomie totale avec préservation du complexe
aréolo-mammelonnaire (CAM)
46Mastectomie totale avec préservation de
l’enveloppe cutanée
▪ On garde le maximum de peau
▪ Incision péri-aréolaire en procédant à l’exérèse de
l’aréole et/ou du mamelon
47Mastectomie avec préservation cutanée
Incision possible dans le
pli mammaire inférieurMastectomie totale avec préservation du complexe
aréolo-mammelonnaire (CAM)
▪ Tout le tissu mammaire est enlevé sous le mamelon
▪ Surtout utilisé dans les cas de prévention que dans les cas de
cancer
▪ Savoir que:
• Perte de sensibilité
• Pas de pouvoir érectile
• Associée avec un plus haut taux de complication
– Ischémie
– Risque potentiel de perte partielle ou totale du mamelon
49Préservation du Complexe Aréolo-Mammelonnaire (CAM)
implication avec le plasticien
▪ Patiente jeune
▪ Non obèse
▪ Sein de petit ou de moyen volume
▪ Pas ou peu de ptose
▪ Pas de chirurgie (réduction ou mastopexie) ou de radiothérapie
antérieure
Hieken,T., et all
Ann surg oncol (2016) 23:3138-3144
50Mastectomie totale avec préservation du
complexe aréolo-mammelonnaire (CAM)
Sécuritaire?
▪ Endossée par le NCCN, par l’ASBS et l’ESMO
▪ Risque faible de récidive, certainement moins de 3%
51Mastectomie totale avec préservation du
complexe aréolo-mammelonnaire (CAM)
Sécuritaire?
▪ Étude récente:
• 346 patientes avec mutations
• Provenant de 9 institutions différentes
• 548 Mastectomies totales avec préservation de la CAM
• Suivi médian et moyen de 34 et 56 mois, pas de survenue de
cancer du sein
Jakub, J.W., JAMA Surgery
Oui Published online September 13, 2017
52Risques et complications des reconstructions:
▪ Infection de plaie
▪ Nécrose du mamelon
▪ Saignement
▪ Retrait de la prothèse
▪ Ischémie et retrait du lambeau
53Mastectomie controlatérale
prophylactiqueMastectomie controlatérale prophylactique 2 situations: ▪ Patiente a déjà été opéré avant pour cancer ▪ Présentation lors du cancer
Mastectomie controlatérale prophylactique
après cancer du sein
▪ Augmentation des chirurgies de 4% en 2002 à 13% 2012
▪ Important d’individualiser le traitement et d’impliquer le patient
dans la prise de décision
▪ Pour déterminer le risque de cancer, logiciel mathématique
(BOADICEA) souvent utilisé par les généticiens
▪ Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and
Carrier Estimation Algorithm
▪ Si > 30% = bénéfice de MCP▪ 2013, rétrospectif, n = 181 patients BRCA ▪ MCP = Réduction de 48% de mortalité par cancer du sein (RR 0.52, 95% IC 0.29-0.93) ▪ Survie à 20 ans de 88% pour MTC VS 66% pour MT unilatérale
▪ 2014, rétrospectif, n = 105 patients BRCA avec cas contrôles ▪ MCP = survie 10 ans 89% VS 71% ▪ Résultat persiste après ajustement de biais (SOB, grade, stade, gene spécific) ▪ RR 0.37, 95% IC 0.17-0.80
Recommandations d’une Étude Canadienne 2018 Pour la majorité des patientes sans mutation , il n’y a pas de bénéfices à la mastectomie prophylactique controlatérale Indications claires: Mutation génétique prouvée Antécédent de radiothérapie en mantelet Peut parfois être considéré chez la femme avec un risque moyen ou si la symétrie des seins est à considérer
Mastectomie controlatérale prophylactique
▪ 1.9 fois le risque de complication p/r à une mastectomie
unilatérale
▪ Ces femmes sont à haut risque de douleurs chroniques
et d’inquiétude sur leur sexualité, leur image corporelle et
l’aspect cosmétique
Wright FC, et all, annals of surg,
2017
60▪ Meta-analyse 2018 ▪ update de 2004, 2006, 2010 ▪ BUT: Déterminer si la mastectomie préventive réduit le risque de mortalité chez patiente sans ATCD de cancer et chez patient avec ATCD de cancer
▪ 61 études, n = 15077 patientes ▪ 21 études sur la MT bilatérale (MTB) ont rapporté une réduction de l’incidence de cancer et de la mortalité ▪ 26 études sur la MCP ont rapportées réduction de l’incidence de cancer mais résultats inconstants sur la survie spécifique à la maladie
▪ 7 études ne démontrent aucun avantage de survie pour la MCP ▪ 1 étude démontre avantage de survie pour MCP, mais effet absent lorsque ajusté par rapport à la présence ou non de SOB préventive
▪ 20 études évaluant l’aspect psychologique
▪ Haut taux de satisfaction par rapport à la décision
de mastectomie préventive
▪ Anxiété diminuée significativement post chirurgie
comparativement au suivi seul
▪ Variation cependant sur la satisfaction des effets
esthétiques
▪ Satisfaction moindre de l’image corporelle et des
sentiments sexuels17 séries de cas sur les effets secondaires de la
mastectomie préventive
▪ Taux de ré-opération variant de 4% sans
reconstruction ad 64% avec reconstruction▪ Conclusion des auteurs:
▪ Nécessité d’études prospectives rigoureuses
▪ MTB devrait être considérée seulement chez patients à haut risque (ex:
BRCA)
▪ MCP diminue le risque de cancer controlatéral, mais impact incertain sur
la survie globale
▪ Nécessité d’individualisé le traitement pour éviter le sous ou le sur
traitementMastectomie controlatérale prophylactique
après cancer du sein
▪ Discussion avec patiente et counselling génétique
▪ niveau d’anxiété VS réalité du risque de cancer
▪ Pronostic du premier cancer à considérer
▪ Risque de métastase d’une néoplasie avancée surpasse risque de mourir
de cancer du sein controlatéral
▪ Nécessité d’expliquer les risques bénéfices aux patients
▪ Complications plus élevées à la reconstruction lorsque le sein a été irradié
▪ Pas de gain de SURVIE démontré population globale sauf si BRCAChirurgie préventive et VUS
(Variant Uncertain Signifiance)
▪ Plus de 95% des VUS seront reclassées comme bénins dans
les années suivantes
▪ Une mastectomie prophylactique ne devrait pas être offerte!...
Welsh, J.L. et all
Ann Surg Oncol, 01 aug 2017, 5959-3Mastectomie controlatérale prophylactique
avec cancer du sein et mutation
Facteurs qui influencent le choix du patient et du chirurgien:
▪ Jeune âge
▪ Hx familiale positive
▪ Déjà connue porteuse d’une mutation génétique
▪ Histologie non invasive (bon pronostic de survie)
▪ Histologie lobulaire infiltrante (plus à risque de bilatéral)
▪ Déjà eu plusieurs biopsies de sein
▪ IRM pré-op anormal
▪ Possibilité de reconstruction immédiate avec symétrieÀ retenir ▪ Nouvelles recommandations pour le dépistage génétique ▪ Nouvelles mutations fréquentes à surveiller ▪ VUS: souvent bénin, à suivre, pas de chirurgie préventive
A retenir ▪ Plusieurs considérations chirurgicales lors de mutations génétiques en présence d’un cancer du sein ( mastectomie partielle, totale, avec ou sans reconstruction, reconstruction immédiate ou tardive, chirurgie controlatérale) ▪ Rôle du dépistage et du traitement médical (choix de chimiothérapie, thérapie ciblée etc.)
Références
▪ Dépistage génétique et suivi des personnes à risque – Guidelines CMS. 25 mai 2019
▪ Carbine et al. Risk-reducing mastectomy for the prevention of breast cancer (Review). Cochrane Library. 2018;
issue 4: 1-162.
▪ Garcia-Etienne et al. Breast-Conserving Surgery in BRCA 1/2 Carriers: Are We Approaching an Answer? Ann
Surg Oncol. 2009; 16(12): 3380.
▪ Evans et al. Contralateral mastectomy improves survival in women with BRCA1/2 associated breast cancer.
Breast Cancer Res Treat. 2013; 140(1): 135-42.
▪ Metcalfe et al. Contralateral mastectomy and survival after breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2
mutation: retrospective analysis. BMJ. 2014; 348:g226.
▪ Boughey et al. Contralateral Prophylactic Mastectomy (CPM) Consensus Statement from the American Society
of Breast Surgerons: Data on CPM Outcomes and Risks. BMJ. 2014; 348:g226.
▪ Contralateral prophylactic mastectomy – UpToDate
▪ Genetic counseling and testing for those at risk of hereditary breast and ovarian cancer – UpToDate
▪ Overview of breast reconstruction – UpToDate
▪ Breast cancer – NCCN Guidelines Version 1.2018
▪ Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian – NCCN Guidelines Version 2.2019Merci! Questions??
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