Les scores de risque du cancer du sein - Le dossier Cancer du sein : actualités
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réalités en gynécologie-obstétrique # 141_Novembre/Décembre 2009
Le dossier
Cancer du sein : actualités
Les scores de risque
du cancer du sein
RÉSUMÉ : L’incidence des cancers du sein augmente en France depuis les années 70.
Mais la survie relative a été améliorée (85 % à 5 ans après le diagnostic). Avec un risque
de cancer du sein cumulé sur la vie de 10 % pour l’ensemble des femmes, le meilleur
facteur pronostique est la précocité du diagnostic.
Les différentes méthodes statistiques disponibles pour calculer des scores de risques de
cancer du sein concernent soit la population générale (Gai-NCI) soit un contexte de risque
génétique (Claus, BRCAPRO, IBIS et IBIS modifié BCPCG, BOADICEA). L’aide éventuelle
d’un tel outil demande une connaissance éclairée de la nature et du sens des données
prises en compte et des limites du modèle par le clinicien lui-même, sous peine d’être
confronté à des situations aberrantes. Qu’il s’agisse d’un contexte général ou
d’agrégation familiale, ces modèles permettent d’estimer un risque, c’est-à-dire une
probabilité d’être atteint d’un cancer du sein au cours de la vie. Cependant, toute
tentative d’interprétation de telles probabilités au niveau individuel semble
inappropriée.
Il semble donc essentiel de réserver les données chiffrées ainsi calculées au secteur
professionnel ; en effet, leur connaissance pourrait influencer le comportement de
l’intéressé(e) et son adhésion au schéma de surveillance préconisé, de façon imprévisible
et éventuellement paradoxale.
es cancers du sein ont une forte Avec actuellement un risque de can-
L incidence en Occident avec en
France une constante augmen-
tation depuis les années 70. En 2005,
cer du sein cumulé sur la vie de 10 %
pour l’ensemble de la population
générale féminine, le meilleur facteur
près de 50 000 nouveaux cas étaient pronostique est la précocité du diag-
diagnostiqués, représentant 40 % des nostic. Ainsi, la question posée est
cancers féminins, c’est-à-dire parmi d’orienter la mise en place des mesu-
➞ O. COHEN-HAGUENAUER , 1 ceux de l’ovaire, du corps et du col de res adéquates afin de pouvoir porter le
M. ESPIE2 l’utérus, et enfin du sein. Le nombre diagnostic à un stade où la guérison
1 Oncogénétique, Centre des de décès d’environ 11 000 par an s’est complète est possible, en gagnant du
Maladies du Sein, Service
d’Oncologie Médicale, Hôpital Saint- stabilisé à partir des années 90, puis le temps sur la progression et l’extension
Louis, PARIS. niveau de mortalité a commencé à de la maladie. Quels sont les éléments
et Ecole Normale Supérieure, diminuer à partir des années 2000. La susceptibles de contribuer à position-
CACHAN.
2 Responsable du Centre
part du cancer du sein dans la morta- ner le meilleur dépistage afin d’assu-
des Maladies du Sein, lité par cancer chez la femme diminue rer une surveillance efficace, à un
Hôpital Saint-Louis, PARIS. du fait de la forte augmentation de la diagnostic précoce, à la meilleure des
mortalité féminine par cancer bron- prises en charge possible et à garantir
cho-pulmonaire. Les progrès consta- un meilleur pronostic ?
tés en matière de dépistage, de traite-
ment et de prise en charge contribuent L’idée de mettre à profit des méthodes
à améliorer la survie relative, avec statistiques afin de calculer des scores
plus de 85 % de survivants 5 ans de risque de cancer du sein est ainsi
après le diagnostic, mais ne compen- intervenue avec l’objectif de mieux
sent pas totalement l’augmentation de cerner les risques individuels, certes
l’incidence [1]. au cas par cas, mais à partir de carac-
8réalités en gynécologie-obstétrique # 141_Novembre/Décembre 2009
téristiques communes à des tranches Le premier score de risque plus), l’âge à la première grossesse
de population chez lesquelles des proposé : modèle de Gail-NCI menée à terme (nullipare, < 20 ans, 20 à
mesures spécifiques pourraient être 24, 25 à 29, 30 ou plus), le nombre de
avantageusement préconisées. C’est à partir de facteurs tels que ceux biopsies mammaires pratiquées (0, 1, 2
consignés dans le tableau I que Gail a le ou plus) et les antécédents d’hyperpla-
De longue date, des facteurs de risque premier proposé un score de risque [4], sie atypique (oui, non); enfin, il inclut le
ont été identifiés pour le cancer du dont les éléments sont décrits dans le nombre d’apparentés du premier degré
sein chez la femme et leurs contribu- tableau II. Aux Etats-Unis, l’Institut atteints de cancer du sein (0, 1, 2 ou
tions relatives établies de manière National du Cancer américain (NCI) s’est plus). Le modèle utilisé pour BRCAT
plus ou moins précise selon les études associé à cette initiative en proposant (Gail model 2) inclut, en outre, un para-
(tableau I) [2]. Ainsi, dans la popula- aujourd’hui un test “BRCAT” (Gail-NCI) mètre relatif à l’origine ethnique, avec
tion générale, le facteur de risque le directement accessible et disponible un ajustement selon qu’il s’agisse d’un
plus important reste l’âge (6,5 après pour un calcul en ligne à l’adresse : Afro-Américain, d’un Américain d’ori-
50 ans), puis l’histoire familiale (1,4 à http://www.cancer.gov/bcrisktool/. gine asiatique ou d’un Caucasien. Ce
13,6), hormis dans le cas d’une prédis- modèle est d’utilisation très simple et
position héréditaire avérée chez une Il a été établi à partir des données d’une immédiate et sa simplicité en fait tout
femme porteuse d’une mutation iden- grande étude cas-témoins, le Breast autant l’intérêt que les limites.
tifiée dans un des gènes majeurs de Cancer Detection Demonstration Pro-
susceptibilité tel que BRCA1 et ject (BCDDP). Il intègre, dans un modèle On peut ainsi relever que s’il y a concor-
BRCA2 avec un risque relatif supé- logistique, l’âge courant, l’âge aux pre- dance dans les faits entre le nombre de
rieur à 10 [3] ; nous y reviendrons. mières règles (< 12 ans, 12, 13, 14 ou cancers prédits par rapport au nombre
Facteurs de risque Importance du facteur Commentaires
de risque
Age ≥ 50 vs < 50 6,5 Le facteur de risque le plus élevé
Nombre d’apparentés au 1er degré 1,4-13,6 L’histoire familiale est le second facteur de risque
avec cancer du sein en importance derrière l’âge
Age de la puberté < 12 vs ≥ 14 1,2-1,5 Un âge ménarque à 12-13 ans a un effet mineur sur le risque de
cancer du sein et n’est pas mentionné
Age de la ménopause (≥ 55 vs < 55) 1,5-2,0 Le nombre d’années depuis la puberté rend compte de l’exposi-
tion à long terme aux estrogènes
Age au 1er accouchement > 30 vs < 20 1,3-2,2 Un premier accouchement entre les âges de 20 et 30 ans a un
effet mineur et n’est pas mentionné
Antécédent de biopsie du sein 1,5-1,8
sans préjuger du résultat
Carcinome lobulaire in situ 5,4-11 x population générale Un facteur de risque et un préalable optionnel
18 % après 20 ans pour un carcinome invasif ou intracanalaire
Au moins une biopsie 4,0-4,4
avec hyperplasie atypique
Traitement hormonal substitutif 1,5 Non confirmé en France
Irradiation thoracique Augmentation jusqu’à 20 fois Données des survivants à l’exposition à la bombe A (Hiroshima).
à l’âge de 32 ans Risque majoré dans le cas d’une irradiation pour lymphome de
Hodgkin
Haute densité mammaire Risque multiplié par 1,8 à 6 Peut être héréditaire. Un calcul de risque utilisant les modèles
à la mammographie de Claus, BRCAPRO, IBIS ou BOADICEA peut donner une indication.
Consommation d’alcool à 15 g/jour 2,5 fois
Un verre et demi d’alcool par jour 1,3
Indice de masse corporelle (IMC) Un facteur multiplicatif de 1,19 Pourrait être attribuable à une augmentation contingente
postménopausique pour chaque tranche de 5 kg/m2 en estrogènes, notamment de la biodisponibilité de l’estradiol.
d’augmentation de l’IMC
TABLEAU 1 : Facteurs de risque avérés pour le cancer du sein [2].
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Cancer du sein : actualités
devraient au mieux être standardisées de plus de 20 % le risque de cancer du
1. ATCD personnel cancer du sein ou
in situ au moyen de mammographies digita- sein invasif à 5 ans pour le groupe des
lisées plein-champ (FFDM) pour trou- femmes postménopausiques avec can-
2. Age de la femme (non pertinent si
< 35 ans) ver toute leur pertinence. cer du sein négatif pour les récepteurs
aux estrogènes (RE), tandis que l’éva-
3. Age ménarque
Le groupe de recherche collaborative luation s’avère satisfaisante dans le
4. Age de la première maternité (non per-
pour la prévention du cancer du sein groupe positif pour les RE [10]. La
tinent chez les femmes mutées BRCA)
(BCPCG) [8] fait valoir un avis consen- seconde étude met en évidence l’im-
5. Nombre d’apparentées au premier
suel quant à l’intérêt d’une analyse portance de la densité osseuse de la
degré* avec cancer du sein (*mère, filles,
sœurs) multivariée qui prend en compte la hanche comme un facteur de risque
mesure quantitative de la densité important pour le cancer du sein et
6. ATCD personnel de biopsie mammaire ?
– combien au total ? mammaire, l’évaluation des taux cir- indépendant du score de Gail [11].
– y en a-t-il eu au moins une avec culants d’estrogènes et d’androgènes
hyperplasie atypique ? selon des méthodes standardisées, un
7. Origine de la femme : race/ethnie antécédent de fracture, la diminution Panorama actuel du risque
de la taille, l’indice de masse corpo- génétique de cancer du sein
TABLEAU II : Score de risque : modèle Gail-NCI. relle et le rapport entre le tour de taille (fig. 1 et 2)
et le tour de hanche. Les auteurs pro-
de cancers incidents réellement obser- posent l’addition de ces paramètres au Depuis maintenant une quinzaine
vés, cette adéquation reste d’ordre sta- modèle IBIS de Tyrer-Cuzick [9] qui d’années, les analyses de familles
tistique et ne se traduit pas par une per- englobe les facteurs pris en compte à la avec agrégation au cancer du sein ont
tinence au niveau individuel. En outre, fois par le modèle de Claus et celui de conduit à distinguer trois catégories
il n’est pas destiné à prendre en compte Gail, et qui est décrit plus loin. de risque d’origine génétique, selon
les situations familiales ne considérant les gènes en cause :
que des éléments schématiques qui Dans la même ligne d’investigation, le
concernent exclusivement les apparen- Women’s Health Initiative a publié >>> des mutations dites “inactivatri-
tés au premier degré. Ces aspects sont deux études. L’une réalisée sur une ces” rares (environ 1/1 000) dans la
repris et comparés plus bas. cohorte de 147 916 femmes éligibles population générale, de gènes qui sont
parmi lesquelles 3 236 ont été diagnos- responsables d’une augmentation
Plus récemment, l’équipe de la Mayo tiquées pour un cancer du sein invasif majeure du risque relatif (entre 10 et
Clinic a réalisé une large revue faisant met en évidence les faiblesses du score 20) de cancer du sein, tels que les
valoir l’importance de la densité de Gail. En effet, celui-ci sous-estimait gènes BRCA1 et BRCA2, voire TP53 ;
mammaire telle qu’évaluée par la
mammographie, comme un élément
de risque notable dont la prise en
compte leur paraît indispensable [5]. Père Mère
Mutation
En effet, dans leur étude, cet élément = trait
est indépendant des autres facteurs de héréditaire
risque et n’est pas le reflet d’un biais
de masquage ; ce facteur doit être pon- 50% des enfants 50% des enfants
déré par l’âge et l’indice de masse cor- = RAS = mutation présente
porelle qui nécessitent un ajustement
1. Pas d’augmentation du risque 1. Augmentation du risque de cancer
et, selon les auteurs, doit au mieux de développer un cancer Gène Risque sein Risque ovaire
être incorporé dans une évaluation du BRCA1 ≥ 60-80% ≥ 40 %
2. Pas de transmission à la descendance BRCA2 ≥ 40-60% 5-40% selon topographie
risque. Certains modèles de calcul de 20-40 % des porteurs de mutation indemnes de cancer :
score décrits par Tice [6] et Barlow [7] 3. Risque de cancer : identique espoir pour la recherche d’un traitement préventif
ont récemment inclus cette donnée à celui de la population générale
2. Mesures de prise en charge spécifiques et de
dans leur calcul avec des améliora- dépistage indispensables chez personnes à risque
tions modestes, mais aucune n’a d’avoir hérité de la mutation : recommandations +++
encore pris en compte des mesures 3. Transmission à un enfant sur deux
quantitatives calibrées qui, toujours
d’après les auteurs de la Mayo Clinic, FIG. 1 : Hérédité au cancer du sein/ovaire : autosomie dominante.
10réalités en gynécologie-obstétrique # 141_Novembre/Décembre 2009
BRCA1 ATM, PTEN, BRIP1, STK11, CHEK2, P l’ovaire. Ces deux gènes sont impli- que qui intègre le principe des probabi-
100
Risque de cancer du sein (%)
BRCA2 FGFR2, 2q, 8q : SNPs qués pour une proportion marginale lités conditionnelles (résumé par le
Population générale
80 des cancers du sein, probablement théorème de Bayes) permet de calculer
moins de 5 %, mais trouvent toute leur un risque tumoral pour une situation
60
importance dans le fait que les sujets à familiale donnée.
40 risque sont particulièrement jeunes et
20 de ce fait ne bénéficieraient pas d’une L’utilisation de ces modèles est plus
surveillance adaptée sans la connais- complexe et plus longue: elle nécessite
0
0 20 40 60 80 100 sance du risque génétique. la reconstitution la plus complète possi-
ble de l’histoire familiale avec en prati-
FIG. 2 : Risque de cancer du sein chez les porteurs L’identification d’une mutation dans que la mise en place d’un arbre généalo-
de mutations des gènes de prédisposition. une famille est importante, car elle per- gique. Dans le tableau III sont résumés
met aux apparentés de connaître leur les différents facteurs de risque indivi-
>>> des mutations “inactivatrices” statut mutationnel et ainsi d’adapter au duels et familiaux pris en compte par
rares de gènes induisant une augmen- mieux leur prise en charge médicale les modèles de Gail, de Claus, BRCA-
tation modérée du risque relatif (entre [14], qui se résume à la surveillance pré- PRO, BOADICEA, IBIS et IBIS modifié
2 et 3) telles que les gènes ATM, conisée dans la population générale selon Santen et le BCPCG [8].
PTEN, BRIP1, CHEK2, STK11 ; dans le cas où le sujet n’est pas porteur.
Les mutations constitutionnelles délétè- 1. Modèle de Claus
>>> des mutations, potentiellement res de ces gènes augmentent également
activatrices, banales en termes de fré- le risque de cancer de l’ovaire. Les ris- Ce premier modèle génétique a été
quence dans la population générale ques de cancer du sein et de l’ovaire à développé au début des années 1990,
(entre 1/10 et 8/10), SNPs* identifiés l’âge de 70 ans sont respectivement pour avant même l’identification des gènes
par des études d’association sur le BRCA1 de l’ordre de 65 et 40 % et, en cas BRCA1 et BRCA2, par Claus et al. [15].
génome entier (GWAS) avec une aug- de mutation du gène BRCA2, de l’ordre Les paramètres en ont été définis à par-
mentation tout à fait modeste du risque de 45 et 10 % (mais avec une grande tir de l’analyse de ségrégation réalisée
d’un facteur 1,2 en moyenne, par rap- variation du risque selon la localisation sur les mères et les sœurs dans l’étude
port à celui de la population générale de la mutation sur le gène) [3]. Les muta- cas-témoins CASH, conduite par le
[12] et sans que cela ne concerne en tions du gène BRCA2 pourraient, dans CDC (Centers for Disease Control). Dans
priorité une population à risque particu- une moindre mesure, augmenter le ris- ces familles nucléaires, le modèle qui
lièrement jeune, à l’opposé de BRCA1/2 que de cancer de la prostate, du pan- explique le mieux la répartition des
[13]. La connaissance de ces SNPs pour- créas, voire de mélanome cutané. cancers du sein observés correspond à
rait venir s’intégrer à terme dans la prise une transmission autosomique domi-
en compte du risque génétique dans des nante d’un gène avec une forte péné-
familles avec mutation de BRCA1 ou de Modèles prenant en compte trance, dont les mutations dans la
BRCA2, s’il devait en résulter une modi- la transmission de facteurs population générale sont rares
fication significative du risque absolu. génétiques (q = 0,33 %). Les paramètres pris en
compte pour calculer les risques de
Des tests génétiques destinés à l’iden- Les modèles les plus récemment déve- cancer selon le modèle de Claus1 sont
tification de mutations des gènes loppés intègrent les connaissances sur restreints et simples (tableau III).
BRCA1 et BRCA2 sont proposés aux la transmission des facteurs génétiques
patientes avec une histoire person- et demandent de déterminer au préala-
1 Le modèle de Claus est à la disposition des uti-
nelle et/ou familiale évocatrice d’une ble : un mode de transmission généti- lisateurs via le logiciel Cyrillic 2 à l’adresse sui-
prédisposition génétique majeure : que (autosomique, dominant ou réces- vante http://www.cyrillicsoftware.com/ pro-
précocité de l’âge au diagnostic, attein- sif, polygénique) ; puis l’estimation de ducts/cy2bcanc. htm. Ce modèle est également
tes bilatérales et/ou multifocales, anté- paramètres-clés (tant la fréquence des disponible sur l’interface Cancer-Gene dévelop-
cédents familiaux multiples de cancer individus porteurs que la pénétrance, pée par l’université du Texas (UT southwestern
du sein, notamment associés à ceux de c’est-à-dire l’expression phénotypique medical center at Dallas) et disponible sur le site
web http://www4.utsouthwestern.edu/breas-
du trait héréditaire, ici, la fréquence du
thealth/cagene/.Cette interface propose de cal-
* FGFR2, CASP8, TNRC9 (actuellement identi- développement effectif de tumeurs culer, entre autres, les risques de cancer du sein
fié comme TOX3), MAP3K1, LSP1, et les régions chez les individus porteurs). Dans un selon le modèle de Claus et également selon le
chromosomiques : 2q35, et 8q. deuxième temps, un outil mathémati- modèle BRCAPRO.
11réalités en gynécologie-obstétrique # 141_Novembre/Décembre 2009
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Cancer du sein : actualités
Gail Claus BRCAPRO BOADICEA IBIS IBIS mod
BCPCG [8]
Facteurs de risque individuels
Age de la patiente X X X X X X
Age aux premières règles X X X
Age à la ménopause X X
Parité X X X
Age à la première naissance X X X
Indice de masse corporelle X X
Biopsie mammaire X
Antécédent d’hyperplasie atypique X X X
Antécédent de carcinome lobulaire in situ X X X
Densité mammaire à la mammographie X
Taux circulants d’estrogènes et d’androgènes X
Antécédent de fracture X
Diminution de la taille X
Rapport entre le tour de taille et le tour de hanche X
Densité de l’os de hanche [11]
Facteurs de risque familiaux
Cancer du sein, âge au diagnostic X X X X X
Nombre d’apparentés atteints de cancer du sein X X X X X X
Premiers degrés atteints, âge au diagnostic X X X X X
Deuxièmes degrés atteints, âge au diagnostic X X X X X
Troisièmes degrés atteints, âge au diagnostic X X X
Ages des apparentés indemnes X X X X
Cancer de l’ovaire, âge au diagnostic X X X X
Cancer du sein chez l’homme, âge au diagnostic X X X
Bilatéralité du cancer du sein, âge au diagnostic X X X X
Cancers multiples (sein et ovaire chez même cas index) X X X X
Cancer de la prostate, âge au diagnostic X
Cancer du pancréas, âge au diagnostic X
Effet cohorte (année de naissance) X
Origine ashkénaze X X X X
Présence/absence d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2 X X X
TABLEAU III : Facteurs de risque individuels et familiaux pris en compte dans les différents modèles étudiés [2, 8, 18].
2. Modèle BRCAPRO res familiales de cancer du sein et/ou Les mises à jour récentes du logiciel
de l’ovaire, BRCAPRO2 portent sur :
BRCAPRO est un modèle statistique – cas particulier de l’histoire fami- – la possibilité d’inclure des pedigrees
qui a été initialement développé par liale, incluant le cancer du sein chez de taille quelconque, avec mention
Berry et Parmigiani entre 1995 et 1998 l’homme, d’apparentés de tous degrés,
et a récemment bénéficié d’ajuste- – diagnostics bilatéraux synchrones et
ments [16]. Le logiciel associé est des- asynchrones,
tiné à déterminer la probabilité qu’un – mode héréditaire supposé : mendé- 2 Le logiciel du modèle BRCAPRO est distribué
gratuitement par le package Cancer-Gene
individu soit porteur d’une mutation lien autosomique dominant,
développé par l’université du Texas (UT south-
constitutionnelle délétère des gènes – pénétrances et prévalences dépen- western medical center at Dallas), ainsi que
BRCA1 ou 2, sur les bases suivantes : dantes de l’âge : données intégrées sur d’autres interfaces comme R Package Bayes-
– la connaissance générale des histoi- la base de la littérature. Mendel, Cyrillic.
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– l’inclusion des risques de dévelop- premier locus comprend les gènes Interprétation des résultats
per des cancers autres que sein et BRCA1 (fréquence des mutations rapportés dans la littérature
ovaire dans le calcul de probabilité dans la population générale de et discussion
d’être porteur, 0,11 %) et BRCA2 (fréquence des
– estimation de pénétrance des can- mutations dans la population géné- Dans un article pertinent publié en
cers du sein et de l’ovaire, rale de 0,12 %) ; le second locus 2004, Friedensen [2] prend deux
– un antécédent éventuel d’oophorec- représente un troisième gène putatif exemples de mise en situation de cal-
tomie peut être introduit dans le susceptible d’intervenir selon un cul de risque, en utilisant séquentiel-
modèle, mode de transmission autosomique lement le score de Gail-NCI et celui de
– l’inclusion de l’information relative dominante dont la fréquence de Claus et en confrontant les données
aux marqueurs moléculaires. mutations serait très élevée (11 %), par tranche de 10 ans d’âge à celles
mais avec une faible pénétrance obtenues pour une femme au risque
Le modèle génétique sous-jacent cor- (24 % à 70 ans). L’ensemble des élé- “moyen” calculé selon la méthode de
respond à la transmission autosomi- ments pris en compte sur le plan Gail-NCI.
que dominante de deux gènes, BRCA1 génétique est consigné dans le
et BRCA2, qui sont ainsi supposés tableau III. Le premier exemple est celui de
expliquer en totalité les histoires fami- “Lucy”, âgée de 34 ans avec une
liales de cancer du sein et de l’ovaire. 4. Modèle BOADICEA apparentée au premier degré atteinte
Il s’agit donc d’une limite importante de cancer du sein. Dans la tranche
de ce modèle puisque tout cancer du Le modèle BOADICEA4 a été déve- d’âge de 30-39 ans, les risques selon
sein d’origine génétique ne relevant loppé à Cambridge [3] selon un Gail-NCI sont inférieurs à 0,5 % et
pas de ces deux gènes n’est pas pris en modèle génétique qui inclut les selon Claus de 1 %. Les résultats évo-
considération en tant que tel. effets de BRCA1 et de BRCA2 tandis luent de façon comparable dans les
que les effets d’une composante autres tranches d’âge, aussi nous ne
3. Modèle IBIS polygénique rend compte de fac- détaillerons que celles de 40-49 ans et
teurs non expliqués par les muta- 50-59 ans respectivement, avec des
Le modèle IBIS3 a été développé par tions de BRCA1/2. Ce modèle per- scores comparés à la moyenne (ici
Tyrer et al. [9] pour les études d’hor- met de calculer le risque de second 2 % et 4 %) légèrement plus élevés
monoprévention, en particulier pour cancer, du sein ou de l’ovaire, après pour Lucy dont le score de Gail-NCI
l’étude éponyme. Il a l’avantage d’une un premier cancer du sein et prend (ici 2,5 % et 6 %) est toujours plus
relative exhaustivité puisqu’il tient en compte la sévérité de l’histoire important que celui de Claus (ici
compte, d’une part, des données géné- familiale avec le nombre de cas de 2,2 % et 5 %).
tiques de manière originale non res- cancers du sein et leur bilatéralité
trictive, et d’autre part des facteurs de éventuelle, les cancers de l’ovaire, Le second exemple est celui de
risque individuels qui confèrent un d’autres localisations telles que la “Jane”, âgée de 36 ans avec deux
risque en population générale tel que prostate, ou le pancréas, leur répar- apparentées au premier degré attein-
ceux mentionnés plus haut. Il s’agit de tition sur les deux branches parenta- tes de cancer du sein. Ici, les données
l’indice de masse corporelle, de l’ex- les, les âges au diagnostic, les âges obtenues sont spectaculairement dif-
position aux estrogènes endogènes aux dernières nouvelles des femmes férentes. Dans la tranche d’âge de 30-
(âge des premières règles et âge de la indemnes, l’effet cohorte. Cepen- 39 ans, les risques selon Gail-NCI sont
ménopause), du risque histologique dant, et il s’agit d’une limitation évi- inférieurs à 0,2 % et selon Claus de
(hyperplasie atypique, CLIS), de la dente, il ne prend pas en compte les 5 %. Dans les autres tranches d’âge de
parité versus la nulliparité et de l’âge facteurs de risque individuels, au 40-49 ans et 50-59 ans respective-
à la première grossesse. contraire de IBIS. ment, avec des scores comparés à la
moyenne (ici < 2 % et 4 %), les scores
Le modèle génétique sous-jacent sup- de Jane sont beaucoup plus élevés que
pose l’effet de deux loci distincts : le 4 Le modèle BOADICEA est accessible après la moyenne et en particulier le score
un enregistrement auprès de l’université de Claus (ici 12 % et 22 %) pour un
de Cambridge http://www.srl.cam.ac.uk/
score de Gail-NCI augmenté mais de
3 Un programme interactif est disponible en genepi/boadicea/boadicea_home.html. Les
contactant l’équipe d’IBIS (ibis@cancer.org.uk). arbres généalogiques sont saisis en ligne et façon moindre (ici 5 % et 12,5 %). On
Un fichier exécutable peut alors être télé- les calculs sont réalisés sur le serveur de l’uni- observe donc que si les scores calculés
chargé. versité. évoluent effectivement avec le risque
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perceptible intuitivement, les chiffres ment supérieures à celles de BOADI- l’est probablement pas non plus pour
peuvent être très différents et la ques- CEA, elles-mêmes supérieures à celles les familles à risque très élevé, proche
tion posée est celle de leur traduction de BRCAPRO, alors que le modèle de des risques des familles dans lesquel-
pratique. Claus se démarque des 3 autres dans les ségréguent des mutations de
certaines situations. BRCA1 ou de BRCA2.
Qu’en est-il des modèles plus centrés
sur le risque familial ou héréditaire ? Enfin, la prise en compte des facteurs Quelle que soit la situation, l’aide
Dans leur étude basée sur une de risque individuels par le modèle éventuelle d’un outil mathématique
cohorte de 232 femmes avec des can- IBIS (âge précoce des premières demande une connaissance éclairée
cers du sein diagnostiqués avant règles, indice de masse corporelle de la nature et du sens des données
l’âge de 46 ans, Bonnadona et al. [17] relativement élevé et nulliparité) per- prises en compte et des limites du
rapportent 21 mutations retrouvées met une évaluation différente du ris- modèle par le clinicien lui-même,
pour les gènes BRCA1 et BRCA2, que de cancer du sein qui est éven- sous peine d’être confronté à des
selon l’état de l’art de la technique. Si tuellement majoré. Comparés aux situations aberrantes, par exemple
l’on prend en considération le critère facteurs de risque familiaux, les fac- lorsqu’une généalogie comporte plu-
de seuil de score supérieur à 10 % teurs de risque individuels ont cepen- sieurs générations de naissances
pour prescrire un test génétique dant un faible impact sur le score exclusivement masculines, masquant
selon le modèle BRCAPRO, les final. Les auteurs constatent que seu- ainsi l’expression phénotypique
auteurs communiquent des données les les anomalies histologiques de majeure du trait héréditaire pourtant
troublantes puisque, selon ce critère, type hyperplasique atypique ou CLIS transmis sans discontinuité.
12 mutations sur 21 n’auraient pas semblent augmenter le risque de façon
même été recherchées et seules 9 significative. Dans un contexte plus général, ces
d’entre elles auraient été trouvées, modèles permettent d’estimer un ris-
c’est-à-dire chez les femmes avec un que, c’est-à-dire une probabilité d’être
score de risque supérieur à 10 %. Les De l’évaluation statistique atteint d’un cancer du sein au cours
probabilités estimées avec BRCAPRO au cas individuel de la vie. Cependant, toute tentative
se trouvaient entre 1,0 % et 97,4 % d’interprétation de telles probabilités
(moyenne 25,3 %) chez les porteuses Ces modèles conçus par des mathé- au niveau individuel semble inappro-
de mutation pour des données entre maticiens et des médecins experts de priée.
0,1 % et 91,7 % (moyenne 5,9 %) leur domaine aboutissent à des cal-
chez les non-porteuses de mutation, culs qui reflètent sans aucun doute
mettant en évidence le manque de l’incidence des cancers effective- Qui est le destinataire
pouvoir de discrimination du modèle. ment observée dans les études épidé- de telles évaluations
Les améliorations proposées par Berry miologiques. A ce titre, chacun a et que faire d’une donnée
et al. en 2002 [16] tiennent compte pour ambition de contribuer à mieux chiffrée face au patient ?
d’une pénétrance plus faible que celle définir des classes de risque pour
initialement introduite dans les cal- lesquelles des stratégies de prise en Il est en effet important devant une
culs, susceptibles d’améliorer la perti- charge spécifiques sont ou pour- recherche compliquée et une insis-
nence du modèle. raient être susceptible d’être mieux tance persévérante de la part des spé-
définies : âge de début du dépistage, cialistes des calculs de score d’identi-
Dans une épreuve de mise en situa- type d’examen d’imagerie : échogra- fier quels sont les enjeux de tels
tion centrée sur les situations d’agré- phie, mammographie et/ou IRM calculs et évaluations. S’agit-il d’une
gations familiales de cancer du sein, mammaire, leur fréquence, voire la estimation des coûts de Santé publi-
De Paw et al. [18] ont très récemment possibilité d’actes chirurgicaux pro- que ? Dans ce cas, le patient est hors
testé les 4 modèles Claus, BRCAPRO, phylactiques. du champ de l’intérêt potentiel, à
BOADICEA et IBIS, avant toute étude l’exception de la décision de rem-
moléculaire, en choisissant 4 cas de Dans un contexte d’agrégation fami- boursement, ou pas susceptible d’in-
figures intuitivement de gravité crois- liale, l’utilisation des modèles de cal- tervenir lors de la pratique d’examens
sante. Les 3 modèles les plus récents cul de risque pour des familles à ris- préconisés au cas par cas.
donnent les estimations les plus que faible, légèrement supérieur à
concordantes entre elles, les estima- celui de la population générale, n’est Si la question posée devait être celle
tions données par IBIS étant légère- probablement pas nécessaire. Elle ne de communiquer un chiffre de ris-
14réalités en gynécologie-obstétrique # 141_Novembre/Décembre 2009
que à un patient et de s’en servir place de mesures de dépistage et de 07. BARLOW WE, WHITE E, BALLARD-BARBASH R
et al. Prospective breat cancer risk predic-
comme justification pour décider s’il prévention. La population concernée
tion model for women undergoing scree-
ou elle relève ou pas de tel ou tel où ce score prend sa valeur est après ning mammography. J Natl Cancer Inst,
schéma de dépistage, surveillance 35 ans. 2006 ; 98 : 1 204-14.
ou prise en charge, alors il est urgent 08. SANTEN RJ, BOYD NF, CHLEBOWSKI RT et al.
Breast Cancer Prevention Collaborative
de réfléchir à la portée et aux consé- Dans un contexte familial/hérédi- Group. Critical assessment of new risk
quences d’une telle utilisation pour taire, un résultat de test négatif pour factors for breast cancer : considerations
un non professionnel. En effet et par la recherche de mutations sur les for development of an improved risk pre-
diction model. Endocr Relat Cancer,
exemple, un chiffre tel que 15 % qui gènes BRCA1 et BRCA2 peut être
2007 ; 14 : 169-87.
est sans nul doute élevé selon le perçu comme faussement rassurant, 09. TYRER J, DUFFY SW, CUZICK J. A breast can-
corps médical est-il susceptible de alors que l’agrégation familiale sug- cer prediction model incorporating fami-
mobiliser l’attention de l’intéressé(e) gère vivement une prédisposition lial and personal risk factors. Stat Med,
2004 ; 23 : 1 111-30.
ou au contraire de le (la) démotiver héréditaire. Dans ce cas, un modèle tel 10. CHLEBOWSKI RT, ANDERSON GL, LANE DS et
devant le canevas de surveillance qu’IBIS peut aider le médecin averti à al. Women’s Health initiative investiga-
préconisé qui risque de lui paraître mettre en place les mesures les mieux tors : Predicting risk of breast cancer in
bien lourd au regard d’un chiffre adaptées. postmenopausal women by hormone
receptor status. J Natl Cancer Inst, 2007 ;
modeste en apparence ? 99 : 1 695-705.
En ce qui concerne la communica- 11. CHEN Z, ARENDELL L, AICKIN M et al. Hip
En outre, on peut relever une nou- tion éventuelle du résultat du calcul bone density predicts breast cancer risk
independently of Gail score. Cancer,
velle fois le cas de “Jane” pour à l’intéressé(e), la plus grande pru-
2008 ; 113 : 907-15.
laquelle le changement de modèle dence s’impose : à titre individuel, le 12. EASTON DF, POOLEY KA, DUNNING AM et al.
fait passer l’évaluation de son risque calcul n’a pas de valeur booléenne Genome-wide association study identifies
de 12,5 % (Gail-NCI) à 22 % (Claus) ; “oui/non” et les chiffres peuvent être novel breast cancer susceptibility loci.
Nature, 2007 ; 447 : 1 087-93.
dans ce cas, la connaissance des ces perçus de façon paradoxale. Quoi 13. GAIL MH. Discriminatory accuracy from
données est-elle de nature à influen- qu’il en soit, aucun calcul théorique single-nucleotide polymorphisms in
cer le comportement de l’intéressée ne remplace un praticien chevronné models to predict breast cancer risk. J Natl
Cancer Inst, 2008 ; 100 : 1 037-41.
et son adhésion au schéma de sur- et à l’écoute.
14. EISINGER F, BRESSAC B, CASTAIGNE D et al.
veillance préconisé ? Identification and management of heredi-
Bibliographie tary predisposition to cancer of the breast
01. Atlas de la mortalité par cancer en France and the ovary (update 2004). Bull Cancer,
2004 ; 91 : 219-37.
Conclusion métropolitaine (Evolution 1970-2004),
15. CLAUS EB, RISCH N, THOMPSON WD. Auto-
Observation des cancers. Collection Rap-
ports et Synthèses, INCa, Dec 2008. somal dominant inheritance of early-
En revenant sur les données commu- 02. FRIEDENSON B. Assessing and managing onset breast cancer. Implications for risk
niquées par Bonnadona et al.5, il est breast cancer risk : clinical tools for advi- prediction. Cancer, 1994 ; 73 : 643-51.
sing patients. Med Gen Med, 2004 ; 6 : 8. 16. BERRY DA, IVERSEN ES, GUDBJARTSSON DF et
aisé de réaliser l’amplitude des varia- al. BRCAPRO validation, sensitivity of
Published online 2004 January 15.
tions et donc de l’incertitude et le 03. ANTONIOU AC, PHAROAH PD, NAROD S et al. genetic testing of BRCA1/BRCA2, and
manque de pouvoir de discrimination Average risks of breast and ovarian cancer prevalence of other breast cancer suscep-
tibility genes. J Clin Oncol, 2002 ; 20 :
des modèles au niveau individuel. associated with BRCA1 or BRCA2 muta-
tions detected in case series unselected 2 701-12.
for family history : a combined analysis of 17. BONNADONA V, SINILNIKOVA OM, LENOIR GM
Dans un contexte sporadique, l’inté- 22 studies. Am J Hum Genet, 2003 ; 72 : et al. Re : pretest prediction of BRCA1 or
rêt du calcul de score type BRCAT- 1 117-30. BRCA2 mutation by risk counselors and
04. GAIL MH, BRINTON LA, BYAR DP et al. Pro- the computer model BRCAPRO. J Natl
Gail NCI peut prendre de la valeur Cancer Inst, 2002 ; 20 : 1 582-83.
jecting individualized probabilities of
pour le médecin avisé, conscient des 18. DE PAW A, STOPPA-LYONNET D, ANDRIEU N et
developing breast cancer for white fema-
limitations et de la nature qualitative les who are being examined annually. al. Estimation du risque individuel de
cancer du sein : intérêt et limites des
des données prises en compte, pour J Natl Cancer Inst, 1989 ; 81 : 1 879-86.
05. VACHON C, VAN GIS CH, SELLERS TA et al. modèles de calcul de risque. Bull Cancer,
une aide à la décision de mise en 2009 ; 96 : 1-10.
Mammographic density, breast cancer
risk and risk prediction. Breast Cancer Les auteurs remercient Mireille Bartalou
Research, 2007 ; 9 : 217. pour son assistance à la préparation du
5 Les probabilités estimées avec BRCAPRO se 06. TICE JA, CUMMINGS SR, ZIV E et al. Mammo- texte de cet article et des tableaux.
trouvaient entre 1,0 % et 97,4 % (moyenne graphic breast density and the Gail model
25,3 %) chez les porteuses de mutation pour for breast cancer risk prediction in a scree- L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflit d’in-
des données entre 0,1 % et 91,7 % (moyenne ning population. Breast Cancer Res Treat, térêt concernant les données publiées dans
5,9 %) chez les non-porteuses de mutation. 2005 ; 94 : 115-22. cet article.
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