CANCER DU SEIN ET GROSSESSE CANCER DU SEIN ET FERTILITÉ - DR A MAILLIEZ Cours locaux des Internes d'Oncologie - Moodle
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CANCER DU SEIN ET GROSSESSE
CANCER DU SEIN ET FERTILITÉ
DR A MAILLIEZ
Cours locaux des Internes d’Oncologie
22 mars 2018
1
CANCER DU SEIN ET GROSSESSE 18/04/2018 2
INTRODUCTION
Cancer du sein diagnostiqué
durant la grossesse
ou dans l’année suivant l’accouchement
2 situations distinctes. Pas de modification de prise en charge pour les cancers
survenus dans l’année suivant l’accouchement
Double enjeu
traitement maternel optimal
bien-être du fœtus
Prise en charge maternelle pluridisciplinaire au plus près des recommandations
habituelles
Prise en compte du projet parental actuel et à venir
18/04/2018 3
EPIDEMIOLOGIE
Cancer le plus fréquemment associé à la grossesse
Incidence 1 sur 3000 grossesses
0,2 à 3,8 % de tous les cancers du sein
350 à 750 cas par an en France
Chiffres en augmentation en raison des grossesses de plus en plus tardives
Age moyen au diagnostic 33 ans
Age gestationnel 21 SA
Considérations médicales, éthiques, psychologiques et religieuses
Souvent associés à une prédisposition héréditaire et/ou à une histoire familiale
Stemsheim JCO 2009
Selleret EMC Gynecologie 2017
18/04/2018 4
Aebi Recent Results Cancer Res 2008
CARACTÉRISTIQUES HISTOLOGIQUES
Pas de spécificités histologiques ni de caractéristiques IHC comparativement
aux femmes non enceintes
CCI (non spécifiques) 70-90%
Proportion importante de
GHP III (40-95%)
Emboles (53-71%)
RH Négatifs (30%)
N+ (53-71%)
Changements relatifs à la grossesse
Pour éviter les faux négatifs et limiter les difficultés d’interprétation, prévenir
l’anapath de la grossesse
Risque de métastases 2,5 plus élevé
Stemsheim JCO 2009 Ring Ann Oncol 2005
Loibl Cancer 2006 Middleton Cancer 2003
18/04/2018 Peccatori Annals Oncol 2013 5
DIFFICULTES DIAGNOSTIQUES
Modifications anatomiques physiologiques du sein
Augmentation de taille
Hypervascularisation
Engorgement
Retard diagnostique
Délai de 2 à 15 mois par rapport aux 1er symptômes
Stade plus avancé au diagnostic
Mode de révélation
Autopalpation
Ecoulement mamelonnaire sanglant
Rétraction mamelonnaire
Sein inflammatoire
18/04/2018 Yang Radiology 2006 6
HISTOIRE CLINIQUE
Formes bilatérales et multifocales plus fréquentes que les femmes non
enceintes
Diagnostic posé au
T1 21,6%
T2 43,4%
T3 35,1%
Durant l’allaitement, diagnostic évoqué devant
Inflammation récurrente
Mastite sans fièvre
Mastite ne cédant pas sous antibiothérapie
18/04/2018 7
DEMARCHE DIAGNOSTIQUE Technique de choix = Echographie mammaire Mammographie bilatérale réalisable avec tablier de protection IRM mammaire sans gadolinium uniquement si les autres techniques n’ont pas été contributives TEP et scintigraphie osseuse contre indiquées Bilan d’extension par échographie abdominopelvienne et TDM thoracique Biopsies échoguidées Macrobiospies stéreotaxiques pour autant que la grossesse permette le procubitus 18/04/2018 Peccatori Annals Oncol 2013 8
DÉMARCHE THÉRAPEUTIQUE
Collaboration multidisciplinaire par une équipe expérimentée
Oncologue
Chirurgien
Radiothérapeute
Radiologue
Obstétricien
Pédiatre
Anesthésiste
Objectifs
Prise en charge la plus proche possible d’une PEC hors grossesse
• Aménagements liés à la grossesse sans PEC sous optimale
Poursuite de la grossesse
• Maintien du bien être fœtal
18/04/2018 9
DÉMARCHE THÉRAPEUTIQUE
Interruption de la grossesse n’est justifiée que si la grossesse ne permet pas
un traitement adapté
Cancer du sein inflammatoire ou localement avancé au T1
Survie estimée inférieure à celle d’une grossesse
Dans les autres cas, l’interruption de la grossesse n’améliore pas le pronostic
maternel
18/04/2018 10CHIRURGIE
Réalisable à tous les trimestres
Anesthésiques ne présentent pas de risque fœtal
Indications chirurgicales identiques que chez les femmes non enceintes
Chirurgie conservatrice
• Hémostase soigneuse car hypervascularisation en lien avec la grossesse
Technique du GS uniquement par isotope radioactif
Bleu patenté contre indiqué
Passage transplacentaire
Responsable de réaction anaphylactique (2%)
Middleton Cancer 2003
Spanheimer Ann surg Oncol 2009
18/04/2018 11RADIOTHÉRAPIE
Seuils et doses admissibles déterminés à partir d’études animales et d’études
épidémiologiques sur les survivants d’explosions nucléaires fixés à 0,1 Gy
En fonction de l’âge gestationnel, qté d’irradiation reçue par le fœtus
0,03 Gy à 8 SA
0,20 Gy à 24 SA
1,43 Gy à 30 SA
En pratique, l’irradiation est reportée après l’accouchement
A prendre en compte en cas de décision de traitement conservateur
18/04/2018 12CHIMIOTHÉRAPIE
Fréquemment indiquée
Ne doit pas être administrée au T1 en raison du risque de malformation congénitales (20%)
Si indispensable au T1, Interruption thérapeutique de grossesse
Pas de modif de calcul de dose
Mais la pharmacocinétique de certaines molécules peut être modifiée
Anthracyclines = 1er choix
Utilisation possible des Taxanes si nécessaire (passage transplacentaire minime)
Paclitaxel utilisé préférentiellement en raison
Du schéma hebdomadaire
Du meilleur profil de tolérance
Azim Cancer Treat Rev 2010
18/04/2018 13
Peccatori BCRT 2009AUTRES TRAITEMENTS MEDICAUX
Contre indication au Trastuzumab
Passage transplacentaire croissant à partir du T2
Oligoamnios
Insuffisance rénale fœtale
Contre indication au Tamoxifène
Tératogènes
Malformations craniofaciales et ambiguïtés sexuelles
Soins de support
Traitement anti émétique par corticoïdes et sétron.
Contre indication à Aprépitant
Contre indication aux facteurs de croissance
Pour toute question sur le risque des médicaments pendant la grossesse, il convient de consulter le
site du Centre de Référence des Agents Tératogènes. http://www.lecrat.org/
Braems Oncologist 2011
18/04/2018 Pentsuk Dev Reprod Toxicol 2009 14PRISE EN CHARGE OBSTÉTRICALE
Suivi obstétrical régulier classique et spécifique
Echographie obstétricale pré thérapeutique
vérification de l’absence d’anomalies fœtales préexistantes
Surrisque de
Rupture prématurée des membranes
Menace d’accouchement prématuré
Retard de croissance intra utérin
18/04/2018 15PRISE EN CHARGE OBSTÉTRICALE
Accouchement différé
Au-delà de 35 SA / Idéalement au-delà de 39 SA
Intervalle libre de 2 à 3 semaines après la dernière chimiothérapie
• Eviter la période de neutropénie / thrombopénie induites
Analyse systématique du placenta
Cas décrits de métastases placentaires
Reprise des traitements
Immédiatement après un accouchement voie basse
1 semaine après une césarienne
18/04/2018 16PRONOSTIC
Maternel
Après ajustement sur les autres facteurs (âge, type, stade), la grossesse n’est pas un facteur
indépendant de mauvais pronostic maternel
Pronostic peut être aggravé par le retard diagnostique et de prise en charge
Pronostic n’est pas amélioré par l’interruption thérapeutique de grossesse
Fœtal
A long terme pas de séquelles neurologiques, comportementales ni des apprentissages
Pas de cardiotoxicité secondaire à une exposition in utero aux anthracyclines
Amant Lancet Oncol 2012
Litton JCO 2011
18/04/2018 17SYNTHESE
1er trimestre 2ème trimestre 3ème trimestre
Chimiothérapie Non Oui Oui
Chirurgie
mammaire Oui Oui Oui
Partielle ou Totale
Chirurgie axillaire
GS sans bleu ou Oui Oui Oui
curage
Radiothérapie Oui Oui Non
Hormonothérapie Non Non Non
Thérapies ciblées Non Non Non
18/04/2018 18SYNTHESE
Sous types Recommandations
histologiques
RH pos Hormonothérapie contre indiquée durant la grossesse
CS précoce
N+ ou proliférant :
CT à base d’anthracyclines à partir du T2
N0, faiblement proliférant
Hormonothérapie après l’accouchement
Métastatique
Ct à base d’anthracyclines à partir de T2
18/04/2018 19SYNTHESE
Sous types Recommandations
histologiques
Her 2 surexp Thérapies ciblant Her 2 contre indiquées durant la grossesse
CS précoce
CT à base d’anthracyclines à partir du T2 et jusqu’à
l’accouchement
Ajout possible des taxanes en séquentiel si nécessaire
Si diagnostic au T3, début de CT jusqu’à 34 SA puis
accouchement à terme
Métastatique
Idem CS précoce
18/04/2018 20SYNTHESE
Sous types Recommandations
histologiques
Triple négatif CS précoce
CT à base d’anthracyclines à partir du T2 et jusqu’à
l’accouchement
Ajout possible des taxanes en séquentiel si nécessaire
Ajout du Trastuzumab après l’accouchement
Si diagnostic au T3, début de CT jusqu’à 34 SA puis
accouchement à terme
Métastatique
Si indication de Trastuzumab pendant la grossesse,
discuter interruption thérapeutique
18/04/2018 21CONCLUSION Interruption thérapeutique de grossesse ne permet pas d’améliorer le pronostic maternel Privilégier les examens complémentaires non irradiants Eviter la prématurité induite Traitement optimal le plus souvent possible grâce à prise en charge pluridisciplinaire Prise en charge proche des femmes non enceintes sauf CI chimiothérapie au T1 18/04/2018 22
CANCER DU SEIN ET
PRESERVATION DE LA FERTILITE
18/04/2018 23LA FERTILITE Capacité à procréer et à obtenir un enfant. Cette aptitude est liée aux gamètes : spermatozoïdes (nombre, mobilité et vitalité), à l'ovule et à leur rencontre.
PHYSIOLOGIE OVARIENNE
• L’ovaire est la gonade féminine
• Est en nombre pair
• Deux zones :
Zone périphérique : cortex
Zone centrale : médullaire
18/04/2018 25PHYSIOLOGIE OVARIENNE
L’ovaire a une double fonction
Exocrine : fonction de procréation = ovocyte
Endocrine : sécrétion d’hormones
Entre la puberté et la ménopause
Le follicule ovarien
Ovocyte immature
Cellules périovocytaires
18/04/2018 26PHYSIOLOGIE OVARIENNE
•7ème mois fœtal : 7 millions
d’ovocytes I
•Naissance : 1 million de 7-0
follicules
6-0
•Puberté : 300 000 follicules
Numbers of GERM cells (Millions)
5-0
•Ménopause : 1 000 follicules
4-0
•Atrésie folliculaire 3-0
Destinée la plus commune 2-0
Touche + de 95% des follicules
1-0
0-6
0-3
3 6 9 5 10 20 30 40 50
Age (Months p.c.) Age (years)
BIRTH
18/04/2018 27IMPACT DES TRAITEMENTS SUR LES FOLLICULES OVARIENS
}
}
RESERVE EN CROISSANCE
Seulement Action sur les
certains mitoses
traitements
IRREVERSIBLE REVERSIBLE
18/04/2018 28MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
DE LA GONADOTOXICITÉ DE LA CHIMIOTHÉRAPIE
Fonction de:
• Age de la patiente (capital folliculaire résiduel variable)
• Type et dose cumulée de chimiothérapie
• Association thérapeutique
TOXICITE DIRECTE SUR LES
FOLLICULES OVARIENS
Destruction des follicules en Destruction des follicules
croissance primordiaux
→ Aménorrhée temporaire → Insuffisance Ovarienne Prématurée
chimio-induite (ACI) (IOP)
18/04/2018 29IMPACT DES TRAITEMENTS
58 000 cancers du sein par an
1,38% < 35 ans, 4,8% < 40 ans
Grossesses de plus en plus tardives : Age 1ère grossesse = 28,5 ans
4,5 ans plus tard qu’en 1974
31 ans pour le 2ème, 32,3 ans pour le 3ème
29,6 ans pour les diplômés du supérieur
• →plus de patientes nullipares au diagnostic
Seconds lits→ souhait de grossesse à un âge de plus en plus avancé
Chimiothérapie adjuvante 3 (F)EC 100-3 Docetaxel ou 9 Paclitaxel
18/04/2018 30IMPACT DE LA CHIMIOTHERAPIE
Risque d’infertilité lié à
Age
• risque d’ACI 5 x plus important après 40 ans
• Mais 41% d’ACI chez les femmes < 30 ans
Dose et protocole de chimiothérapie
Aménorrhée et reprise des cycles souvent étudiés mais
Cycle menstruel régulier n’est pas synonyme de fertilité
Cycles irréguliers, aménorrhée n’impliquent pas une infertilité
Différé du projet de grossesse
1. Tham.Am J Clin Oncol 2007 – 2. Swain. BCRT 2009
18/04/2018 3. Goldhirsch.Ann Oncol 1990 –4. Hortobagyi. NCI Monogr 1986 31HÉTÉROGÉNÉITÉ DES ÉTUDES
Nombre de malades
Défintion de l’aménorrhée chimio induite
Durée de suivi
Caractéristiques des patientes (âge, RH, ….)
Protocole de chimio
Incidence de ACI (17 à 93%)
ACI quasi imprévisible
Risque individuel difficilement évaluable
18/04/2018 32POURQUOI PRÉSERVER LA FERTILITÉ ?
Contexte légal en France (loi de bioéthique)
Recommandations sociétés savantes (ASCO et ASRM)
Double indication de préservation de la fertilité :
1. Toxicité de la chimiothérapie
2. Mise en différé du projet de grossesse de 3 à 6 ans +++
18/04/2018 33LOI DE BIOÉTHIQUE DU 06/08/2004
DÉCRET D’APPLICATION 22/12/2006
MODIFIÉE PAR LA LOI DU 07/07/2011
En vue de la réalisation d’AMP, toute personne peut
bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes
ou de tissu germinal… lorsqu’une prise en charge médicale
est susceptible d’altérer sa fertilité OU lorsque sa fertilité
risque d’être prématurément altérée…
18/04/2018 34Assessment of risk for infertility
Communication with patient
Patient at risk for treatment-induced infertility
Patient interested in fertility preservation option
Refer to specialist with expertise in fertility
preservation methods
Eligible for proven fertility Investigational fertility preservation techniques
preservation methods Cryopreservation of ovarian or testiculartissue
Others
Male Female
Sperm cryopreservation Embryo or ovocyte cryopreservation
Conservative gynecologic surgery
35ASRM Practice Committee
La vitrification des ovocytes matures n’est plus
une technique expérimentale
Doit faire partie de l’offre de préservation dite
« de routine »
36Plan cancer 2014-2019 : Notion de prise en charge de la qualité de vie après la guérison Prendre en compte les projets parentaux « Rendre obligatoire l’information et la proposition de conservation de cellules germinales en cas de traitement stérilisant »
NOTION DE RISQUE INDIVIDUEL
Il est souvent, difficile d’évaluer le risque individuel d’Insuffisance
Ovarienne Prématuré car la gonadotoxicité survient de manière
aléatoire
Récupération de la fonction ovarienne peu prévisible
D’où:
PREVENTION (Cryopréservation)
SURVEILLANCE du stock folliculaire (CFA, AMH)
ACCOMPAGNEMENT à long terme (AMP)
18/04/2018 38CONSULTATION
DE PRÉSERVATION DE LA FERTILITÉ
18/04/2018 39CONTENU ET OBJECTIFS
• Information
• Bilan de réserve ovarienne:
Dosage d’Hormone Anti Müllerienne (AMH)
Echographie avec Compte Folliculaire Antral (CFA)
• Sérologies
Hépatite B, C, Syphilis, HIV
• Organisation du Suivi de réserve ovarienne
• Information des patientes +++
• « cadrer » les demandes de préservation
• Organiser le suivi de la « fonction de reproduction »
• Progresser dans la compréhension des mécanismes de toxicité ovarienne des
chimios
18/04/2018 40DES RÈGLES INCONTOURNABLES
LE TRAITEMENT DE LA MALADIE PRÉVAUT
NE PAS FAIRE EN AMONT …
CE QU’ON NE SAURA PAS GÉRER EN AVAL…PROBLÉMATIQUES
Virage à 180° !!!
Grossesse après cancer
… stimulation de FIV après cancer
… stimulation de FIV … pendant le cancer
Hyperoestrogènie : Stim sous TAM ? Sous IA ?
Pb éthiques congélation embryons/ ovocytes
Situations néoadjuvantes
Cryoconservation ovarienne?
Maturation ovocytaire In Vitro ?
Congélation ovocytes /embryons :
• Cycle spontané?
• Cycle induit?
Réutilisation
Avis Oncologue +++
Conception spontanée ≠ AMP: Délai minimal requis de conception spontanée avant ré-utilisation ?
Pb des « 43 ans » : Pb de sortie de territoire des gamètes et embryons « hors âge »Cryoconservation
ovarienne
Inadaptée
Congélation Risques d’infertilité liés à
ovocytaire l’ovariectomie à plus de 30 ans
> Bénéfices attendus / Chances
de grossesses ultérieures
La plus adaptée
-Efficace
-Stimulation
ovarienne
-Délai
Traitement
Congélation médical
embryons
Efficacité ?
Innocuité ?COMMENT PRÉSERVER LA FERTILITÉ? Grâce à la congélation et au stockage des gamètes à -196° La cryobiologie
2 MÉTHODES DE CONGÉLATION Congélation lente Descente progressive de la température (-0,1° à -0,3°/min) Vitrification Descente ultra-rapide de la température (-15 000° à -25 000°/s)
LA CONGÉLATION D’OVOCYTES ET D’EMBRYONS
Protocoles de stimulation communs aux deux méthodes
Dose de départ adaptée au bilan de réserve ovarienne
Déclenchement:
Triptoreline 0.2mg
Antagoniste : 0.25 mg
Ponction
ovocytaire
R-FSH : 150 to 450 UI/Jour
35-36h après
l’injection de triptoreline
SD1
Début de la stimulation
SD6
2ème jour d’un Début de l’antagoniste
cycle spontanéCONGÉLATION D’OVOCYTES MATURES 18/04/2018 48
CONGÉLATION D’OVOCYTES
Patientes célibataires ou par choix du couple
Vitrification Pailles de vitrification stériles et scellées
prévient la formation de cristaux de glace
intracellulaires (dommages cellulaires) grâce ajout
de cryoprotecteurs
Stockage dans l’azote liquideRÉUTILISATION = DÉCONGÉLATION D’OVOCYTE ET ICSI
Cadre cancer :
>10 bébés
1ère naissance : 1986 par FIV(Australie) - 1997 par ICSI (Italie),
1999 par dévitrification et ICSI (Japon)
3% de naissance par ovocyte décongelé
4 à 8% de naissance par ovocyte dévitrifié
8-10 ovocytes matures pour offrir 40% de chances de grossesseOvocyte Spermatozoïdes
mature +
J0 : Fécondation
J1: Zygote J2 : J3 : J4 : Morula J5-J6 :
Embryon 4 Embryon 8 Blastocyste
Cellules Cellules
CONGÉLATION D’EMBRYONS
18/04/2018 51 PRÉSERVATION NON INDIVIDUELLE
MAIS DE COUPLE!!
Congélation lente ou vitrification
Pailles de congélation
stériles et scellées
2j 3j
Stockage dans l’azote
liquide
Blastocyste
5jRéutilisation =
décongélation embryonnaire
et transfert d’embryon in utero
1ère naissance 1984 : Australie – 1986 : France
30-35 % de grossesse par transfert d’embryons
décongelés
16 % de naissance par embryon décongelé
(CHRU de Lille)TRANSFERT IN UTERO Embryons « frais » obtenus à J2-J3 ou J5 de vie Embryons décongelés 15 jours après : 6 semaines après : 3 mois après : 9 mois après :
EVALUATION DE LA RESERVE OVARIENNE
APRES CHIMIOTHERAPIE
18/04/2018 55RÉSERVE OVARIENNE
Inhibine B
Obsolète, n’est pas le reflet exhaustif du stock folliculaire
FSH
Oestradiol
Sont dépendants de la période du cycle
Inexploitables sous contraceptifs et sous hormonothérapieAMH (HORMONE ANTI-MÜLLERIENNE)
Marqueur le plus spécifique et le plus reproductible de la réserve ovarienne
Glycoprotéine sécrétée par les cellules de la granulosa
Reflet indirect du stock de follicules primordiaux
Très bien corrélée au CFA
Reproductible, peu de variations intra et intercyclique
Non influencée par les traitements gonadosuppresseurs
Reflet fiable quantitatif et non qualitatif de la Réserve Ovarienne
Marqueur en temps réel de
• La déplétion folliculaire
• La récupération ovarienne post-chimiothérapie
Les variations dynamiques de l’AMH avant, pendant et après CT permettent de différencier les
protocoles hautement toxiques des protocoles faiblement toxiquesCOMPTE FOLLICULAIRE ANTRAL (CFA)
Echographie pelvienne par voie endovaginale
En début de cycle J3
Mesure des follicules entre 2 et 10 mm
Norme 12 à 24 follicules
Nb diminue avec l’âge
Corrélé à AMH
Estimation du degré de perte folliculaire par
CFA
AMH
• Préthérapeutique
• Pendant la CT (phase de déplétion)
• Après la CT (phase de récupération)
MAIS …
Pas de marqueur idéal
Estimation de la fertilité future après CT reste difficileReprise des cycles après
cancer du sein
Reprise des cycles après cancer du sein
100
90
80
70
60
Oui
50
Non
40
30
20
10
0
à 3 mois à 6 mois à 9 mois à 12 mois à 18 mois à 24 moisCONCLUSION Aborder la question de la préservation de la fertilité avec toutes les patientes en âge de procréer Adresser la patiente demandeuse auprès d’une équipe référente, dès que possible, avant le début des traitements La Cryopréservation ovocytaire et/ou embryonnaire est la technique de référence La suppression ovarienne ne peut pas être considérée comme une préservation de la fertilité La cryopréservation ovarienne reste expérimentale 18/04/2018 60
ETUDES CLINIQUES 18/04/2018 61
PHRC CHACRY
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE ET RISQUE D’INFERTILITÉ
CHEZ LES JEUNES PATIENTES PRÉSENTANT UN CANCER DU SEIN :
PLACE DE LA CRYOPRÉSERVATION OVOCYTAIRE OU
EMBRYONNAIREPHRC-K14-010 : CHACRY
132 patientes / 20 centres
Trinômes :
Oncologue
Médecin de la Reproduction
Biologiste de la Reproduction
Autorisations réglementaires
CPP Nord-Ouest I» : 25 Novembre 2016
ANSM : 19 Decembre 2016ETUDE POSITIVE
Centre de préservation
Observatoire de la fertilité
après cancer
onco-fertilite@o-lambret.fr
a-mailliez@o-lambret.fr
Centre Oscar LAMBRET
18/04/2018 66MERCI DE VOTRE ATTENTION 18/04/2018 67
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