DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS SUR LE GÉNÉTIQUE ET LA RÉTINE: IMPLICATIONS POUR LA PRATIQUE - Pre Dre Gabriele Thumann Chef de service d'ophtalmologie ...
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DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS SUR LE
GÉNÉTIQUE ET LA RÉTINE: IMPLICATIONS
POUR LA PRATIQUE
Pre Dre Gabriele Thumann (Chef de service d’ophtalmologie, HUG)
06/03/2019 Dre Martina Kropp
VIEILLISSEMENT DE LA POPULATION
Chiffres
plus ~100’000 patient en 20 ans
Défis
1950 2005 2055
80
60
0
The Economist, 2014, Japan in graphics: Falling blossom
Stefan Spring. Sehbehinderung und Blindheit: Entwicklung in der Schweiz. Studie des
Schweizerischen Zentralvereins für das Blindenwesen SZB. 2012; Bevölkerungsprognosen
Bundesamt für Statistik für 2022 und 2032; Weehler-Schilling T.H., Kremers J., Zrenner E.
(2012), A Vision for Horizon 2020 – A European Strategic Roadmap for Vision Research and
Ophthalmology, Shaker Verlag Aachen.
SUISSE VIEILLISSEMENT DE LA POPULATION
• 325’000 patients présentant une vision basse
• ~ 430’000 patients atteints dans 20 ans
• La plupart sont âgés de +65 ans
The Economist, 2014, Japan in graphics: Falling blossom
Stefan Spring. Sehbehinderung und Blindheit: Entwicklung in der Schweiz. Studie des
Schweizerischen Zentralvereins für das Blindenwesen SZB. 2012; Bevölkerungsprognosen
Bundesamt für Statistik für 2022 und 2032; Weehler-Schilling T.H., Kremers J., Zrenner E.
(2012), A Vision for Horizon 2020 – A European Strategic Roadmap for Vision Research and
Ophthalmology, Shaker Verlag Aachen.
ÂGE ET GÉNÉTIQUE
• Maladies complexes et liéê à l’âge ont souvent une partie génétique
⇒ Prévalence DMLA avec 65 ans = ~10%
⇒ Prévalence DMLA avec 80 ans = ~50%
1e implication pour la pratique:
La génétique sera plus important dans le quotidienne des ophtalmologues
C’EST QUOI “LE GÉNÉTIQUE ET LA RÉTINE”?
3 niveaux des analyses/classification
Gène Génome Epigénome
• Maladies monogénétiques • Maladies complexes • Maladies liée à l’âge
• 1 gène défectueux • Multiple facteurs génétiques & • Réversible
• Souvent orphan diseases non-génétiques • L’expression des
• Risque augmenté avec un gènes modifié,
génotype spécifique combiné avec la
présence des variants
réceptifs
• Stargardt, ABCA4 • DMLA • RD
C’EST QUOI “LE GÉNÉTIQUE ET LA RÉTINE”?
3 niveaux des analyses/classification
Gène Génome Epigénome
• Maladies monogénétiques • Maladies complexes • Maladies liée à l’âge
• 1 gène défectueux • Multiple facteurs génétiques & • Réversible
• Souvent orphan diseases non-génétiques • L’expression des
• Risque augmenté avec un gènes modifié,
génotype spécifique combiné avec la
présence des variants
réceptifs
• Stargardt, ABCA4 • DMLA • RD
C’EST QUOI “LE GÉNÉTIQUE ET LA RÉTINE”?
3 niveaux des analyses/classification
Gène Génome Epigénome
• Maladies monogénétiques • Maladies complexes • Réversible
• 1 gène défectueux • Multiple facteurs génétiques & • L’expression des gènes
• Souvent orphan diseases non-génétiques modifié,
• Risque augmenté avec un combiné avec la
génotype spécifique présence des variants
réceptifs
• Maladies liée à l’âge
• Stargardt, ABCA4 • DMLA • RD
ANALYSE DES GÈNES
• Le gène est connu
• L’analyse du gène spécifique et son expression
• Maladies monogéniques
• Stargardt gène ABCA4
• PCR et séquençage Sanger Amplification d’un séquence spécifique
• Connu et routine clinique:
La maladie d’Huntington (huntingtin, HTT), cancer du sein, …
ANALYSES DU GENOME
• Dépistage du génome complet
médicine personnalisé
• GWAS = genome wide association studies
• Prédisposition d’une maladie
• Susceptibilité/réponse au traitement
• L’association des SNPs avec une maladie
• Séquençage
• Analyse des SNPs
SNP = short nucleotide polymorphism
Variations en >1% d’une population
>84 millions SNPs dans le génome humain
• SNPs implique l’induction, développement et gravité des maladies et la réponse aux
traitements
EPIGÉNÉTIQUE • Obédience dans la petite enfance • Modifications réversible toute la vie • Implications pour la susceptibilité des maladies et ses vigueurs • DNA méthylation • Histone modification • Non-coding RNA • Remodelage du chromatine
QU’EST-CE QU’ON PEUT FAIRE AVEC CETTE INFORMATION?
Améliorer et individualiser le traitement
Nouvelles therapies
Prévention
Diagnostique
Thérapies personaliséeDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS - DMLA
• Des facteurs génétiques 71% de variation dans le risque
Influencer l´apparition ou la sévérité
• 52 SNPs dans 34 loci 50% de l’hérédité
• CFH (1q31) favorise la DMLA sèche
• ARMS2/HTRA1 (10q26) favorise DMLAnv
• TNF-α polymorphismes influence la DMLA sèche
(dans les Russes)
• Différences de l’incidence dû à l’ethnie
⇒ Caucasie > chinois > hispanité > africain (risque réduit à 70%)
⇒ Pas expliqué par les 2 gènes les plus importants (CFH, ARMS2)
Sparrow JR, et al. PNAS. 2016; 113(17):4564-4569; Fisher DE et al. 2016;1-12; Chernykh et al. Int J Ophthalmol. 2019; 12(1):25-29
SNP = short nucleotide polymorphismDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS - DMLA
Connaissance des variations génétique offre des options thérapeutiques
⇒ Inhibiteurs du système complément
⇒ Agents anti-inflammatoires AREDS formulation
⇒ Compliments alimentaires 500 mg Vitamine C
400 IU Vitamine E
15 mg β-Carotène
80 mg oxyde de Zinc
2 mg oxyde de Cuivre
(dose quotidienne)
Age-Related Eye Disease Study Research Group. AREDS
Report No. 35. Ophthalmology 2013; 120:1604-1611DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS - DMLA
Âge
Alimentation
Gènes
Fumer
Combinaison des facteurs
non- & génétique permettre
des approches de traitement
personnalisés
Surpoids
Maladies
cardiovasculaires/
hypertension
Forts rayonnements UVCOLLABORATION INTERDISCIPLINAIRE CHEZ LES HUG
https://www.youtube.com/watch?v=hab04rVOt9MDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS - DMLA
L’efficacité du traitement varie lié au génotype
⇒ Réceptivité à l’anti-VEGF et la PDT MTHFR-C677T; rs1801133*
⇒ Non-responder HTRA1 rs11200638- BCVA plus bas
⇒ Non-responder ARMs2 rs10490924+ AV plus bas
⇒ L’expression de l’HTRA1 est augmenté 15 fois dans les responder
Mohamad NA et al. Human Genomics. 2019; 13(13):1-12 *677 C > T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase geneDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS - DMLA
TWAS et des analyses de l’épigénome ont identifié des gènes ultérieurs
• 6 des 34 loci associés avec des eQTLs et une expression des gènes différemment
Inhiber l’expression
• 3 gènes exprimé différemment du gène
RLBP1 / HIC1 / PARP12
• EWAS & TWAS ont identifié 3 gènes plus,
méthylé & exprimé différemment dans les EPR «DMLA»
SKI / GTF2H4 / gènes TNXB
• EyeGEx base de données génétique pour des maladies oculaires
Ratnapriya et al. Nature Genetics. 2019; https://doi.org/10.1038/s41588-019-0351-9
Porter et al. Clinical Epigenetics. 2019;11(6):1-14
TWAS = Transcription Wide Association Study
eQTLs = quantitative trait loci
EWAS = Epigenome Wide Association StudyDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – RETINOPATHIE DIABÈTE
• Analysé par de GWAS et candidate gene-based association studies
• 65 gènes impliqués début et progression
Le 18bp insertion/deletion polymorphism (position -254, VEGF gène) facteur de risque
VDR-FokI polymorphisme risque réduit (chez les chinois)
• 7 pathways clé
Signalisation d’insuline (9 gènes)
Angiogenèse (~30 gènes)
Inflammation (11 gènes)
Metabolisme lipidique (4 gènes)
Neurogenèse (11 gènes)
protein kinase signaling (10 gènes)
Endothelial cell/leukocyte interaction (13 gênes)
⇒ But de développer des approches pharmacogénétiques sur mesure
Gala-Błądzińska A et al. Advances in Medical Sciences. 2019; 64:137-143; Sharma et al. Eye. 2019; Epub;
Jiao et al. Afri Health Sci. 2018;18(4): 891-899DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – RETINOPATHIE DIABÈTE
Des modifications et dommages génétiques induits un circuit négatif
• ADNmt endommagé transcription modifié
• Système de réparation de l’AND endommagé dommage est soutenu et augmente
• Expression augmenté des gènes PGC1 & NRF1
• Biogénèse de l’ADNmt bas
• L’epigénome se modifie toute la vie
• Fonction du système epigénétique est modifié régulation modifié
• Milieu hyperglycémique modifié modifications d’épigénome et dommage supplémentaire
• ADNmt est hyperméthylé dommage augmente
⇒ Augmentation importante de connaissance
⇒ Buts thérapeutiques nouveaux régulateurs de l’epigénome
⇒ Spécifiquement le contrôle du méthylation pourrait éviter la RD
Kowluru. Diabetes. 2019;68:241-247DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – RETINITIS PIGMENTOSA
• Hétérogénéité génétique haute
• Autosomique dominante 20-25%
• Autosomique récessif 15-20%
• X-chromosomique 10-15%
• Digénique sporadique
• Mitochondrial sporadique
• RetNet – Retinal Information Network – https://sph.uth.edu/retnet/sum-dis.htm#B-diseases
• Uniquement 60% des patients ont reçu une diagnose moléculaire
Maladie Loci (gènes pas identifié) Gènes identifiésDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – RETINITIS PIGMENTOSA
Thérapie génique
• Vecteur AAV
• 10 essais enregistré sur ClinicalTrials.gov
• Difficulté de trouver une cible effective
• 3 essais afin de corriger le gène RPGR, tous AAV, tous phase I/II
• 1 essai interventionnel
⇒ NCT03116113
⇒ Recruiting
⇒ 24 patients
⇒ Nightstar Therapeutics
⇒ Deux centres en RU
• NCT03314207 et NCT03349242
⇒ EU
⇒ Applied Genetic Technologies Corp et MeiraGTx UK II Ltd
⇒ Observationnel
⇒ Determine eligible patients
Ong T et al. Pharm Res. 2019; 36(34):1-13.DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – RETINITIS PIGMENTOSA
• Le phénotype varie significatif liée à la variant du mutation
Défaut homo- ou hétérozygote
Longueur de la protéine
• Développements des nouveaux techniques spécifiques
NGS spécifique afin de déterminer des mutations RPGR dans le difficult-to-sequence ORF15 region
• Il y a des différences significatives, propres à chaque pays/région dans l’incidence des mutations
p.ex. dans le gène MERTK: 1% en total - 2% en France - 30% sur les îles Féroé
⇒ La masse d’information entrave de connaître tous les informations
Fluctuation des gènes affecté de >60 à >100; l’incidence de 1:3 à 4000 gens, …
⇒ Conseil génétique sera plus difficile
⇒ Conseil génétique fiable n’est que possible avec savoir le génotype exacte
⇒ Seront les méthodes spécifiques utilisable en regard la complexité de la maladie?
NGS = next generation sequencingDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – RETINITIS PIGMENSTOSA
• 85% des mutations ont trouvé dans les exons et des régions d’épissage
• L’identification des nouvelles variations
• >90 variations du gène PRPH2 liée aux dystrophies rétiniennes sont connus
• Quelques exemples des nouvelles variations:
⇒ 8 variations EYS nouveaux en RP autosomique récessif
⇒ 5 mutations loss-of-function dans le gène MERTK
⇒ 4 mutations nouveaux dans le gène RP1
⇒ 4 variations missense de novo dans le gène HK1
⇒ 1 variation nouveau du gène RPGR
⇒ 1 mutation nouveau dans le gène USH2A
⇒ 2 variations d’épissage en ARL2BP
⇒ 1 variation missense nouveau dans le gène DHX38 …
Xiao X et al. Molecular vision. 2019;25:35-46
Liu S et al. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2019;e577
Nanda A. Am J Ophthalmology. 2019. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2019.01.027
Da Palma MM et al. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia. 2019;82(2):158-60
Jonsson F. Molecular Vision. 2018; 24:667-678
Wang J et al. Medicine. 2018; 67(41):e12779
Fu Y-C et al. Molecular Medicine Reports. 2018;18:5016-5022
Fiorentino A et al. Molecular Vision. 2018; 24:603-612
Latif Z et al. IOVS. 2018;59:4552-4557
Chiang JPW et al. IOVS. 2018; 59:4434-4440DÉPISTAGE GÉNÉTIQUE
Le dépistage et diagnostique génétique sera routine, mais
⇒ on doit différencier quoi est possible et quoi est utile
• Diagnostique très détaillé …. Mais est “détaillé” toujours une avantage?
⇒ Prévention n’est souvent pas possible … mais la peur reste
• Quoi est utile?
Quelqu’un a une combinaison spécifique des SNPs avec des variations génétiques lesquels
augmentent le risque de recevoir une DMLA de 2%.
Est-ce que cette information est utile pour le patient et pour nous?
À l’âge de 65 son risque est déjà ~4-fois plus grand suite à son âge....
• Est-ce qu’il est un abus de n’échanger pas tous les informations avec le patient?
• Est-ce qu’il est un abus d’échanger tous les informations avec le patient?
• Peut le patient tout savoir?
• Doit le patient tout savoir?EST-CE QU’ON DEVRAIT INTÉGRER LA DIAGNOSTIQUE
GÉNÉTIQUE DANS L’ANAMNÈSE OCULAIRE ROUTINE?
A) OUI
B) NONDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – CHOROÏDÉRÉMIE
• CHM gène déficience REP1 • 9 essais des therapies géniques
• 1:50-100’000 (prédominant en Finlande) • Vecteurs AAV
• X-chromosomique, récessif
• 3 phase I/II essais
• 280 mutations pathologiques identifié • 4 phase II essais
25–50% délétions • 1 phase III essai
30% mutations nonsense • 1 longue-durée FU essai
• Malgré la connaissance du spectre • 3 essais recrutent
mutagénique pas d’association • 6 essais sont terminés
phénotype-génotype
• Le pathogénie reste encore vague • Phase III essai:
Nightstar Therapeutics
15 centres mondiales
Recrutement
Mitsios A et al. Ther Adv Ophthalmol. 2018. EpubDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – CHOROÏDÉRÉMIE
• NCT01461213
• 5 centres en RU
• 2 doses différents
• Vecteur AAV2-REP1
• 14 patients
• Choroïdérémie stade-terminal
• Amélioration AV 4,5 lettres EDTRS
• Augmentation de l’AV pour 5 ans
• 2 effets secondaires associé au vecteur
Inflammation rétinien
Retinal Thinning
Xue K et al. Nature Medicine. 2018; 24:1507-1512 BCVA de 12 patients: bleu = oeil traité; rouge = oeil pas traitéDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – MALADIE STARGARDT
• >900 variations du gène ABCA4 pathogénique
• Découverts des nouvelles mutations en cours
• PRPH2 joue un rôle aussi en Stargardt
• Gène haute polymorphique avec 50 exons
• Hétérogénéité phénotypique suite au hétérogénéité génotypique
Mutations missense = début tard, doux
Mutations null = début tôt, sévère
• Le méthode de séquençage doit être choisi attentif
Sanger sequencing trouve 66-80% des mutations pas économique
Arrayed primer extension (APEX) trouve seule des mutations connus
High-troughput sequencing efficace, trouve tous variations – connus et inconnus, économique
Tanna P et al. B J Ophthalmol. 2017; 101:25-30
Da Palma MM et al. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia. 2019;82(2):158-60
Audo I et al. [abstract]. IOVS. 2015;56:3819.DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – MALADIE STARGARDT
Thérapie génique
• Vecteur AAV ne peut pas emballer le gène ABCA4 grande Lentivirus
• NCT01367444
• Sanofi, R. Weleber (Oregon, EU) & J.-A. Sahel (Paris, France)
• 5 centres (EU, France)
• Phase II/II essai
• 46 patients
• Pas des effets secondaires (deux premiers 2 cohortes)
• Efficacité attendu dans la cohorte 3, recrutement en cours
Tanna P et al. B J Ophthalmol. 2017; 101:25-30
Da Palma MM et al. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia. 2019;82(2):158-60
Audo I et al. [abstract]. IOVS. 2015;56:3819.DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – AMAUROSE CONGÉNITAL DE LEBER Thérapie génique • Luxturna® • Voretigene neparvovec • FDA, Etats-Unis, janvier 2018 • EMA, UE, novembre 2018 • $850’000 pour les deux yeux • Mutations RPE65 • Vecteur AAV2 • Injection sous-rétinienne
DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS – AMAUROSE CONGÉNITAL DE LEBER
1 Mini-sonde
2 Nouveau gène
via une petite aiguille
3 Le nouveau gène
4 Entrée dans le noyau
de la cellule
5 Production des
enzymes nécessaires
à la visionLE PHASE I DE LUXTURNA
Plan d‘étude phase I Résultats
• 15 patients (3 centres; 11-30 ans)
• Sécurité systémique et oculaire
• rAAV2-hRPE65
• Amélioration chez tous les patients mais
• Suivi jusqu’à 3 ans variable
• Absence d‘une dissémination
systémique du vecteur
Fiable et EfficaceLE SUCCÈS - AMAUROSE CONGÉNITAL DE LEBER Œil non traité
LE SUCCÈS - AMAUROSE CONGÉNITAL DE LEBER Œil traité
THÉRAPIES GÉNIQUES
Luxturna est seule le début….BREF HISTOIRE DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE
Ashanti DeSilva Jesse Gelsinger † Corey Haas
1er Traitement avec succès* Issue fatale Succès du traitement*
en 1990 en 1999 en 2009
*SCID = Déficit immunitaire combiné sévère (Carence en Ornithine transcarbamylase) *LCA = Leber’s Congenital Amaurosis
Blaese RM, et al. T lymphocyte-directed gene therapy for ADA- SCID: initial trial results after 4 years. Science. 1995 Oct 20;270(5235):475-80. Maguire AM, et al. Age-dependent eff ects of RPE65 gene therapy for
Leber’s congenital amaurosis: a phase I dose-escalation trial. Lancet. 2009; 374: 1597–605LA THÉRAPIE GÉNIQUE Buts Pathologies héréditaires Maladies complexes • Correction des gènes défectueux • Addition de gènes thérapeutiques • Restauration de l‘activité défaillante • Modification de l‘activité d‘un gène
PRINCIPES ET MÉTHODES
Prélèvement
Vecteur
Transfert direct in-vivo
Vecteur
Modification des Transfert de gènes ex-vivo
cellules lié dans le
corps du patient
RéimplantationPRINCIPES ET MÉTHODES
Transformation virale
Transfection non-virale
J. Zabner, A.J. Fasbender, T. Moninger, K.A. Poellinger, M.J. Welsh; J. Biol. Chem. 270 (32), 18997 – 19007 (1995); [PubMed ID: 7642560]PRODUITS SUR LE MARCHÉ – THÉRAPIE GÉNIQUE EST RÉALITÉ
• GendicineTM, Chine, 2003 • Zalmoxis®, EU?, 2016
⇒ Carcinome épidermoïde de la tête et du cou ⇒ Cellules T pour traiter des maladies malignes
⇒ Gène p53 induit le mort de la tumeur hématologiques à haut-risque
⇒ Virus adenoviral (Ad) ⇒ ΔLNGFR et HSV-TK Mut2
⇒ Vecteur rétroviral
• ChondroCelect®, UE, 2009 (plus disponible)
⇒ Premier GTMP européen • Strimvelis®, UE, 2015
⇒ Cellules autologues afin de réparer des lésions du ⇒ ADA SCID
cartilage dans le genou d’adultes ⇒ AAV
• Glybera®, UE, 2012 (plus disponible) • Imlygic®, UE?, 2016.
⇒ Déficience congénitale en lipase lipoprotéine ⇒ Mélanome
⇒ Virus adéno-associée (AAV) ⇒ GM-CSF
⇒ Virus herpes simplex type 1, HSV-1
• MACI®, Danemark, 2013 (plus disponible)
⇒ Réparation des lésions du cartilage dans le genou • Luxturna®, EU et UE, 2018
⇒ Premier thérapie génique oculaire
• Provenge®, EU, 2013 (plus disponible) ⇒ Dystrophies rétiniennes associées au RPE65-
⇒ Cancer de la prostate résistant à la castrate mutation
⇒ AAV2COMBINAISON AVEC DES CELLULES SOUCHES
• Remplacement des cellules dégénérées à un stade avancé d‘une maladie
• Neuroprotection paracrine à un stade précoce d‘une maladie
• La thérapie a besoin un faible nombre de cellules proliferantes
• Transplanter des cellules puissantes génétiquement corrigées
4 types des cellules souches
1. CSR / PR
2. CSM
3. hCSE
4. iPSCELLULES SOUCHES MESENCHYMALES (CSM)
• Strimvelis
• Autorisé en 27 mai 2016
• ex-vivo stem cell gene therapy
• ADA-SCID
• ADA-SCID is estimated to occur in approximately
15 patients/ans en Europe
• Cellules souches mésenchymales
• ADA gène
• 2018 GSK a vendu Strimvelis to Orchard
Therapeutics Ltd. car seulement 5 patients ont
été traitéLE POTENTIEL DES IPS CELLS IN VITRO
• Construction des modèles in vitro avec phénotypes de patients
⇒ Au contraire des lignées des cellules
⇒ Animaux jeunes et sains
• Construction des modèles in vitro «organotypique»
⇒ Modèles disponibles car ils n’ont pas de macula
⇒ Remplacement des expériences sur les animaux
• Screening des molécules
• Analyses précliniques génétiquesABUS
Le monde, 26 novembre 2018À GENÈVE - TargetAMD
Modifier - PEDF Ex-vivo Non-virale - Electroporation
Iridectomie Isolement de cellules
Epithéliales Iriennes Pigmentées (IPE)
Transplantation
Plasmide
Plasmid
+
rPEDF
EGFP
Enhanced green fluorescent protein
Electroporation
FP7-HEALTH-2012-INNOVATION-1
HEALTH2012.1.4-4: Targeted Nucleic Acid Delivery as
an Innovative Therapeutic or Prophylactic ApproachTHÉRAPIE GÉNIQUE ADDITIVE
P PEDF
Effet Anti-
Angiogénique
P SB100X Cellule Epithéliale
Pigmentée
Intégration rPEDF
Efficace
Electroporation
Expression à
long terme
NoyauTRANSPLANTATION DE CELLULES AUTOLOGUES
Épithelium Pigmentaire de l‘Iris EPI
Iridectomie Transplantation Suivre
Thumann et al. 1998.
Thumann et al. 1999.
Thumann et al. 2000.
Thumann et al. 2001.
Aisenbrey et al. 2006.TargetAMD
hIPR: sécrétion du PEDF ~4-fois plus Développement de l’electroporateur
1 .0 et du tampon
*
c e llu le s ]
0 .8
4
0 .6
[n g / h / 1 0
0 .4
Tampon
PED F
0 .2
0 .0
C o n tro l PEDF
Réduction des lésions
Amélioration de la sécurité
Taille du lésion (µm)
Donneur 1
%%représentation
Donneur 2
aléatoire
Représentation
Lieux dans le génome
Pastor et al. 2018
Garcia-Garcia et al. 2017
Thumann et al. 2017
Hernandez et al. in preparation.VALIDATION DU FABRICATION BPF
FP7-HEALTH-2012-INNOVATION-1
HEALTH2012.1.4-4: Targeted Nucleic Acid Delivery as an
Innovative Therapeutic or Prophylactic ApproachVALIDATION DU FABRICATION BPF
No cellules Viabilité ADN nu
Endotoxins
Sterilité
Conformité: 79,4%
Durée Volume produit finalPOTENTIEL/RISQUE DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE A) Les risques sont trop haute pour une application en routine / des maladies fréquentes B) On a besoin plus de temps pour des améliorations afin d’implémenté la thérapie génique, mais il va venir C) On est presque là. La bénéfice de la thérapie génique est prouvé et les techniques disponible permettre l’implémentation dans la routine.
TAKE HOME MESSAGE a) On comprendre pas mal la génétique des maladies rétiniennes b) Mais: avec la connaissance on a aussi plus des questions c) Le diagnostique moléculaire et le conseil génétique sera un outil important dans la médicine quotidienne d) On devrait trouver des règles/démarches éthiques et utile pour nous et les patients concernant le conseil génétique e) La thérapie génique est la réalité - la premier thérapie génique oculaire est sur le marché
MERCI DE VOTRE ATTENTION!
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