Le suivi des traitements immunosuppresseurs : l'essentiel pour le généraliste - Professeur F. Vandergheynst Service de Médecine Interne C.U.B ...

Le suivi des traitements
    immunosuppresseurs :
l’essentiel pour le généraliste
     Professeur F. Vandergheynst
     Service de Médecine Interne
        C.U.B. Hôpital Erasme

Conflits d’intérêt en rapport avec la
               présentation
• Honoraires de conférence :
  – néant
• Participation à un « Advisory Board » :
  – ®Roche
• Etudes cliniques sponsorisées en cours :
  – néant
• Consultance :
  – ®Pfizer
• Voyages-Congrès :
  – ®Roche

Plan de l’exposé
• Les corticostéroides
 Mode d’action
 Principaux effets secondaires / leur prévention
• Les immunosuppresseurs « conventionnels »
 Les anti-métabolites
 Les inhibiteurs de la calcineurine
• Take-home messages

Ce dont on ne parlera pas :
 Schémas thérapeutiques (indications – doses) en particulier
  des CS
 Le cyclophosphamide, les biothérapies

Mode d’action des corticostéroides
Effets génomiques pour       Effets extra-
les doses conventionnelles   génomiques pour les
                             hautes doses intra-
                             veineuses (« bolus »,
                             « pulses »)

Mode d’action des corticostéroides
Au-delà de l’action sur la synthèse de protéines
de l’inflammation, action sur différents types
cellulaires y compris les fibroblastes
(cicatrisation).
                  Immunité       Immunité
                  innée          adaptative
      Cellules    Neutrophiles   Lymphocytes
                  Monocytes      (T>B)
                  Eosinophiles
      Cytokines   IL-1

Corticostéroïdes : anges ou démons ?

Le glucocorticoids toxicity index : une
   « check-list » des effets secondaires en 9 domaines

Chiffrés :                                 Non-chiffrés
• Gain pondéral (BMI)                      • Infections
• Hypertension artérielle                  • Myopathie cortisonique
• Intolérance glucidique -                 • Toxicité neurologique
  diabète cortico-induit                     (« troubles de l’humeur »)
• Ostéoporose / pénie                      • Toxicité cutanée
  (DEXA)                                     (atrophie, acné)
• Dyslipidémie

Miloslavsky E. Ann Rheum Dis 2017, 543-6

L’hypertension artérielle
• Jusqu’à 20% des patients
• 2 mécanismes :
 Activation du récepteur aux minéralocorticoïdes
    explique l’hypoK+ et l’indication du régime
   désodé
 Augmentation de la résistance
  vasculaire
• Un traitement de choix : bloqueurs
du S(ystème) R(énine) Angiotensine A(ldostérone)

Effets secondaires métaboliques
         augmentant le risque CV
Elévation de la glycémie     Dyslipidémie
• Résistance à l’insuline    • Mieux établi pour
   diabète cortico-           l’hypertriglycéridémie
  induit                     • Données contradictoires
• Peut persister à l’arrêt     pour le cholestérol avec
• Justifie mesures             même une étude
  diététiques                  (> 15 000 patients)
• Glycémie à jeûn              montrant une élévation
  éventuellement               du HDL1
  normale
                             1ChoiHK, Seeger JD. J Rheumatol.
                             2005;32(12):2311-6.

L’ostéoporose cortisonique
        (Glucorticoid-Induced Osteoporosis)
• Relevant pour des doses supérieures ou égales à 7,5 mg de
  prednisone/jour (équivalent à méthylPDN 6 mg/jour) pendant
  une durée d’au moins 3 mois
• Justifie au minimum une supplémentation par Ca 2+ (pour un
  apport quotidien de 1,2 g/j au minimum) et vitamine D (800
  U/j au minimum)
• Indication de traitement préventif par biphosphonate par voie
  orale variable selon les recommandations, qui ont pour la
  plupart recours au score FRAX (fracture risk assessment tool)
• Exemple caricatural : femme de 72 ans n’ayant pas reçu de
  T.H.S. sous Medrol 8 mg/j au long cours pour une arthrite
  rhumatoïde / ostéopénie à la DEXA

Exemple de calcul avec FRAX U.K.

Même patiente avec prise de corticostéroides

Le traitement en pratique
Pour qui ?                        Comment ?
• Différentes guidelines, les     Biphosponates oraux en 1e
  plus récentes (2017) étant      ligne :
  les américaines et              • Alendronate 70 mg/sem.
  britanniques                    • Risedronate 35 mg/sem.
• Dénominateurs communs           • Ibandronate 150 mg/mois
  des indications :
 Ostéoporose avérée
 > 70 ans
 > 7,5 mg/j PDN pdt 3 mois
 FRAX ajusté (pour la prise de
  GCC) : risque de fracture
  ostéoporotique majeur à 10
  ans > 10% (USA) ou 20% (UK)

N’oublions pas l’ostéoblaste !
                         • Bénéfice du teriparatide
                           (®Forsteo) démontré
                           supérieur à l’alendronate en
                           termes de densité osseuse
                           mais également de fracture
                           vertébrale1
                         • Facteurs limitants :
                          Critères de remboursement
                           très contraignants (chapitre
                           IV § 6140000 / médecin
                           spécialiste !)
                          Nausées – vomissements
Bilan calcique négatif
                         1Saag   et al. N Engl J Med 2007 : 2028-39.

Quid du
     denosumab
     (®Prolia) ?
• Agit également sur la
  résorption osseuse
• La G.I.O. est une
  indication reconnue
  mais NON remboursée
• Récemment démontré
  supérieur au risedronate
  en termes de densité
  osseuse

Les ulcères gastro-duodénaux : « fake news » ?
• L’induction d’ulcères gastroduodénaux est surestimée, ne justifiant
   pas la prescription systématique d’IPP.
Cf.méta-analyse portant sur > 6 000 patients : pas d’association
significative entre la corticothérapie et la survenue d’ulcères ou leur
risque de complication hémorragique1.
• Cas particuliers requérant des IPP :
 Association - à éviter (!)- de corticoïdes et d’AINS
 Certains patients avec antécédent d’ulcère hémorragique :
   traités endoscopiquement / uniquement pour des patients traités par
   des doses de PDN supérieures à 20 mg/jour
   Odds Ratio d’un nouvel ulcère hémorragique = 10,6 2.

• Autres complications digestives :
 pancréatites
 diverticulites avec majoration du risque de perforation

1Conn   H. J Chronic Dis. 1994:619-32 . 2Kondo Y. Dig Dig Sci 2018;63(11):3033-40

L’inhibition de l’axe corticotrope
• Non relevante pour des traitements de
  courte durée (ex. exacerbation de BPCO
  - sinusite, …)
• Pour les traitements plus prolongés,
  sevrage progressif
• Parfois, insuffisance surrénalienne très
  prolongée
   R/ hydrocortisone P.O. (petites doses)
• Concept de l’insuffisance surrénalienne
  « relative » (sepsis, chirurgie)
   R/ hydrocortisone I.V. (hautes doses)

Retour à la pharmacologie
             Par rapport à
             l’hydrocortisone :
              Diminution de l’activité
                minéralocorticoïde
              Augmentation de la
                liphophilie

Les immunosuppresseurs
« Conventionnels » :                    Ce dont on ne parlera pas :
1. Les inhibiteurs de synthèse des      • Cyclophosphamide
    bases = anti-métabolites              (quasi-exclusivement
    (inhibition enzymatique)              intra-hospitaliers)
1.1. Puriques et pyrimidiques :         • Thérapies ciblées :
Le méthotrexate                          Anticorps monoclonaux
1.2. Puriques :                           (… mab)
L’azathioprine et le mycophenolate       Récepteurs solubles
                                          (etanercept – ®Embrel)
2. Les inhibiteurs de la calcineurine :  Inhibiteurs de J.A.Kinases
La ciclosporine et le tacrolimus
Action ciblée sur le lymphocyte T

Les immunosuppresseurs
 conventionnels : exemple d’indications
Epargnant cortisonique    Indication « incontournable »
• Sarcoidose (MTX >AZA)   • Prévention de rejet
• Artérite à cellules       d’organes (MMF, CNI)
  géantes (Horton)(MTX)   • Arthrite rhumatoïde (MTX
• Myopathies                comme Tt initial)
  inflammatoires          • Néphropathie lupique en
  idiopathiques             maintenance (MMF, AZA)
  (MTX > AZA, MMF)
• Myasthénie

Quelques mots sur les biothérapies et
       l’épargne cortisonique
• Parmi les dix médicaments qui génèrent les plus gros chiffres
  d’affaires au monde, on trouve huit biothérapies
• un produit en développement sur deux est un « biologique ».
• Espoir à court terme de traiter sans stéroides P.O. une
  poussée de néphropathie lupique, vascularite à ANCA,
  artérite à C.G. - Horton

Le methotrexate (®Ledertrexate ,
              ®Metoject)
• Compétition avec les folates au niveau de la
  dihydrofolate réductase  inhibition de la synthèse
  des bases puriques et pyrimidiques
• Explique l’association à la prise hebdomadaire d’acide
  folique (4 à 10 mg/semaine), 48h. après la prise
  hebdomadaire de MTX
• Quelques recettes pour diminuer les effets secondaires
  « mineurs », notamment le principal : les nausées
 Diminuer la dose de MTX
 Fractionner la prise sur les 24 heures (matin et soir)
 Augmenter la dose de folates

10 red-flags du méthotrexate
• Grossesse (attention particulière femmes jeunes et PR)
• Ethylisme
• Hépathopathie fibrosante - apparition d’une altération des tests
  hépatiques – à surveiller après 4 semaines après instauration au
  augmentation des doses – impose rarement l’arrêt thérapeutique : 3 %
  seulement dans une série suédoise (N>200) 1
• Insuffisance rénale (ct’indication absolue si DFG < 30 ml/min.)
• Hypoalbuminémie : attention à l’augmentation de la fraction libre
• Prise de cotrimoxazole à dose thérapeutique (débattu pour doses prophylactiques)
• Association aux AINS : attention à la diminution de l’élimination
• Au cours de la PR, association avec leflunomide ou tocilizumab
• Dyspnée – toux (+/- pyrexie)  envisager pneumopathie interstitielle
• Erreur d’administration : prise quotidienne plutôt qu’hebdomadaire

   1   Karlsson J et al. Int J Rheum Dis. 2019

Les inhibiteurs des bases puriques : l’azathioprine
                    (®Imuran)
         le MPA (®Cellcept – ®Myfortic)
• Exemples d’indications communes :
 anti-rejet en transplantation (MPA>AZA),
 néphropathie lupique (MPA>AZA)
 hépatites auto-I (AZA>MPA)

• Effets secondaires communs :
 Cytopénies - en particulier, leucopénie
 Digestifs : nausées – vomissements, également
  diarrhées pour le MPA (®Cellcept > ®Myfortic)

Les inhibiteurs des bases puriques :
                      l’azathioprine (®Imuran)
                  le MPA (®Cellcept – ®Myfortic)
                                    AZA                           MPA
Adaptation au poids                 oui : 2 (à 3 mg/kg/j)         non
Dosage en routine                   non                           établi en Tt anti-rejet
(therapeutic drug monitoring)
Risque particulier de               - Polymorphisme de la          Non (leucopénie moins
cytopénie - leucopénie              T.P.M.T.                       fréquente qu’avec l’AZA)
                                    - Réaction idiosyncrasique
                                    - Interaction avec les inh. de
                                    la xanthine oxydase
                                    (febuxostat – allopurinol) !
E.sec. gastro-entérologiques        hépatotoxicité                diarrhées
particuliers                        pancréatites
Ct’indication pdt grossesse –       non                           oui
allaitement
Risque oncogénique                  ++ (en particulier cutanés    +
                                    « non-mélanome »)
T.P.M.T. = thiopurine méthyl-transférase

Anti-métabolites : vue d’ensemble des
         effets secondaires
                            MTX              AZA                MPA
Hématoxicité                ++               ++                 ++
Leucopénie                  +                +++                ++
Anémie                      +                ++                 +
Thrombopénie                ++               +                  +
Hépatotoxicité              ++               ++                 0
Effets gastro-intestinaux   ++               +                  +++
Infections opportunistes    ++               +                  ++
CMV                         +                +                  ++
BK virus                    ?                +                  ++
Autres                      Mucite, aphtes   Pancréatites       Aphtes
                                             Hypersensibilité

Inhibiteurs de la calcineurine :
Ciclosporine (®Neoral)
 et Tacrolimus
(®Prograft ®Advagraf)
Diminution de la synthèse d’IL-2
 inhibition de l’activation des
lymphocytes T
Indications :
- 1er choix : transplantation d’organe
  solide (association avec MPA)
- 2e ou 3e choix : immunosuppression,
  la plus E.B.M. : néphropathie lupique
Toxicité principale = rénale
- Précoce – fonctionnelle
  (vasoconstriction)
- A plus long terme - lésionnelle

Inhibiteurs de la
 calcineurine :
 Ciclosporine
 (®Neoral)
  et Tacrolimus
 (®Prograft
 ®Advagraf)
Diminution de la synthèse d’IL-2
 inhibition de l’activation des
lymphocytes T
Indication :
- 1er choix : transplantation
   d’organe solide (association
   avec MPA)
- 2e ou 3e choix :
   immunosuppression, la plus
   E.B.M. : néphropathie
   lupique
Toxicité principale = rénale
- Précoce – fonctionnelle
   (vasoconstriction)
- A plus long terme -
   lésionnelle

Interactions des inhibiteurs de calcineurine via le
       cytochrome P3A4 et la glycoprotéine P
        (chiffres donnés pour la ciclosporine)
Augmentation des taux de    Diminution des taux de
ciclosporine :              ciclosporine :
 Télaprévir (4,5 x taux)    Rifampicine
 Vérapamil (2 à 3x taux)    Anti-E : phénytoïne,
 Clarithromycine (2x)         carbamazépine,
 Azolés : fluco, itraco,      oxcarbazépine
   vorico (2x)
 Dilitiazem (x 1,5)
 Azithromycine (x1,2)
 Non chiffré :
   AMIODARONE
 Jus de pamplemousse

Take home messages (1)
• Les corticostéroides (CS) = médication anti-inflammatoire /
   immunosuppressive particulièrement rapide aux modes d’actions
   multiples
• > 7,5 mg/j PDN soit > 6 mg/j Medrol = doses aux toxicités
   multiples sur le long terme  « the lower, the better » / recours
   aux épargnants cortisoniques
• Prévention des e.sec. des cortico : plus de biphosphonates et
   surtout moins d’I.P.P.
• Place du généraliste évidente dans la surveillance et
   « l’éducation » aux e.sec. des CS mais aussi des
   immunosuppresseurs conventionnels / exemples principaux :
 Connaissance de la toxicité digestive fréquente des anti-
   métabolites
 Surveillance de l’hémogramme sous anti-métabolites (MTX, AZA,
   MMF), des tests hépatiques sous MTX / AZA
 Interactions importantes avec des molécules d’usage courant – Ex :
   AZA et allopurinol – febuxostat / inh. de calcineurine et azolés -
clarithromycine

Take home messages (2)
Les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux)
vont continuer de faire avancer - révolutionner
les Tt immunosuppresseurs et contribuer à
l’épargne cortisonique