ET PRISE EN CHARGE DES EI/EIG - RÉGLEMENTATION - Recherche Clinique Paris Descartes Necker | Cochin
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RÉGLEMENTATION ET PRISE EN CHARGE DES EI/EIG VIGILANCE DES ESSAIS CLINIQUES DIU Formation des infirmières/techniciens et chefs de projet en recherche clinique Sessions du 22 février 2019 et du 8 Mars 2019 Mylène TISSEYRE Centre Régional de Pharmacovigilance Service de Pharmacologie, Hôpital Cochin, AP-HP
Plan • Introduction : le système de pharmacovigilance en quelques mots • Vigilance des essais cliniques – Cadre réglementaire – Définitions – Responsabilités de l’investigateur – Responsabilités du promoteur • En bref… 2
Pourquoi la pharmacovigilance? Quelques dates… • 1848 : Chloroforme et décès fortuit • 1906 : US Federal Food and Drugs Act • 1937 : Diéthylène glycol et sulfanilamide • 1961 : Thalidomide et phocomélie (1962: amendements US Federal Food and Drugs Act) • 1964 : Yellow Card (UK) • 1967 : Système de détection d’EI par l’OMS • 1973 : Système de détection d’EI en France • 1974 : practolol et syndrome oculo-muco-cutané Routledge 1998 The Lancet 3
Pourquoi la pharmacovigilance? Cas du Distilbène® (diéthylstilbestrol (DES)) • 1948/1977 : en prévention des avortements spontanés, hémorragies gravidiques et diabète gestationnel • 1971 : 1ers cas de cancers du vagin chez des jeunes patientes exposées in utero au DES • 1977 : ajout de la contre-indication d’utilisation chez la femme enceinte • Aujourd’hui : AMM du Distilbène® cancer de la prostate Pour plus d’informations : https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/02c045c68 4fd4c49464654ff1349248d.pdf (consulté le 14/02/2019) 4
Pourquoi la pharmacovigilance? Encore quelques dates : • 1982 : benoxaprofène et photosensibilité/hépatotoxicité • 2004 : Vioxx® (rofécoxib) et EI cardiovasculaires • 2009 : Mediator® (benfluorex) et valvulopathies Pour plus d’informations : https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Benfluorex- Mediator-bilan-du-suivi-de-pharmacovigilance-Point-d-Information (consulté le 14/02/2019) • 2015 : Dépakine® et effets tératogènes • … 5
Du côté des essais cliniques Essai TeGenero : TGN1412 – Londres, mars 2006 « Le premier essai humain d’un futur médicament tourne mal à Londres » 6
« First in Man » Source : http://www.hugoperen.org/reponses-des-questions-frequentes/ consulté le 23/03/2016 7
Du côté des essais cliniques Essai TeGenero : TGN1412 – Londres, mars 2006 • 1er essai sur des humains anticorps monoclonal CD28-Super MAB • Avril 2005 : feu vert de l’EMA ; juillet 2005 : feu vert du MHRA pour le premier essai clinique dit de phase I • Mais « cette autorisation se fondait sur les résultats des études menées sur l'animal, laissant penser que ce produit était de nature à pouvoir être utilisé contre des processus pathologiques de nature infectieuse, immunitaire ou cancéreuse. Mais cette agence soulignait aussi que les propriétés alors alléguées par le fabriquant allemand ne reposaient pas sur des bases très claires. » • Résultat : sur 8 volontaires sains, 6 sont hospitalisés en service de réanimation ; les 2 volontaires indemnes sont ceux qui ont reçu le placebo. • Conséquences : changements réglementaires. http://www.lemonde.fr/planete/article/2006/03/17/le-premier-essai-humain-d-un-futur-medicament-tourne-mal-a- londres_751759_3244.html consulté le 23/03/16 8
A quoi sert la pharmacovigilance? Ensemble de techniques pour : • Identifier / recueillir les EI des médicaments une fois sur le marché • Evaluer ces EI et les risques liés (notamment rapport bénéfice/risque) • Prévenir / informer / communiquer sur les risques potentiels ou avérés 9
La pharmacovigilance…et les autres vigilances 8 vigilances (Code Santé Publique) - ANSM • Pharmacovigilance : médicaments à usage humain et matières premières à usage pharmaceutique • Pharmacodépendance ou addictovigilance : substances psychoactives dont stupéfiants et psychotropes • Hémovigilance : toute la chaîne transfusionnelle (donneur suivi receveur post-transfusion) • Matériovigilance : dispositifs médicaux • Réactovigilance : dispositifs de diagnostic in vitro • Biovigilance : toute la chaîne de greffe (donneur suivi post-greffe receveur) d’organes, tissus, cellules d’origine humaine (sauf sang et gamètes) • Cosmétovigilance : produits cosmétiques • Vigilance des produits de tatouage 10
La pharmacovigilance…et les autres vigilances Vigilances également au niveau de l’ANSES* • Nutrivigilance: compléments alimentaires et certains produits alimentaires • Phytopharmacovigilance : produits phytopharmaceutiques • Pharmacovigilance vétérinaire : médicaments vétérinaires • Toxicovigilance : effets toxiques (produit, substance ou pollution) *Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail https://www.anses.fr/fr/content/la-veille-et-la-vigilance consulté le 14/02/2019 11
Systèmes de vigilances • Dates de mise en place différentes selon les vigilances • Concourent toutes au même objectifs : – exercer une surveillance de la sécurité d’emploi, du bon usage – diminuer et prévenir les risques liés à leur utilisation par la mise en place d’actions correctives ou préventives assurer la sécurité du produit pour renforcer la sécurité des personnes (patient, donneur ou utilisateur) https://www.ansm.sante.fr/Declarer-un-effet-indesirable/Systemes-de-vigilances-de-l-Agence/Systemes- de-vigilances-de-l-Agence/(offset)/0 consulté le 14/02/2019 12
Comment fonctionne le système national de pharmacovigilance? Organisation en réseau avec une coordination centrale EMA Système centralisé (activité de décision) ANSM CRPV Système décentralisé (activité de terrain) CRPV = Centre Régional de Pharmacovigilance ; n =31 13
Les essais cliniques en France - Quelques chiffres https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/d02d0b5b63ada81c5b1181c24226 d642.pdf consulté le 14/02/2019 14
Définitions (article R1123-46 du CSP) • Evènement indésirable : toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche impliquant la personne humaine que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. • Effet indésirable : évènement indésirable survenant chez une personne qui se prête à une recherche impliquant la personne humaine, lorsque cet évènement est lié à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. Définitions valables pour un médicament expérimental, un produit de santé ou recherche ne portant pas sur un produit de santé 15
Définitions (article R1123-46 du CSP) Critères de gravité d’une évènement ou d’effet indésirable EIG : • Décès • Mise en danger de la vie du patient • Hospitalisation ou prolongation de l’hospitalisation • Incapacité/handicap important ou durable • Anomalie/malformation congénitale 16
Définitions Critères de gravité d’une évènement ou d’effet indésirable EIG : • Tout évènement jugé comme médicalement important (IME) • 6ème critère de gravité défini par l’ICH (International Conference on Harmonisation) • IME list = liste de référence – Accès libre sur internet (site de l’EMA) – Contient un peu plus de 8000 termes (dernière version) dont infections/inflammations sévères, tumeurs, plupart des anomalies congénitales/génétiques 17
Définitions (article R1123-46 du CSP et décret d’application loi Jardé du 16 novembre 2016) Effet indésirable inattendu (SUSAR en anglais (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction)) : = tout effet indésirable dont la nature, la sévérité, la fréquence ou l’évolution ne concorde pas avec les informations relatives aux produits, actes pratiqués et méthodes utilisées au cours de la recherche. Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) Essai clinique Notice d’instruction/utilisation du DM/DMDIV Brochure Investigateur (BI) Agences réglementaires Industrie pharmaceutique (ANSM/EMA) 18
Exemple de RCP 19
Exemple de RCP – section 4.8 20
Définitions (article R1123-46 du CSP) • Fait nouveau de sécurité (FNS) : toute nouvelle donnée pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit objet de la recherche, à des modifications dans l’utilisation de ce produit, dans la conduite de la recherche , ou des documents relatifs à la recherche, ou à suspendre ou interrompre ou modifier le protocole de la recherche ou des recherches similaires NB: Pour les essais portant sur la première administration ou utilisation d'un produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune affection = tout effet indésirable grave. (loi Jardé) 21
Définitions • Promoteur – Personne physique ou morale – Prend l’initiative du projet – En assure la gestion et/ou le financement – Peut être institutionnel ou industriel • Investigateur – Personne physique – Dirige et surveille la réalisation de l’essai sur un site – Médecin 22
Comment débute un essai clinique? Avis CPP favorable Promoteur Début de N° unique l’essai dossier clinique ANSM Autorisation Base de données européenne (EVCTM* ; XEVMPD**) * EudraVigilance Clinical Trial Module ** eXtended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary 23
Cadre réglementaire Recherche portant sur les médicaments • Directive 2001/20/EC du 4 avril 2001 relative à « l’application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain » • Directive 2005/28/EC du 8 avril 2005 relative à « l’application de bonnes pratiques cliniques en ce qui concerne les médicaments expérimentaux à usage humain » • Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique et son décret d’application n°2006-477 du 26 avril 2006 (recherche biomédicale) • Loi n°2012-300 du 5 mars 2012 (loi Jardé) relative aux recherches impliquant la personne humaine et son décret d’application n°2016- 1537 du 16 novembre 2016 24
Cadre réglementaire Recherche portant sur les médicaments • Au sujet de la Directive 2001/20/EC : • Regulation (EU) n° 536/2014 du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain • Abroge la Directive 2001/20/CE • Approche basée sur le risque • Phase pilote en cours • Mise en application attendue courant 2019 25
Recommandations/guides Recherche portant sur les médicaments • CT-3 (June 2011) : detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use • ICH guideline E6 (July 2002) : guidance on Good Clinical Practices ; currently E6 (R2) (December 2016) • ICH guideline E2F (September 2010) : guidance on Development Safety Update Reports (DSUR) • ICH guideline E2B (2003) : implementation guide on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs) ; currently : E2B (R3) (juillet 2013) • Avis aux promoteurs : mise en place et conduite en France d’essais cliniques portant sur des médicaments à usage humain 26
Recommandations/guides Recherche portant sur les dispositifs médicaux • Directive 93/42/CEE du 14 juin • Regulation 1993 relative aux dispositifs (EU) n° médicaux (DM) 2017/745 du abroge 5 avril 2017 • Directive 90/385/CEE du 20 juin 1990 relative aux dispositifs relatif aux médicaux implantables actifs DM (DMIA) • Directive 98/79/CE du 27 octobre • Regulation (EU) n° abroge 1998 relative aux dispositifs 2017/746 du 5 médicaux de diagnostic intro vitro avril 2017 relatif (DM-DIV) aux DM-DIV • Guidelines on a Medical Devices Vigilance System MEDDEV 2.7/1 Rev 4 (juin 2016) & MEDDEV 2.7/3 Rev 3 (may 2015) 27
En pratique que change la loi Jardé? Loi de santé publique Loi Jardé Recherche Recherche biomédicale interventionnelle Recherche Recherche en interventionnelle à soins courants risques minimes* Recherche non Recherche non interventionnelle interventionnelle 28
Qu’est-ce qu’un médicament expérimental? • Traitement testé • Traitement comparateur • Placebo Directive 2001/20/EC Un médicament expérimental n’est pas : • Un médicament de secours • Un médicament pour créer un état physiologique • Un médicament utilisé pour un critère de jugement • Un traitement concomitant Directive 2001/83/EC et Regulation n°726/2004 29
Médicament expérimental (rôle du promoteur) • Elaboration du dossier du médicament expérimental (ME) • Veille à la fabrication, l’importation, l’approvisionnement, la distribution, la gestion, la détention et la dispensation des ME • Mise en place d’un système de rappel des ME • Elaboration d’une procédure d’urgence de levée d’insu (selon le protocole) • Mise à disposition gratuite du ME 30
Responsabilités de l’investigateur 31
Responsabilités de l’investigateur Investigateur : collection de tous les EI dans un cahier de recueil des données du patient (CRF ou eCRF) Causalité à Intensité (grade 1 réaction = 1 ligne déterminer 1,2,3,4,5) Evolution à compléter /!\ si intensité de grade 3,4 ou 5 = formulaire EIG à remplir et à envoyer au promoteur dans les 24h 32
Responsabilités de l’investigateur 33
Responsabilités de l’investigateur Informations minimales devant figurer sur la fiche d’EIG • Un investigateur • Un patient • Un médicament expérimental • Un évènement indésirable* * Si possible : sous forme de diagnostic 34
Responsabilités de l’investigateur Autres informations à faire figurer sur la fiche d’EIG (dans la mesure du possible) : En lien avec le patient : • Facteurs de risques • Pathologies en cours • Médicaments associés En lien avec la chronologie du ou des EIG : • Dates des traitements (début/arrêt/modification) • Dates précises de l’EIG Date de survenue d’un EIG = date des 1ers symptômes ≠ date d’hospitalisation 35
Responsabilités de l’investigateur Réaliser un descriptif complet de l’EIG (dans la mesure du possible) : • Description clinique et/ou biologique • Recherche d’autres causes • Modalités de prise en charge • Evolution de l’évènement Diagnostic médical précis = meilleur codage de l’EIG 36
Responsabilités de l’investigateur Evaluation du lien de causalité (imputabilité) : L’investigateur évalue le lien de causalité entre - d’une part l’EIG - et d’autre part le ou les ME / la recherche Bien penser à l’indiquer sur la fiche de déclaration d’EIG 37
Responsabilités de l’investigateur Recueil des EIG = vigilance des essais cliniques Ne pas oublier de : • Cocher un ou plusieurs critères de gravité • Dater & signer 38
Responsabilités de l’investigateur …une fois la déclaration d’EIG envoyée : • L’investigateur suit les évènements jusqu’à leur résolution / stabilisation • L’investigateur transmet au promoteur les données de suivi • L’investigateur fournit au promoteur toutes les informations nécessaires à la bonne évaluation du cas Une déclaration d’EIG bien remplie = qualité et fiabilité des données de sécurité = moins de queries pour les investigateurs et le promoteur = gain de temps 39
Responsabilités de l’investigateur (9) Suivi des EIG Période de surveillance : définie dans le protocole Début du Fin du traitement traitement Consentement Fin de l’essai signé Si EIG susceptible d’être en lien avec le médicament expérimental / procédures de recherche pas de limitation dans le temps 40
Responsabilités de l’investigateur Grossesse & allaitement Si exposition fœtale ou durant l’allaitement à un médicament expérimental/placebo Même si absence d’EI Eléments à rapporter au promoteur Permet d’obtenir des informations importantes sur l’issue de la grossesse / l’allaitement 41
En pratique que change la loi Jardé? Obligations de notification des EIG/EI par l’investigateur au promoteur Loi de santé publique (ancienne réglementation) Recherche en Recherche soins courants + biomédicale Recherche non interventionnelle EIG : sans délai Pas d’exigence EI : selon le protocole 42
En pratique que change la loi Jardé? Obligations de notification des EIG/EI par l’investigateur au promoteur Loi Jardé Recherche Recherche Recherche non interventionnelle à interventionnelle interventionnelle risques minimes EIG : notifiés dans le cadre du soin au service de vigilance EIG : sans délai EIG : NA concerné (pharmacovigilance, EI : selon le protocole EI : selon le protocole matériovigilance, biovigilance…) Ordonnance n°2016-800 du 16 juin 2016 EI : selon le protocole 43
Responsabilités de l’investigateur EIG à ne pas notifier dans les 24h au promoteur • Evolution naturelle et habituelle de la pathologie – Hospitalisation programmée (suivi pathologie étudiée) – Aggravation de la pathologie étudiée… • Circonstances particulières – Hospitalisation pour une pathologie préexistante – Hospitalisation programmée avant la recherche – Admission pour raisons sociales ou administratives… EIG à recueillir dans le cahier d’observation 44
Responsabilités de l’investigateur Rôle des Attachés de Recherche Clinique • Sensibilisation des investigateurs (obligations réglementaires & importance de leur respect ) • Amélioration de la qualité des données renseignées sur les formulaires d’EIG (données manquantes, inexactes, illisibles, incomplètes…) BPC paragraphe 5.18.4 45
Responsabilités du promoteur 46
Responsabilités du promoteur Promoteur = responsable de la vigilance de son essai clinique Option 1 : Option 2 : Il en assure la gestion Il peut la déléguer : CRPV, prestataire (CRO)… 47
Responsabilités du promoteur Gestion des évènements indésirables graves Procédures Registre Promoteur 48
Responsabilités du promoteur Mise en place d’un registre des évènements indésirables graves Procédures écrites assurant la qualité : • Du recueil des données • De la documentation des cas • De leur évaluation / validation • De leur déclaration • De leur archivage 49
Responsabilités du promoteur Pour le codage MedDRA® (Medical Dictionary for Regulatory Activities) • Fin des années 90 par ICH • Dictionnaire (anglais ++ / traductions disponibles) • Harmonisation : uniformiser la terminologie médicale • Plus de 70 000 termes • Hiérarchisation des termes / Arborescence – Niveau le plus haut = SOC (System Organ Class) ; 27 SOC – Puis HLGT puis HLT puis PT puis LLT • « MedDRA® term selection: Points to consider » = recommandations (modalités de codage) • Mises à jour régulièrement par MSSO (Maintenance and Support Services Organization) 50
Mars 2016 : 27th SOC Product Issues Exemple : LLT Rash cutané érythémateux PT Rash érythémateux HLT Rash, éruptions et exanthèmes HLGT Affections dermiques et épidermiques SOC Affections de la peau et du tissu sous-cutanée 51
Responsabilités du promoteur Gestion des évènements indésirables graves Qualification Procédures Evaluation Registre Promoteur 52
Responsabilités du promoteur Qualification / évaluation : • De la gravité de l’EI (qualification en EIG) • Du lien de causalité avec le ME • Du caractère attendu/inattendu (brochure investigateur) • De la qualification en EIG inattendu (EIGI = SUSAR) ou en EIG attendu (EIGA) Avis investigateur Avis promoteur Déclaration ANSM/EMA Lié au ME Non lié au ME OUI Non lié au ME Lié au ME OUI 53
Responsabilités du promoteur De l’évènement indésirable (EI) à l’effet indésirable grave inattendu (EIGI) EIGI Sans délai Effet Annuelle indésirable grave Promoteur Evènement indésirable grave Investigateur Evènement indésirable 54
En pratique que change la loi Jardé? Obligations de notification des EIG/EI par le promoteur (recherche portant sur un médicament) Loi de santé publique (ancienne réglementation) Loi Jardé Rercherche biomédicale Recherche en soins Recherche Recherche courants et Recherche interventionnelle à interventionnelle Phase Pilote non interventionnelle risques minimes Evènement à déclarer EIG inattendus (SUSAR) EIG inattendus (SUSAR) EIG inattendus (SUSAR) Initial : 7 j Initial : 48 h Initial : sans délai Décès / MEJPV Délais de Suivi : 8 j Initial : 48 h Suivi : 8 j déclaration Initial : 15 j Initial : 7 j Initial : 15 j Pharmacovigilance Pharmacovigilance Autres EIG Suivi : 8 j Initial : 7 j Suivi : 8 j FNS Sous 15 j Sous 15 j Sans délai Rapports annuels de sécurité 1 fois par an 1 fois par an 55
En pratique que change la loi Jardé? Obligations de notification des EIG/EI par le promoteur (recherche portant sur un dispositif médical) Loi de santé publique (ancienne réglementation) Loi Jardé Rercherche Recherche en soins Recherche Recherche biomédicale courants et Recherche interventionnelle à interventionnelle Evènement à déclarer EIG inattendus (SUSAR) EIG inattendus (SUSAR) Initial : 7 j Initial : sans délai Décès / MEJPV Délais de Suivi : 8 j Suivi : 8 j déclaration Initial : 15 j Initial : 15 j Matériovigilance Matériovigilance Autres EIG Suivi : 8 j Suivi : 15 j FNS Sous 15 j Sans délai Rapports annuels de sécurité 1 fois par an 1 fois par an 56
Responsabilités du promoteur Gestion des évènements indésirables graves Qualification Procédures Evaluation Registre Promoteur Déclaration SUSAR/FNS 57
Responsabilités du promoteur Déclaration des effets indésirables graves inattendus (EIGI ou SUSAR) : • A l'ANSM à declarationsusars@ansm.sante.fr • Au CPP concerné (uniquement les SUSAR survenus en France dans l'essai concerné) • Faire une déclaration à Eudravigilance : https://eudravigilance.ema.europa.eu/human/index.asp Doivent être déclarés toutes suspicions d’EIGI/SUSAR: - survenues en France et en dehors du territoire national, au cours de l’essai concerné - liées à la même substance active, survenues au cours d’un autre essai (mené dans un autre Etat membre ou hors UE) promu par le même promoteur ou un autre promoteur appartenant à la même société mère ou lié par un accord 58
Responsabilités du promoteur Gestion des faits nouveaux de sécurité (FNS) : Déclaration SANS DELAI • A l'ANSM : aec-essaiscliniques@ansm.sante.fr • Au CPP concerné • A l’ARS de tous les lieux de recherche concernés lorsque la recherche est menée chez des volontaires sains FNS = toute nouvelle donnée pouvant conduire à : - une réévaluation du rapport BR de la recherche ou du médicament expérimental - des modifications dans l’utilisation de ce médicament, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche - ou à suspendre ou interrompre ou modifier le protocole de la recherche ou des recherches similaires. NB : possible qu’un FNS soit aussi un EIGI Dans ce cas : double déclaration (en tant que FNS et en tant qu’EIGI) 59
Responsabilités du promoteur Gestion des faits nouveaux de sécurité (FNS) : Essais portant sur la première administration ou utilisation d’un ME chez des personnes qui ne présentent aucune affection (= volontaire sain) : Tout EIG est constitutif d’un FNS. Le promoteur doit : - suspendre l’administration ou l’utilisation du ME chez les personnes participant à la recherche dans l’attente de l’adoption de mesures définitives - prendre des mesures de sécurité urgentes appropriées - informer sans délai l’ANSM, le CPP et l’ARS du fait nouveau et le cas échéant, des mesures prises 60
L’exemple de Biotrial Quid de l’essai clinique promu par les laboratoires BIAL et réalisé par la société BIOTRIAL à Rennes ??? 61
L’exemple de Biotrial Chronologie de l’évaluation et du déroulement de l’essai clinique (1) • « Etude en double aveugle, randomisée, versus placebo, combinant une étude de doses uniques croissantes, une étude de doses multiples croissantes, une étude interaction repas, dans le but d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance, les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du BIA 10-2474 chez des volontaires sains » (réf. ANSM : 150565A-31 - EudraCT n° 2015-001799-24). • Centre de recherche BIOTRIAL situé à Rennes, volontaires sains hommes et femmes âgés de 18 à 55 ans. • Objectifs de l’essai étaient d’évaluer : - la sécurité d’emploi et la tolérance du BIA 10-2474 après administration de doses orales uniques et multiples - l’effet repas sur la pharmacocinétique (PK) du BIA 10-2474 - la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) du BIA 10-2474. http://ansm.sante.fr/content/download/84953/1072475/version/3/file/Chrono+point+dinfo+27.01.16+presse.pdf consulté le 23/03/2016 62
L’exemple de Biotrial Chronologie de l’évaluation et du déroulement de l’essai clinique (2) Déroulement de l’essai, survenue des EIG et gestion de la situation Protocole : 3 étapes pour cet essai • 1ère étape : administration de doses orales uniques croissantes - 8 doses croissantes testées, chaque dose testée sur une cohorte de 8 volontaires du 9 juillet 2015 (0,25 mg)au 9 octobre 2015 (100 mg) - Aucun EIG n’a été porté à la connaissance de l’ANSM au cours de cette 1ère partie. • 2ème étape : interaction avec la nourriture - Cohorte de 12 volontaires : à 2 reprises, 2 doses de verum à 40 mg, soit à jeûn (21 octobre 2015), soit après un petit déjeuner riche en matières grasses (10 novembre 2015) 63 http://ansm.sante.fr/content/download/84953/1072475/version/3/file/Chrono+point+dinfo+27.01.16+presse.pdf consulté le 23/03/2016
L’exemple de Biotrial Chronologie de l’évaluation et du déroulement de l’essai clinique (3) Déroulement de l’essai, survenue des EIG et gestion de la situation Protocole : 3 étapes pour cet essai • 3ème étape : administration de doses orales multiples et croissantes - Chaque volontaire : traitement 1 fois/j pendant 10 j - 5 doses croissantes (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg puis 50 mg) testées (chaque dose étant testée dans une cohorte de 8 volontaires) - Dans chaque cohorte : 6 verum et 2 placebo 1ere cohorte (dose de 2,5 mg) : du 6 octobre au 15 octobre 2015 2ème cohorte (dose 5 mg) : du 28 octobre au 6 novembre 2015 3ème cohorte (dose 10 mg) : du 17 au 26 novembre 2015 4ème cohorte (dose 20 mg) : du 9 au 18 décembre 2015 Aucun EIG porté à la connaissance de l’ANSM depuis la cohorte 1 et jusqu’à la fin de la cohorte 4 64 http://ansm.sante.fr/content/download/84953/1072475/version/3/file/Chrono+point+dinfo+27.01.16+presse.pdf consulté le 23/03/2016
L’exemple de Biotrial Chronologie de l’évaluation et du déroulement de l’essai clinique (4) Déroulement de l’essai, survenue des EIG et gestion de la situation Protocole : 3 étapes pour cet essai • 3ème étape : administration de doses orales multiples et croissantes 5ème cohorte (dose 50 mg) : mardi 6 janvier 2016 : début du traitement • Dimanche 10 janvier 2016 : - J5 de 50 mg aux 8 volontaires de la cohorte 5 - date d’apparition des symptômes chez un des volontaires de la cohorte : hospitalisation le soir de ce volontaire. • Lundi 11 janvier 2016 : - Les 7 autres volontaires de la cohorte 5 6ème dose de traitement le matin - IRM chez le volontaire hospitalisé dont l’état clinique s’est aggravé (coma) - Interruption de l’essai clinique en accord entre le promoteur BIAL et la société BIOTRIAL. • Entre le mercredi 13 et le vendredi 15 janvier 2016 : hospitalisation des 5 autres volontaires de la cohorte 5 traités par le verum. • Jeudi 14 janvier 2016 : 65 L’ANSM est informée par BIOTRIAL de la survenue d’EIG dans le cadre de l’essai.
L’exemple de Biotrial Manquement majeurs dans la gestion de crise • Nouvelle administration de la molécule chez les autres volontaires sans s’être tenu suffisamment informé de l’état de santé du 1er volontaire hospitalisé • L’AVC n’a d’abord pas été relié à l’étude : - d’autres patients ont dû être impactés avant qu’un lien soit suspecté - les autres volontaires sains n’ont pas été informé de cette donnée - donc n’ont pas pu donner un consentement parfaitement éclairé • aurait dû être considéré comme un Fait Nouveau de Sécurité et aurait dû être déclaré sans délai à l’ANSM et non pas 4 jours après l’hospitalisation du 1er patient 66
L’exemple de Biotrial Et a posteriori… • Constat (ANSM & IGAS) : répartition des rôles et des responsabilités (déclaration FNS et EIGI) non clairement définie dans les documents contractuels entre le prestataire et le promoteur • Publication par le ministère des affaires sociales et de la santé de la circulaire N°DGS/PP1/2016/61 du 1er mars 2016 relative aux déclarations des FNS et des EIG survenant au cours des essais cliniques : « S’agissant des essais sur le volontaire sain, pour tout effet indésirable grave conduisant à une hospitalisation, il est demandé de le considérer comme un fait nouveau et de le déclarer sans délai à l’ANSM et au CPP à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance. Un tel évènement doit conduire à la suspension immédiate de l’essai jusqu’à la démonstration de l’absence de danger pour les volontaires sains. Par ailleurs, ceux-ci devront systématiquement être informés et leur consentement obtenu avant toute nouvelle administration du produit à l’étude. » • Communication de l’ANSM (31/03/2016) : mesures de sécurisation des essais cliniques de phase I sur les volontaires sains - Point d‘information (circuit prioritaire au sein de l’ANSM) : https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Mesures-de-securisation-des- essais-cliniques-de-phase-I-sur-les-volontaires-sains-Point-d-Information 67
Responsabilités du promoteur Gestion des évènements indésirables graves Qualification Procédures Evaluation Registre Promoteur Déclaration Comité de SUSAR/FNS surveillance (CSI/DSMB) 68
Responsabilités du promoteur Mise en place d’un Comité de Surveillance Indépendant (CSI ou DSMB (Data and Safety Monitoring Board) = groupe d’experts indépendant (3 membres minimum ; nombre impair) Essentiellement pour les EC en double aveugle mais pas seulement… • Examen régulier des données de sécurité recueillies • Convocation/réunion si nécessaire et/ou à fréquences prédéfinies (cf protocole) • Emission de recommandations au promoteur quant à la poursuite, modification, arrêt de l’essai 69
Responsabilités du promoteur Gestion des évènements indésirables graves Rapports de sécurité (RAS/DSUR) Qualification Procédures Evaluation Registre Promoteur Déclaration Comité de SUSAR/FNS surveillance (CSI/DSMB) 70
Responsabilités du promoteur Rapports de sécurité ou Development Safety Update Report (DSUR) ICH guideline E2F • 3 parties : – Analyse de la sécurité des personnes – Liste de tous les EIG (attendus et inattendus) – Tableaux de synthèse de tous les EIG • A quelle fréquence? Une fois par an à la date anniversaire = date de 1ère autorisation d’essai clinique /!\ à rendre dans un délai de 60 jours calendaires • A qui ? – ANSM – CPP 71
Exemple : table des matières – DSUR 72
Responsabilités du promoteur Gestion des évènements indésirables graves Rapports de sécurité (RAS/DSUR) Qualification Procédures Evaluation Registre Promoteur Gestion de l’insu Déclaration Comité de SUSAR/FNS surveillance (CSI/DSMB) 73
Responsabilités du promoteur Gestion de l’insu ICH guideline E6 Bonnes pratiques cliniques (BPC) • Procédure de décodage : Documente comment, en cas d'urgence, l'identité du ME en aveugle peut être révélée sans compromettre l’insu pour le traitement des sujets restants • Investigateur : – respect levée d’insu tels qu’établit dans le protocole – levée d’insu (cas individuels) que si la connaissance de cette information modifie la prise en charge du patient – documentation et explication au promoteur de la raison de la levée d’insu 74
Responsabilités du promoteur Gestion de l’insu et EIG inattendus (SUSAR) • Levée d’insu par le promoteur avant déclaration de l’EIGI • 3 situations possibles – le produit administré = le produit expérimenté suspicion d’EIGI = déclaration – le produit administré = les comparateur réévaluation et selon, déclaration ou non de l’EIG – le produit administré = le placebo pas de déclaration sauf si lié au placebo (ex: effet dû à un excipient) 75
En bref… 76
Investigateur Promoteur ANSM Déclaration EIG Critères EVCTM avec a minima réglementaires les 4 critères pour déclaration CPP aux AC? Investigateurs DSMB Safety database Responsabilité investigateur : Responsabilité promoteur : déclaration sans délai déclaration sans délai ou 15j selon situations 77
Investigateur EIG Déclaration sans délai Promoteur Registre / qualification EIG EIGA EIGI EMA (EVCTM) Requalification ANSM CPP Rapport annuel de sécurité Investigateurs DSMB Délais de transmission 78
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MERCI POUR VOTRE ATTENTION 80
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