Groupe de travail DCP - Sylvain Blanchon, Harriet Corvol, Estelle Escudier, Bernard Maitre, Jean-François Papon, Philippe Reix, Aline Tamalet ...
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Groupe de travail DCP
Sylvain Blanchon, Harriet Corvol, Estelle Escudier, Bernard
Maitre, Jean-François Papon, Philippe Reix, Aline Tamalet,
Guillaume Thouvenin, Stéphanie Wanin
Journée RespiRare®
15 janvier 2018
Ordre du jour
1. Les articles publiés (Aline Tamalet)
2. Activité diagnostique du centre de référence et études
en cours (Guillaume Thouvenin)
3. Projets
– Collaborations internationales (Sylvain Blanchon)
– Education thérapeutique et transition enfants-adultes
(Stéphanie Wanin)
– Fertilité (Bernard Maitre)
– Essais thérapeutiques et organisation future (Philippe Reix)
Hétérogénéité génétique DNAI1
DNAH5
Pennarun et al., Am. J. Hum. Genet. 1999
Olbrich et al., Nat. Genet. 2002
DNAI2 Loges et al., Am. J. Hum. Genet. 2008
TXNDC3 Duriez et al., PNAS, 2007
DNAL1 Mazor et al., Am. J. Hum. Genet. 2011
CCDC114 Onoufriadis et al., Am. J. Hum. Genet. 2012
Knowles et al., Am. J. Hum. Genet. 2012
ARMC4 Hjeij et al., Am. J. Hum. Genet. 2013
DNAAF1 Duquesnoy et al., Am. J. Hum. Genet. 2009
DNAAF2 Omran et al., Nature, 2008
DNAAF5
RPGR Moore et al., J. Med. Genet. 2006
DNAAF3 Mitchison et al., Nat.Genet. 2012
CCDC103 Panizzi et al., Nat. Genet. 2012
HEATR2 Harani et al., Am. J. Hum. Genet. 2012
LRRC6 Kott et al., Am. J. Hum. Genet. 2012
DYX1C1 Tarkar et al., Nat. Genet. 2013
SPAG1 Knowles et al., Am. J. Hum. Genet. 2013
ZMYND10 Moore et al., Am. J. Hum. Genet. 2013
Zariwala et al., Am. J. Hum. Genet. 2013
C21orf59 Austin-Tse et al., Am. J. Hum. Genet. 2013
CCDC39 Merveille et al., Nature Genetics, 2011
CCDC40 Becker-Heck et al., Nature Genetics, 2011
RSPH4A Castelman et al., Am. J. Hum. Genet. 2009
RSPH9
HYDIN Olbrich et al., Am. J. Hum. Genet. , 2012
RSPH1 Kott et al., Am. J. Hum. Genet. , 2013
RSPH3
DNAH11 Bartoloni et al., PNAS, 2002
DRC1 Wirschell et al., Nature Genetics, 2013
CCDC65 Horani et al., PLoS One, 2013
Constituants
de l’axonème
{Yang, 2005 #797}
Ibanez-Tallon et al. Hum Mol Genet 2003
ane Occupation and Recognition Nexus domain (MORN)
Pazour et al. J Med Genet 2006
Afzelius J Pathol 2004
Smith et al. Cell Motil Cytoskeleton 2004
Yang et al. J Cell Sci 2005
PIH1D3 Rôle dans assemblage intra cytoplasmique
des bras de dyneine. Proteine chaperonne
( R2TP like HSP90 co chaperone complex)
Transmission liée à l ‘X, non syndromique ( RPGR)
Expression clinique classique
- DRNN
- Situs inversus 50 %
- Syndrome sino pulmonaire
- Cils immobile ( +/- 100% cils)
- Absence des 2 bras ( % variable)
9,5 % male absence bras de dyneine
Expression « mild » chez les mères avec
et génétique négative
50 % cils anormaux
Cohorte 36 patients avec désorganisation axonemale ( +/- abs BDI). CCDC 39 et 40 négatifs
2 patients mutations bi alléliques gene GAS8 codant pour sous unité N- DRC 4( lien de nexine/
Dynein Regulatory Factor)
- syndrome sino pulmonaire, pas de situs inversus
- nNO bas, battement conservé ( FBC 12) mais anormal( VMHF) TEM 25 % cils anormau
48 familles anomalies du complexe central et ponts radiaires ( CC/ RS)
5 patients mutation bi allélique du gène RSPH3 codant pour pont radiaire ( 10 %)
- syndrome sino pulmonaire, pas de situs inversus
- nNO bas, battement : cils immobiles et cils battement faible amplitude (HSVM)
- TEM: abs totale de ponts radiaires, % variable d’anomalies du CC
Jeanson J Legendre M 2016 , 2015
Ryan R, Human Molec Genet 2018
Atteinte syndromique ( rein , rétine, squelette et attente respiratoire)
- Atteinte cils primaires et cils mobiles
- Mutation bi allelique WDR19 et TEK1 .
Tektin 1 présente corpuscule basal cils primaires et cils mobiles et axoneme des cils mobiles
Cils mobiles : Anomalies battement avec US normale
El Khouri E 2016
DCP avec anomalie CC , whole exome sequencing
Mutation gene DNAJB13 code proteine chaperonne HSP40
Définition Dyskinésie ciliaire primitive
ERS Task Force 11 2016
• DCP confirmée
– Anomalie typique en ME ( absence de BDE,
BDE+ BDI, ou BDI et désorganisation axonemale)
– Et/ou 2 mutations non ambiguës dans un gène
de DCP
• DCP fortement suspectée
– nNO effondré + VMHF typique à 3 occasions
– nNO effondré + VMHF typique après culture
cellulaire
Algorithme diagnostic
ERS Task Force 11 2016
Growth and nutritional status, and their association with lung function: a study from the
international Primary Ciliary Dyskinesia Cohort
ERJ.
2017dec Goutaki M et registre europeen
- 1609 IPCD cohorte ( France n 119)
- Retard statural : Z score -0,27 ( 95%CI-0,33 to -0,21), corrélation avec age du
diagnostic, VEMS et CVF
Clinical characteristics, functional respiratory decline and follow-up in adult patients
with primary ciliary dyskinesia.
Thorax.
2017fev. Frija Masson, cochin creteil
- 78 adultes Creteil + Cochin , 35 ans (28-47) , recul 8 ans
- VEMS moy 70.5 % (54–89) ; hommes 77.5 (62–95) femmes 60 (50.5–76.5)
- Impact de infection chronique à Pseudomonas aeruginosa sur VEMS mais pas
diagnostic ( ≠ Shah a, ERJ 2016)Infertility in an adult cohort with primary ciliary dyskinesia: phenotype-gene
association.
ERJ.
2017nov Vanaken GJ Creteil Cochin Leuven
- Cohorte DCP n 167 : 51% données fertilité ( 85/167 age moy 40,5)
- Femmes ( n 36) infertilité : 61% ( 22/36) . 0 GEU 8% fausses couches
- Hommes ( n 49) infertilite : 75,5 % . 25 % paternité sans AMP
- Battement pas de ≠
- ME
Infertilité : BDI/ désorganisation et 2 BD
- Génétique
Infertilité : CCDC39 et CCDC 40 / DNAAF1 et LRRC6
Data à recueillir , proposer Cs spécialisée ( sperme cryopréservation ) , prévention
FRD associés hypofertilité ( tabagisme , BMI) . Etude prospective …Activité diagnostique en 2017
• Diagnostic de DCP en 2017 :
– Microscopie électronique anormale : 69 nouveaux cas
• 64% patients pédiatriques
• 23% prélèvements hors Ile de France
– Diagnostic moléculaire :
• 76 cas index avec identification de 2 mutations causales
– 21 avec mutation CCDC39 ou CCDC40 (identifés en Sanger à partir des anomalies
trouvées à la ME
– 55 avec mutations identifiées par NGS (diagnostic de DCP certain sur
nNO/ME/VMHV)
• Proposition d’un staff de discussion de dossiers ouverts à tous :
– Propositions en 2016 avec demande forte de discussion clinique
– Système de visio conférence compatible
– Modalités précises à discuter
• Demande à m’envoyer (fiche de renseignement clinique)
• Images radio / TDM partagées (selon le système de téléconférence)Outils cliniques
• Protocole National de Soins « dyskinésies ciliaires primitives »
– Groupe de travail / rédacteurs / relecteurs
– Publication sur le site de l’HAS en janvier 2018
– Diffusion sur les sites de RespiRare® et RespiFil®
• Questionnaires qualité de vie DCP
– Travail collaboratif avec l’équipe de Southampton (Laura Behan / Jane
Lucas)
– Validation des 4 questionnaires en langue anglaise
– Traduction en français selon un protocole pré établi
– Disponibilité prochaine sur les sites de RespiRare® et RespiFil®
• Supports d’éducation thérapeutique (S. Wanin)
Lucas, ERJ 2015
Behan, ERJ 2016 et Thorax 2017RaDiCo® DCP • Investigateur principal : Estelle Escudier • Objectif de l’étude : identifier des facteurs prédictifs de sévérité permettant de personnaliser leur prise en charge • Critères d’inclusion : DCP confirmée si : – Syndrome de Kartagener – Anomalies de l’ultrastructure ciliaire – 2 mutations bi alléliques non ambigues de DCP • E-CRF sur une plateforme RedCap® dédiée
RaDiCo® DCP
• Inclusions :
– Date de début : septembre 2017
– Centres ayant commencé à inclure :
• APHP-Hôpital Trousseau Pneumo
• CHI-Créteil - Pneumo Adulte et pédiatrique
• CHU Toulouse
• APHP-Hôpital Cochin
– Nombre de patients inclus : 54 patients (+ 20 patients de Bicêtre)
– Ouverture aux autres centres de compétences
• Proposition de signature des consentements des patients prélevés à Trousseau
• Inclusion si diagnostic confirmé
• Engagement à nous envoyer les CR de visite avec EFR et résultats microbiologiques
• Conditions pour participer :
– Accord de consortium signé (ou en cours de signature) entre RaDiCo et le
centre investigateur
– Formation RedCap® investigateur validée (navigateur google chrome®)
• Assistance possible de l’équipe RaDiCo® :
– dcp@radico.fr (Didier Beudin)Provalf
• Etude de cohorte prospective multicentrique internationale (COST PCD)
• Comité scientifique : Bruna Rubbo, Jane Lucas, Philippe Latzin, Nicole Beydon
• Objectif principal :
– étudier la variabilité intra individuelle de la fonction respiratoire
– chez les patients atteints de DCP cliniquement stables
• Critères d’inclusion :
– Adultes et enfants > 5 ans
– DCP confirmée (microscopie électronique / génétique)
– Visite clinique avec ECBC et EFR tous les 3-6 mois
• Période d’inclusion : septembre 2017 à avril 2018
• Durée de l’étude : 18 mois (1 an de suivi par patient)
• Nombre de patients inclus = 60 patients (15 à Trousseau)BEAT PCD
• COST PCD – Jane Lucas
• Objectifs :
– Aider la recherche scientifique clinique et fondamentale en facilitant la
rencontre des experts
– Enseignement :
• Training school
• STSM
• 4 groupes de travail :
– Basic science (Dominic Norris)
– Epidemiology (Claudia Kuehni)
– Clinical care (Kim Nielsen)
– Clinical trials (Philip Latzin)
• Inscription libre et ouverte
– BEAT PCD
– Basecamp (newsletter, mailing list, inscription aux réunions)BEAT PCD
• European Respiratory Society guidelines for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia
(Lucas et al. ERJ 2017)
• The international primary ciliary dyskinesia cohort (iPCD Cohort): methods and first results
(Goutaki et al. ERJ 2017)
• Evolution post lobectomie
• Provalf
• Fertilité
• Etat des lieux prise en charge du pyocyanique
• Définitions de l’exacerbation
• Formulaire de suivi clinique standardisé
• Microscopie électronique
• Questionnaires qualités de vie
• Transition enfant-adulte…Prochaines réunions • BEAT PCD conference + training school Lisbonne, 6 au 9 février 2018 • BEAT PCD meeting (ERS congress) Paris, 15 au 19 septembre 2018
+
Mise en place d’un programme
d’éducation thérapeutique national dans la prise
en charge des patients atteints de Dyskinésie
ciliaire primitive
Dr WANIN Stéphanie et groupe de travail ETP DCP
Journée RespiRare 15 janvier 2018Premières étapes réalisées
Recueillir les besoins des patients : - Entretien avec les
familles de l’hôpital Robert-Debré
- Présentation et échanges
avec l’association des patients en Avril 2017 lors de leur
réunion annuelle
- Participation de Madame
Cizeau (association ADCP) au comité de pilotage du groupe
ETP DCP
Mise en place d’un comité de pilotage multidisciplinaire :
- pneumo-pédiatres, ORL, kinésithérapeutes, éducateurs
thérapeutiques, association de patients, coordinatrice de
l’UTEP Robert_Debré, chargée de mission RespiFil, Chargée
de communication
- Réunions 3 fois par an : congrès SP2A, journée
RespiRare et journée RespiFil+ Réalisations
Un référentiel de compétences validéNom du programme et mascotte choisie
+ Outils communs crées
Disponible sur le site RespiFil pour un référent DCP des différents centres de
compétences
Diagnostic éducatif :Demande du médecin référent avec une fiche de liaison Objectif étant de pouvoir proposer à l’ensemble des patients avec des séances disponibles dans les différents Centres de compétences
+
Compétence : exacerbation
respiratoire
Mais aussi :
Génétique
Nébulisations d’antibiotiques
PAPE exacerbation ….+ Enquête par mail aux référents DCP des centres de
compétences afin d’harmoniser les messages
Consignes d’hygiène
Rencontre avec les acteurs
54%
de la DCP
Pratiques kiné
Séances éducatives 31%
Consignes pour les
nébulisations
Livret d'information 31%
Journée d'information tout
15%
public
Autre 0%
Groupe de parole 0%
0% 20% 40% 60% 80% 100%+
Dépôt à l’ARS prévu pour fin
janvier 2018 pour Robert Debré+
Suite
Dépôt d’autres demandes à l’ARS pour d’autres centres de
compétences
Poursuivre la création d’outils pour compléter les
compétences
Focus groupe avec les familles afin d’adapter au mieux leurs
attentes
Poursuivre les réunions du comité de pilotage
FormationFertilité et DCP
Rationnel:
Analyse systématique impact psycho social DCP:
14 articles/260 sélectionnés
Impact émotionnel dans 3 études
Adultes: anxiété sur l’évolution future et leur santé
capacité à avoir des enfants
capacité à prendre en charge leur famille
L Behan et al, ERS 2017
Revue de la littérature :
4 études
♀ hypofertilité dans 58% des cas, GEU rapportées
♂ hypofertilité dans 100% des cas
Goutaki ERJ 2016; 48: 1081-95Fertilité et DCP
• Rationnel:
– Complication décrite mais à quelle fréquence ?
• 2 études rétrospectives:
– Cochin-Créteil:
78 patients, 38 avec des données sur la fertilité
10 ♀ fertiles, 5 ♀ hypofertiles
• 0 GEU.
• 3 patientes avec FCS
10 ♂ fertiles, 14 ♂ hypofertiles
Frija-Masson Thorax 2017 ; 72:154-160
– Etude multicentrique patients avec mutations (Génétique, Trousseau)
168 patients, 85 avec des données sur la fertilité
14 ♀ fertiles, 22 ♀ hypofertiles
• 0 GEU. 12 Fertile
• 8 % FCS 10 Hypofertile
12 ♂ fertiles, 37 ♂ hypofertiles
8
6
Association fertilité/mutation ?
4
2
Jan Vanaken et al ERJ 2017 ; 50
0
CCDC39 CCDC40 DNAAF1 LRRC6 RSPH4A HYDIN DNAH11
IDA/MTD 2DA CC nEMObjectifs
• Etudier dans une population nationale les
troubles de la fertilité
– Données plus précises : GEU, FCS, délai pour obtenir
une grossesse
– bilan effectué (spermogramme etc)
• Etudier dans une population nationale les
techniques de PMA utilisées chez ces patients
– Bilans effectués chez ces patients
– Techniques choisies
– Efficacité des techniques
• Collaboration avec Beat-PCD, ERNOutils
• Fertilité
– Utilisation de la cohorte RadiCO, onglet spécifique
pour la fertilité
– Données standardisées à remplir par le pneumologue
– Questionnaire au patient ?
• PMA
– Travail initié par N Massin (Créteil)
• Système informatique des centres de PMA
• Données standardisées à remplir par un médecin spécialisé
en PMACRF RADICO
• Données standardisées
– Hommes
• Fertilité non testée
• Notion de fertilité « normale »
– Nombre de grossesses chez la partenaire
– Nombre d’enfants
– Délai pour obtenir une grossesse
• Notion d’infertilité
– Délai
– Notion d’infertility chez le partenaire
– Spermogramme (date) 2010 WHO standards
– Etiologie del’infertility (hormonal/anomalie du
sperme/autres/inconnue)
• PMA
– IIU/ FIV/ICSI
– Nombre de grossesse/taux d’enfant à la maisonCRF RADICO
• Données standardisées
– Femme
• Fertilité non testée
• Notion de Fertilé normale
– Nombre de grossesse spontanée
– Nombre d’enfants
– Délai pour obtenir une grossesse
– Grossesse ectopique
– Nombre de FC spontanée ou pas
• Notion d’infertilité
– Délai
– Notion d’infertility chez le partenaire
– Etiologie de l’infertilité (date d’évaluation)
(hormonal/tubaire/endometriose/chirurgie
pelvienne/inconnue)
• PMA
– Stimulation hormonale
– IIU/FIV/ICSI
– Nombre de grossesse/taux de bébés ramenés à aCRF RADICO
Definition of hypofertility : inability of a couple to conceive after 12 months of regular intercourse without use
of contraception in women less than 35 years of age; or after six months of regular intercourse without use of
contraception in women 35 years and older
• Standardized dataset
– Men
• Not tested
• Fertile
– Number of spontaneous pregnancies
– Number of children
– Minimum/maximum time delay to obtain a pregnancy
• Notion of hypofertility
– Time delay
– Notion of hypofertility for the partner
– Sperm analysis (date) 2010 WHO standards
– Etiology of hypofertility (Hormonal/sperm abnormalities/others/unknown)
• ART
– IFV/ICSI/IUI/Others
– Number of pregnancy/children• Standardized dataset
– Women
• Not tested
• Fertile
– Number of spontaneous pregnancies
– Number of children
– Minimum/maximum time delay to obtain a pregnancy
– Ectopic pregnancies
– Number of abortion (spontaneous/volontary)
• Notion of hypofertility
– Time delay
– Notion of hypofertility for the partner
– Etiology of hypofertility (date of evaluation) (hormonal/tubal/others
endometriosis/previous GO surgeries)/unknown
• ART
– Hormonal stimulation
– IFV/ICSI/IUI/Others
– Number of pregnancy/childrenLES AXES THERAPEUTIQUES
Anomalies génétiques Thérapie génique?
Edition génique (CRISPR-CAS9)
L-Arginine, UTP
Barnes PJ. Lancet. 1998; Noone PG. AJRCCM. 1999
Dysfonction ciliaire Modulateurs de CFTR (Vx 371, Vx 770)
Phase 2 NCT02871778
Kinésithérapie respiratoire
Techniques? Aides instrumentales? Ex physique?
Obstruction bronchique Aérosol (rhDNAse-SSH7%)
Paff T. ERJ 2017
Infection Antibiotique PO, IV, Inhalé
Durée, molécule, alternance, PC à PA, NTM …?
AINS, AIS, Azythromycine, autres..
Stafanger G. ERJ. 1998 (NAC)
Inflammation Kobbernagel HE, BMC Pulm Med 2016 (BESTCILIA)
PHRC Azistop
IRC O2, VNI, TransplantationEssais en cours dans la DCP; n = 28*
• Etudes physiopathologiques
– Pneumo (n = 3)
– ORL (n = 2)
– Registre nationaux (n = 4)
– Outils radiologiques (n = 2)
– Outils d’EFR (n = 5)
– Biomarqueurs inflammatoires (n = 1)
• Etudes interventionnelles
– A Physique/kiné respiratoire (n = 3)
– Médicamenteux (n = 1)
* clinicaltrial.gov (11/01/2018)Les méthodes d’évaluation des traitements
• Essai cliniques randomisés contrôlés (RCT)
– RCT toujours possibles ?
• Masses critiques de patients et maladies rares ?
• Multicentriques, internationaux (réseau de RC => mission de l’ERN Lung)
– Alternatives
• Petits essais cliniques randomisés
• Essais cliniques avec suivi des données sur registre
• Outils d’évaluation des traitements
– Différents selon l’âge, la sévérité des patients, l’objectif principal…
– Cliniques (exacerbations, QdV, survie)
– Fonctionnels (VEMS, NO nasal, LCI, marqueurs inflammatoires…)
– Structuraux (Scanner, IRM)
– Nécessité de validation (clinimétrie) de ces outils et de validation des
outils entre euxVous pouvez aussi lire
