Introduction aux Antiviraux - " Qu'est ce qu'un antiviral ?" Pr Patrice Morand Laboratoire de Virologie - Infectiologie
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Introduction aux Antiviraux
« Qu’est ce qu’un antiviral ?»
Pr Patrice Morand
Laboratoire de Virologie
Diplôme d’Université Thérapeutiques Anti-Infectieuses
Grenoble Janvier 2021
Pas de lien d’intérêt pour cet exposé Séminaires rémunerés sur le diagnostic virologique (Biomerieux)
Antiviraux : un peu d’histoire
2016
1963 : Premier antiviral mis sur le marché chez l’homme: Idoxuridine
.tt local de la kératite herpétique
.analogue deoxyuridine décrit en 1959 (antitumoral)
.tjs sur le marché
1963 - 2016 : 90 antiviraux approuvés sur le marché / 9 infections virales
HIV,
HCV, HBV,
HSV, VZV, CMV,
Influenza , VRS
HPV
Antiviraux : un peu d’histoire
Gertrude Elion
Prix Nobel de Médecine1988
aciclovir
Antiviraux : un peu d’histoire
De Clercq E , Clin Microbiol Rev 2016
Antiviraux : un peu d’histoire
~ AAD 100 % en 2021
% de guérison
des hépatites chroniques C
Antiviraux : un peu d’histoire
Virus = parasites cellulaires obligatoires : les différentes étapes du cycle de réplication
virale sont toutes des cibles antivirales potentielles:
V’kovski P et Nature Rev Microbiol 2020
Virus = parasites cellulaires obligatoires : les cibles antivirales sont
principalement virales (enzymes +++) et plus rarement cellulaires
(FDA approved)
De Chassey B. Curr Opi Virol 2012
2020 In patients with multidrug-resistant HIV-1 infection with limited therapy options, those who received fostemsavir had a significantly greater decrease in the HIV-1 RNA level than those who received placebo during the first 8 days. Efficacy was sustained through 48 weeks .
De Clercq E, Int J Antimicr Agents 2015
Clinical Infect Dis 2019 Well tolerated in HCT patients with RSV LRTI but did not improve virologic or clinical outcomes versus placebo.
Wald A, New Engl J Med 2014 Whitley R, New Engl J Med 2014
Grippe (Influenza)
Grippe : de la structure atomique (synchrotron) à l’antiviral
Structure de la neuraminidase
(Colman PM. Nature 1983)
1993
Essais Phase I / II /III AMM TAMIFLU 2002Clin Infect Dis 2019
Clin Infect Dis 2020 Conclusions. Oseltamivir decreased viral shedding in this low-risk population. However, in the population enrolled in this study, it did not significantly decrease the time to resolution of clinical symptoms
Pflug Nature 2014, Reich Nature 2014
Lancet Infect Dis 2020 Single-dose baloxavir has superior efficacy to placebo and similar efficacy to oseltamivir for ameliorating influenza symptoms in high-risk outpatients
Link J et al Nature 2020 GS-6207 . In phase-1 clinical studies, monotherapy with a single subcutaneous dose of GS-6207 (450 mg) resulted in a mean log10-transformed reduction of plasma viral load of 2.2 after 9 days, and showed sustained plasma exposure at antivirally active concentrations for more than 6 months
Lettre de l’infectiologue Septembre 2019
Hépatite B Lopatin U Clin Liver Dis 2019
Lopatin U Clin Liver Dis 2019
Clin Infect Dis 2020
Letermovir
(Prevymis)
Griffiths P Curr Opin Infect Dis 2014Ligat G et al Médecine/sciences 2020
Nécessité d’un traitement précoce :
Lancet 2020
CMV congénital : 0,7 % des naissances / 15% de séquelles à long termeYurdaydin et al HEPATOLOGY, 2018
15-20 millions infections chroniques
Peg IFN α = 40 % de réponse
Lonafarnib : Inhibition de la farnesyl transferase
empêche l’interaction Ag Delt et ag HBs et donc l’assemblage du virusLes antiviraux classiques sont virostatiques (et non pas virulicides)
- Nécessité d’un traitement précoce :
grippe / herpes simplex / VZV
ebola :
Mulangu S et al New Eng J Med 2019Les antiviraux classiques sont virostatiques (et non pas virulicides)
Importance de l’immunité pour la guérison :
. infections aigues : c’est l’immunité qui fait le « nettoyeur »
. Immunodépression
excrétion prolongée des virus
émergence plus rapide de résistance
. conséquence délétère du « nettoyage » immunitaire: ex cytokine storm
Tt « immunomodulateur » associé aux antiviraux
. infections persistantes (HIV/ HBV/ HCV) (herpes)
. nécessité d’associer des drogues antivirales
. résistance
. Immunothérapie
. impossibilité de se « débarrasser » du virus ? (« éradication » « cure »)Thérapeutiques antivirales : les autres approches ( non exhaustives)
Med Science 2018
Broadly neutralising anti HIV1 monoclonal in the clinic; Caskey Nature med 2019
- Preventing new infections
+
- Clear the virus
- Kill infected cells
- Produce immune complexes that enhance
host immunity to the virusShriver Z Front Immunol 2015 8 essais immunothérapie passive (préclinique /phase I /II + concept de vaccination universelle contre la grippe (Dreyfus C Med/Sciences 2013)
antiviraux + immunothérapie dans les grippes sévères ?
Hung I, Clin Infect Dis 2011
Etude non contrôlée sur 20 patients
Diminution mortalité 20 % par rapport à un groupe non traité par AcEMU B, N Engl J Med 2018 Tardy JC Lettre Infect 2019
(immune check point inhibitors anti PD1) Cortese I et al New Eng J Med 2019 5 malades améliorés/8 diminution CV JC augmentation CD4 et CD8 anti JC
Fatic A et al Transfusion 2020
CRISPR/ cas9
( Clustered Regularly Interspeced Short Palindromic Repeats)
« Programmer une endonucléase bactérienne (Cas 9)
avec des petits ARNs non codants pour permettre le clivage a l’endroit désiré de l’ADN)»
Guigao Lin Int J Mol Sci 2015
Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna
Dampier W MOJ Immunol 2014Fauci A. N Eng J Med 2012
Nécessité d’augmenter l’arsenal antiviral :
Biologie structurale / Interactome : nouvelles cibles
Repositionnement d’ancienne drogue
immunothérapie (Ac neutralisant / CTL)
Utilité du tt précoce, des associations d’antiviraux , associations AV+immunomodulateurs
Possibilité d’éradication des infections virales persistantes ?Vous pouvez aussi lire
