La SAGA BMP9 et son petit frère - FAVA-Multi
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quel tableau clinique justifie une recherche de mutations ?
La mutation
quel tableau suffit-elle
clinique justifieà faire la pathologie
une recherche de : cas
mutations ? cliniques
Mélanie Eyries
Florent Soubrier
Département de Génétique -Pitié-
Salpêtrière APHP
La SAGA BMP9 et son petit frère
The American Journal of Human Genetics 93, 530–
537,2013
CADD Fréquence
score GnomAD
c.254C p.Pro85Le 33 0,00041%
>T u
c.203G p.Arg68Le 28,6 0,0053%
>T u
c.997C p.Arg333T N.A 0,040%
>T rp
c.- p.? N.A 0,021%
51C>A
BMP9 Morphant Zebrafish Display Impaired Wooderchak-Donahue WL 93, Venous Remodeling
-5-year-old Hispanic boy -severe PAH and right heart failure at 3 years of age. -treatment was initiated with inhaled nitric oxide and intravenous epoprostenol treprostinil, sildenafil, and prophylactic enoxaparin. -Two years later, the child is asymptomatic on sildenafil, bosentan, subcutaneous treprostinil, and warfarin. -Homozygous nonsense mutation in the BMP9 gene (c.76C > T; p.Gln26Ter). - no telangiectasias or arteriovenous malformations; family
Diagnostic moléculaire des maladies vasculaires
héréditaires
CBLN2
SMAD4
HTAP ACVRL1
BMPR2 ENG MRO
CAV1 BMP9/GDF2
KCNK3 TEK
SMAD9 RASA1 GLMN
MVO TBX4 EPHB4 PTEN
EIF2AK4
Angiopathies
héréditaires avec MAV
+ Gènes de
Recherche (CMAVM, MVCM, MGV, PHTS)
HTAP : Hypertension artérielle
pulmonaire
MVO : Maladie veino-occlusive
pulmonaire
MRO : Maladie de Rendu-Osler
CMAVM : syndrome de malformation
capillaire–malformation artério-
veineuse
MVCM : malformations veineuses
cutanéomuqueuses multiples
40
1
2
35 2
N=181
145 Adult cases
5
30 36 pediatric cases
2
37 mutations found
25
20
15 25
10
6 7
5
0
IPAH fPAH PVOD
BMPR2 EIF2AK4 TBX4 ACVRL1 BMP9 SMAD9
Gene mutations in each class of Pulmonary Hypertension
MUTATION BMP9/BMP10 dans l’HTAP
-/- +/-
02/04/1949
?? BMP10
08/10/1953
Taches rubis
Taches rubis
Epistaxis +/-
(2013)
(1996)
+/- -/-
24/09/1972 08/12/1973 10/09/1983 (1994)
Epistaxis Taches rubis HTAP 2015
MUT BMP9 +/-
2
(2004)
Epistaxis
Chez un des enfants
-/- +/-
1959 1955
MUT BMP9 +/- -/- +/-
1981
1983 1983
HTAP 2017
MUT BMP10 +/-
HTAP à 11ans
Table Ronde :
La mutation suffit-elle à faire la
pathologie ?
Cas cliniques
Pauline ARNAUD – Nadine HANNA – Catherine BOILEAU
Département de Génétique
Hôpital Bichat
22 juin 2018 – Journée annuelle FAVA-Multi
Pénétrance incomplète
« porteur sain » « saut de génération »
TGFBR2 TGFB2
Mutation FBN1 à faible pénétrance
Family 6
Probable mosaicism
Unscreened individual
Compound heterozygous
Sys S = 2 (c.1585C>T – p. Arg529* and
c.8176C>T – p.Arg2726Trp)
c.1585C>T – p. Arg529*
heterozygous state
c.8176C>T – p.Arg2726Trp
heterozygous state
Sys S = 5 Sys S = 4 Sys S = 2
EL
Ao diss
Sys S = 6
Sys S = 1 Sys S = 5 EL
Ao dil
Arnaud et al., 2017Mutation FBN1 à faible pénétrance en double dose
Family 1
Unscreened individual
Mutation :
c.2513T>C
p.Leu838Ser
Homozygous state
Heterozygous state
Sys S = 9 Sys S = 8 Sys S = 4 Sys S = 3 Sys S = 4
Ao dil Ao dil Ao diss
Sys S = 3
sinon RAS à 8 ans
Arnaud et al., 2017Marfan or not Marfan ?
- Homme de 25 ans
- Signe du poignet
- Protrusion acétabulaire
- Pectus excavatum modéré
- Palais ogival
- Malimplantation dentaire
- Micrognathie
- Myopie très forte
- ATCDS coronariens paternel et pneumothorax
chez frère
- Projet d’intégration dans l’armée
FBN1
c.420C>G – p. tyr140*
heterozygous stateD’un EDSv à… … un Marfan
- Femme de 45 ans
- Deux anévrysmes artériels (splénique, rénale D)
- Peau fine, hyper-élastique
- Entorses répétées
- Ecchymoses extensives
Suspicion EDSv
CLO3A1 et SMAD3 : négatifs FBN1
c.3102G>A – p. Met1034Ile
Suspicion : « TGFBR1, TGFBR2 et TGFB2 heterozygous state
car grandes envergures et tailles »Pr Xavier Jeunemaitre – Dr Salma Adham – M Jean-Michaël Mazzella Centre de référence des maladies vasculaires rares, HEGP 4e journée annuelle FAVA-MULTI, 22 juin 2018 LA MUTATION SUFFIT-ELLE A FAIRE LE PHÉNOTYPE ? 25/06/2018 15
Mutations COL3A1
Collagen α-1(III) 14 663 AA
Région de la triple
Peptide Propeptide Hélice Propeptide
signal N-term C-term
Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y Gly-X-Y Gly-X-Y-Gly-X-Y
3% I. Substitutions Glycine
6%
7%
II. Epissage
III. haploinsuffisance
26%
59%
IV. VSI de la zone triple
helice
V. VSI hors triple élice
Frank, Albuisson et al., EJHG 2015Variabilité phénotypique chez l’homme
Corrélation Génotype-phénotype Variabilité intra- et interfamiliale
– Mutations • Age médian à la 1e complication
• Glycine majeure
• Epissage Saut d’exons en – 23-47 ans
phase
• Insertions/délétions en phase
– Variabilité intrafamiliale
• Effet dominant négatif
• Phénotype plus sévère
• Non sens
• frameshift
• larges délétions
• Haplo-insuffisance
• Phénotype atténué
Pepin et al., Genet Med, 2014, Frank et al., Eur J Hum Gen, 2015
Age d’apparition de la première complication majeure
(n=215)
Frank et al., EJHG 2015Variabilité phénotypique chez l’homme-Cohorte HEGP
1. Selon la mutation
2. Avec la même mutation
________________
- Patients avec mutation Glycine
- seuls 23% ont une perforation digestive
- seuls 13% avec complication pulmonaire
- Les fistules carotido-caverneuses surviennent chez des femmes dans 9 cas sur 10
- Familles avec discordance de complications vasculaires et/ou jeune adulte avec complication majeure alors que le
parent transmetteur est asymptomatique
P. HENNETON (THESE MEDECINE 2017)Copy of SED303
20/06/2018
Atteinte cutanéo-muqueuse ? = oui Atteinte digestive ? = oui Atteinte articulaire ? = oui Atteinte obstétricale ? = oui Atteinte vasculaire ? = oui
I-1
DCD 30A
+
II-1 II-2 II-3
1934 DCD 44A DCD 51A
- + + + * + -
III-3 III-2 III-3 III-4 III-5 III-6 III-7 III-8
1958 1962 1968 1969 DCD 18A 1970 1980
+
IV-1 IV-2 IV-3 IV-4 IV-5 IV-4 IV-5 IV-6 IV-7
1986 1990 1993 1993 1999 2006 2010
19Morphotype Complications artérielles Complications digestives Complications
autres
Articulaires
II-1+
Obstétricales
III-2+ Tendance ecchymotique modérée - Rupture splénique post -
Transparence cutanée IMT 500µm traumatique
Retard cicatrisation, cicatrices élargies/atrophiques
Atrophie graisse péri orbitaire
Agénésie lobes d’oreilles
Alopécie
Hyper élasticité cutanée coudes et genoux
Saignements et récession gencives, dysfonction ATM
??? Dissection a iliaque primitive D - -
III-3+
Tendance ecchymotique importante Anévrysmes : tronc cœliaque, a rénale G, - -
III-4+
Transparence cutanée branche terminale a mésentérique supérieure
Acrogérie Rupture anévrysme a splénique
Récession gingivale Dissection a vertébrale
Non évocateur Dilatation aorte ascendante - -
III-7+
Tendance ecchymotique - - Entorses de cheville
IV-4+
Transparence cutanée discrète non graves
Hyper élasticité face dorsale des mains Scoliose corrigée
Défaut de lobulation des oreilles Fracture du cadre
Alopécie discrète obturateur post
Saignements gingivaux épisodiques, dysfonction ATM traumatique
Laxité passive des articulations proximales
III-6* REFUS RESULTATS Pneumothorax
I-1 Péritonite ? Décès à 30 ans
II-2 Douleur abdominale aiguë, décès 44 ans
II-3 Rupture aorte et décès à 51 ans
20
III-5 Mort subite à 18 ansVous pouvez aussi lire
