La vie d'un médicament - Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance Essais cliniques
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La vie d’un médicament
Essais cliniques
limites à
détecter les Effets Indésirables
Cours Francophone Inter pays de
Pharmacovigilance
Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc
Pr. R. Soulaymani Bencheikh
Avant d'être considéré « Médicament » et
obtenir l'Autorisation de Mise sur le
Marché (A.M.M), un produit subit un
Deux grandes étapes d’études:
• Études pré cliniques
• Études cliniquesLES ETAPES PRE CLINIQUES
Ensemble des étapes avant la première
administration à l'Homme.Études pré cliniques Découverte d’un médicament Études pharmacologiques Études pharmacocinétiques Études toxicologiques ¾ Toxicité aiguë ¾ Toxicité réitérée ¾ Toxicologie chronique . ¾ Toxicologie de la fonction de reproduction ¾ Etudes de mutagenèse, ¾ Études de cancérogenèse,
Découverte d'une nouvelle molécule
active
Hazard
Screening systématique de molécules
Synthèse chimique
Recherche dirigée à partir d'un
médicament, ou d'une substance
naturelle.Études pharmacologiques
Objectif: étudier de façon approfondie la ou les
activités du produit.
Méthode: études sur l'animal entier et sur des
organes isolés.
Permettent de connaître les caractéristiques de
l'effet principal et des effets indésirables
éventuels et de positionner le produit en
comparaison à ceux déjà existants.Études pharmacocinétiques
Ces études permettent de préciser les
modalités de résorption, de distribution, de
métabolisation et d'élimination du produit
en déterminant les différents paramètres
pharmacocinétiques.toxicité aiguë et chronique But est de définir: La dose létale 50 (DL50), L'index thérapeutique (DL50/DE50) Les organes de toxicité prédictible
Toxicité aigue
Objectif: Détermination de la Dose Letale 50 (DL50)
Dose capable de tuer 50% des animaux
d’experimentation.
Méthode : 3 doses uniques
10 animaux par dose
Observation d’au moins 14 jours.
Alternatives à la DL50 :
Technique des approches successives
Une dose unique empirique (faible: 5mg/Kg, forte 500mg/Kg )
C’est une contrainte réglementaire
L’extrapolation à l’Homme reste aléatoireToxicité subaiguë
Objectif : Obtenir des renseignements sur l’aptitude
du produit à s’accumuler dans les tissus.
Méthode : Dose: 3 doses et 1 témoin
- supérieure à la dose efficace
- faible sans effet toxique.
- forte sans létalité
Durée :28 ou 90 jours
Surveillance clinique, biologique, autopsie,
Animal : Rongeurs
primatesToxicité chronique ou à long terme
Objectif : Exposition répétée
Durée : 6 mois (CEE) 12 mois (USA)
Faibles doses
Toxicités masquées (décès précoces)
Extrapolation à l’homme:
l’absence d’effet toxique ne garantit par la sécurité chez
l’Homme
NB : en général il n’existe pas de corrélation entre toxicité aigue et chronique.pouvoir tératogène
Se font sur au moins trois espèces animales:
Fertilité sur une ou plusieurs génération: Teratogènese et
Embryotoxicité.
Toxicité péri et néo natale
Répercussion sur le développement
Le placenta humain étant très différent du placenta animal,
il est toujours difficile d'extrapoler les résultats de
l'animal à l'Homme.Pouvoir cancérigène et mutagène
But: Détecter un éventuel potentiel cancérigène
du médicament.
Cancérogenèse Mutgenèse - Genotoxicité
Durée : 2 ans et plus Mutation ponctuelles: Tests
d’Ames et E.coli
Dose : Maximal Tolérated Dose
Aberration chromosomique:
Culture de lymphocytes humains
Animal: 50 animaux / sexe, 3
doses
Altération du DNA.
1 témoins négatif, 1 témoins
positif et 5 groupesA l'issue de l'ensemble de ces études
pré cliniques, au cas où le produit
semble intéressant et non toxique, que
sera décidé le passage aux essais
cliniques chez l'Homme.LES ETAPES CLINIQUES Ensemble des étapes d’étude du médicament chez l'Homme.
Essais cliniques Quatre phases 3 phases avant la commercialisation: I - II - III 1 après la commércialisation: IV.
Phase I
Première administration à l'Homme,
Se pratique chez le volontaire sain.
Buts:
- Détermination de la dose minimale active.
- Détermination des paramètres pharmacocinétiques).
- Détermination de l'acceptabilité du futur médicament
Nombre de sujets: 100 à 200 personnes
Durée des essais: 18 mois
Collection d'informations sur le premier contact de l'Homme avec la
substance étudiée. Elle n'a pas pour but d'affirmer l'effet
thérapeutique du produit.Phase II
Se pratique chez le patient souffrant de la Maladie Cible.
But:
- Obtenir l'opinion des médecins sur l’activité thérapeutique du
produit.
- Sonder les indications possibles, les effets indésirables, la
durée de l'effet et la posologie optimale.
- Poser les hypothèses de travail pour la phase suivante
Méthode: ouvert, sans comparaison avec un placebo ou un
médicament de référence.
Nombre de sujets: 100 à 500 Patients
Durée: 12-24 moisPhase III Grande phase des essais cliniques. Méthodologie scientifique rigoureuse: randomisée, en aveugle (simple ou double), contre un placebo ou une substance de référence. Objectif: déterminer le profil thérapeutique et le devenir pharmacocinétique du produit. Phase décisive de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Nombre de sujets: 1000 à 3000 Patients Durée: quelques années
Phase IV
Phase "naturaliste"
commence après commercialisation
Concerne les études à très grandes
échelles
Objectif:
Affiner les indications thérapeutiques,
Établir l'innocuité du médicament
Cibler des populations particulières
Vérifier l'absence d'interactions médicamenteuses.AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Le produit pharmaceutique est devenu médicament.
Brevet de Protection du Médicament: 20-30 ans à partir
date obtention du brevet pour la moléculeLimites des études avant commercialisation
ESSAIS PRE-CLINIQUES Nombre d’animaux testés est limité. Durée d’observation est limitée. Extrapolation à l’homme? Certains effets ne se manifestent pas chez l’animal (troubles psychiques, allergie…).
ESSAIS CLINIQUES Nombre de sujets inclus est limité (
Les études pré- marketing
Nombre de Patients 2,000
Fréquence de EI Probabilité
1 / 500 0.98
Lymphome et Azathioprine
1 / 1,000 0.86
atteinte cutanée et Practolol
1 / 10,000 0.18
choc anaphylactique et Penicillin
1 / 50,000 0.04
Aplasie médullaire et ChloramphenicolNombre de patients nécessaire
“Régle des 3”
pour etre sure d’observer un événement qui
survient 1 fois chez 2000 patients traités:
• 6 000 patients 1 cas
• 9 600 patients 2 cas
• 13 000 patients 3 cas
Dans les essais cliniques le nombre de sujet inclus
ne cesse d’augmenter mais reste toujours
insuffisant pour détecter les EI.Conclusion
Les études pré cliniques et clinques sont
indispensables pour:
Établir la valeur thérapeutique d’un nouveau médicament
Éliminer les substances les plus dangereuses.
Détecter les effets indésirables très fréquents
Les études pré cliniques et clinques sont
insuffisantes pour définir le profil des effets
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