LE POINT SUR LES BIOMARQUEURS EN ONCOLOGIE DIGESTIVE - Dr Joseph Ciccolini SMARTc Centre de cancérologie de Marseille Inserm U1068 & APHM
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SMARTc: Simulation & Modeling:
Adaptive Response for Therapeutics in Cancer
LE POINT SUR LES BIOMARQUEURS EN
ONCOLOGIE DIGESTIVE
Dr Joseph Ciccolini
SMARTc Centre de cancérologie de Marseille Inserm U1068 & APHM
Les biomarqueurs :
la recherche se poursuit activement …
La recherche de
marqueurs prédictifs pour KRAS
Predictive
affiner la sélection des biomarkers
patients à traiter
Markers of
par thérapie ciblée acquired
resistance
(et immunothérapie)
est une quête continue.
Milano G.
Traitement du CCR métastatique (CCRm)
Chimiothérapie : 5FU/oxaliplatine/irinotecan 6 patients/10
Thérapies ciblées
Cetuximab (IgG1) Anti-EGFR
Panitumumab (IgG2) Epidermal Growth
Factor Receptor
Bevacizumab (IgG1) Anti-VEGF
Vascular Endothelial
Aflibercept, Regorafenib Growth Fractor
Recherche de facteurs prédictifs Milano G.
Traitement personnalisé :
un support technologique en constante évolution
MacConaill LE. J Clin Oncol. 2013;31:1815-24.
Classification moléculaire CCR (CMS) :
4 groupes distincts et de pronostic différent
CMS1
Hypermutations, méthylation, mutations BRAF
MSI SAR mauvaise
Dérégulation métabolique,
mutations KRAS CMS3
CMS1 : immun
CMS2SAR, SSR et SG
: canonique
CMS3intermédiaires
: métabolique
CMS2 CMS4 : mésenchymateux
Activation voie MYC et WNT
CIN Meilleure SAR et SG
CMS4
Moins bonne SSR et SG
Activation voie TGF , angiogenèse, stroma,
CMS: consensus Molecular Subtype; MSI: Microsatellite instability;
CIN: chromosomic instability; TGFß: Transforming Growth Factor ß transition épithélio-mésenchymateuse D’après Guinney J et al. Nat Med. 2015;21:1350-6.
Impact de la localisation dans le CCRm
Pronostic
DROIT
Valeurs pronostique et prédictive
de la localisation
Droit versus gauche
Sensibilité aux anti-EGFR…
Côlon gauche
Côlon droit
CMS1 et CMS3 plus fréquents CMS2 plus fréquent
Sous-expression EGFR, ligands EGFR Sur-expression EGFR, ligands EGFR
Mutations BRAF, MEK, PI3K, PTEN Mutations BRAF rares
Statuts MSI et méthylé Addiction oncogénique à la voie EGFR
Absence de facteur pronostique péjoratif
D’après Guinney J et al. Nat Med. 2015;21:1350-6.
Valeurs pronostique et prédictive
de la localisation
mir31-3p : microARN impliqué dans la résistance aux anti-EGFR
DROIT GAUCHE
61 % élevé 27 % élevé
39 % bas 73 % bas
CCR gauche Mir 31-3p faible : cetuximab > bevacizumab
CCR droit Mir 31-3p élevé : bevacizumab > cetuximab Laurent-Puig P et al. ESMO 2016. abstr 4570.
Valeurs pronostique et prédictive
de la classification CMS
Données ASCO 2017, essais de 1ère ligne CCRm (anti-EGFR vs. Bevacizumab + CT)
Mauvais pronostic CMS1 (GALB80405)
Lenz HJ et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; ASCO- abstr 3511)
Sensibilité au cetuximab :
CMS2 et CMS4 (GALB80405, FIRE3) CMS2 CMS1
Sensibilité au bevacizumab :
CMS1(GALB80405)
Lenz HJ et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; ASCO- abstr 3511) Stinzing S et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; ASCO- abstr 3510)
Biopsie liquide : une alternative ?
RAS
BRAF
D’après Diaz LA Jr et al. J Clin Oncol 2014; 32:579-86.Biopsie liquide : une alternative ?
ADNtc ou CTC
Valeur pronostique, quel que soit le stade
Valeur prédictive de l’évolution précoce
Garlan F et al. Clin Cancer Res 2017 (in press)
Valeur prédictive de l’apparition de clones de résistance
Pietrantonio F, et al. Clin Cancer Res 2017;23(10):2414-2422.
Nécessité de réaliser des essais prospectifs stratégiques sur l’ADNtc avant
utilisation en routineTraitement personnalisé : Avoir un coup d’avance sur la tumeur
Traitement personnalisé : Avoir un coup d’avance sur la tumeur Il existe une évolution clonale naturelle au sein des tumeurs. L’application d’une pression de sélection (thérapie ciblée, chimiothérapie) peut en outre favoriser l’émergence de nouveaux sous-types moléculaires (clones) résistants.
Traitement personnalisé : Avoir un coup d’avance sur la tumeur
Traitement personnalisé : Avoir un coup d’avance sur la tumeur (Nat Med 2015;21(7):795-801)
L’analyse des mutations dans l’ADNc
permet la réintroduction thérapeutique
Des allèles KRAS mut apparaissent dans
l’ADNc en cours de traitement par anti-EGFR
La mise en place d’un traitement de relais
par chimiothérapie les fait décliner
La réintroduction d’un traitement
par anti-EGFR est rendue possible.
Siravegna G et al. Nat Med. 2015;21:795-801.Diversification du profil moléculaire des CCRm
HER-2
Mutation
KRAS exon 2
RAS et BRAF WT
40% RAS muté
MSI
5%
50%
Mut
BRAF Mut KRAS
ex 3, 4
Mut
10% NRAS
Folprecht G et al. SPECTAcolor ESMO 2016. abstr 4580.Thérapeutiques ciblées anti-EGFR
Mutations RAS = marqueur de résistance
Cetuximab
PanitumumabMutations RAS à rechercher
KRAS Exon 2, Codons
12 et 13 NRAS Exon 2,
42% C12 et 13
NRAS Exon 3,
Autre C59 et 61
10%
KRAS Exon 4,
C117 et 146
KRAS Exon 3,
RAS wt C59 et 61
48%
« Ras sauvages » « Médecine de
« Super Wild-Type » précision »Impact thérapeutique des mutations RAS
(CCRm)
Résistance aux anticorps anti-EGFR
Pas de bénéfice, quelle que soit la ligne
Effet délétère si associé à l’oxaliplatine
en 1ère ligne Mutation
KRAS exon 2
Mutations exons 2,3,4 deRAS et BRAF WT
KRAS/NRAS 40% RAS muté
Contre-indication aux anti-EGFR 50%
Intégration dans la stratégie
Chirurgie, conversion Mut
BRAF Mut KRAS
Contrôle de la maladie Mut
ex 3, 4 Douillard JY et al. N Engl J Med. 2013;369:2159-60.
Douillard JY et al. Ann Oncol. 2014;25:1346-55.
10% NRAS Van Cutsem E et al. J Clin Oncol. 2015;33:692-700.
Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2015;51:1243-52.
Van Cutsem E et al. ESMO guidelines. Ann Oncol. 2016;27:1386-422.BRAF : important médiateur
de la prolifération cellulaire
Facteurs de croissance Signal Signal
normal oncogénique
RTK RAF BRAFV600E
Membrane
Y-P Y-P Ras
GTP
MEK MEK
P P
Autres effecteurs
ERK ERK
P P
Translocation nucléaire Prolifération cellulaire
Expression génique anormale
ArrêtType de mutations BRAF
dans les tumeurs solides
Majorité des mutations
Valine Glutamine
60
50
des mutations
Fréquence
40
30
20
10
0
V600E
G465T
G468E
G596R
G465E
G463E
G463V
G468A
E585K
G465A
G596V
F594L
V599D
Mutation ponctuelle : facile à identifier !
Mutuellement exclusive de RAS !Agressivité des mutations BRAF
Microsatellite stable
BRAF muté
Pronostic
Situation métastatique
Chimiothérapie intensifiée : FOLFIRINOX+ Bevacizumab (si BRAF muté)
Essais thérapeutiques en cours Masi G et al. Lancet Oncol. 2010;11:845-52.
Loupakis F et al. Eur J Cancer. 2014;50:57-63.
Cremolini C et al. Lancet Oncol. 2015;16:1306-15.L’analyse des mutations dans l’ADNc
permet la réintroduction thérapeutique
Mutation
KRAS exon 2
RAS muté
50%
Mut
KRAS
ex 3, 4
Van Cutsem E et al. ESMO guidelines.
Ann Oncol. 2016;27:1386-422.Biomarqueurs Emergents
Amplifications : 2,5%
Mutations : 1,9%
HER-2
Résistance aux anti-EGFR ? Mutation
KRAS exon 2
Raghav KPS et al. J Clin Oncol 34, 2016
(suppl; ASCO- abstr 3517). RAS et BRAF WT
40% RAS muté
Thérapies ciblées anti-HER2 ?
50%
Trastuzumab + lapatinib
(HERACLES) Mut
BRAF Mut KRAS
Trastuzumab + pertuzumab ex 3, 4
Mut
Sartore-Bianchi A et al. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):738-46. 10% NRAS
Hurwitz H et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; ASCO-GI abstr 653).
Folprecht G et al. SPECTAcolor ESMO 2016. abstr 4580.
Siena S, Marsoni S et al. AACR Annual Meeting 2017. abstr CT005.Biomarqueurs Emergents
HER-2
Mutation
KRAS exon 2
RAS et BRAF WT
40% RAS muté
MSI
5%
50%
Mut
BRAF Mut KRAS
ex 3, 4
Mut
10% NRAS
Folprecht G et al. SPECTAcolor ESMO 2016. abstr 4580.Immunothérapie
CCR MSI : tumeur immunogène CCR MSI métastatique (4%)
Échappement
immunitaireImmunothérapie
CCR MSI : tumeur immunogène Inhibiteurs check-points de l’immunité
Relance de
l’immunité
Taux de réponse : 90%
(anti-PD1 pembrolizumab)
Le DT et al. Le DT et al. N Eng J Med 2015;372:2509-20.Biomarqueurs émergents « A quoi bon s’intéresser à la cible si on n’a aucune idée d’où va aller la flèche? » Pr F. Goldwasser
PK des biothérapies
Trastuzumab in Gastric Cancer
Cmin>36.9 µg/ml
CminPK des biothérapies
Ramucirumab in Gastric Cancer
Efficacy RAM PBO4C Median Hazard Ratio*
p-value
Parameter N/#events N/#events (months) (95% CI)
1.0 REGARD PFS
0.9 PBO4C 2.8
RAM Cmin,1 low
0.8 vs PBO4C
36/25 35/30 2.8 0.70 (0.40, 1.23) 0.2168
PFS Probability
0.7 RAM Cmin,1 high
36/27 35/30 5.2 0.37 (0.20, 0.70) 0.0019
vs PBO4C
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
RAM Cmin,1 low (PK des biothérapies Bevacizumab in Colorectal cancer patients
PK des biothérapies Bevacizumab in Colorectal cancer patients
PK des biothérapies
PK des biothérapies
Cetuximab (in Head and Neck cancers)
Cmin Cmax
[0-74,2] µg/ml [65-210] µg/ml
Inter-patient variability on cetuximab trough levels: > 50%!PK des biothérapies
Cetuximab (in Head and Neck cancers)
PPK des biothérapies
Cetuximab in Head and Neck cancers: Cmin & Clinical Benefit
ROC analysis: a Cmin value of 34 ug/ml is
the threshold associated with cetuximab
efficacy in head and neck cancer patients!
•Sensitivity: 86%
•Specificity: 75%PK des chimiothérapies
Irinotecan: UGT1A1
irinotecanPK des chimiothérapies Irinotecan: UGT1A1
PK des chimiothérapies
5-FU/capécitabine: DPYD Tumor Tissues
Tumor Tissues
Efficacy-Toxicity
ACTIVE
5-FU METABOLITES Tumor TissuesBalance
DPD Efficacy-Toxicity
ACTIVE
5-FU
Renal METABOLITES
Balance
DPD Excretion Healthy Tissues
Efficacy-Toxicity
ACTIVE
5-FU
Renal METABOLITES
Balance
DPD FUH2
Excretion Healthy Tissues
Renal
F AL
FUH2
Excretion Healthy Tissues
FUPA
F AL
FUH2
FUPA
F AL
FUPAPK des chimiothérapies 5-FU/capécitabine: DPYD
PK des chimiothérapies 5-FU/capécitabine: DPYD
PK des chimiothérapies 5-FU/capécitabine: DPYD
Biomarqueurs prédictifs validés
Immunohistochimie : statut MSI/MSS à demander pour tous les cancers
colorectaux, du stade II au stade IV
Indications de chimiothérapie adjuvante pour stade II à haut risque
Essais d’immunothérapie pour les stade IV, et demain dans le cadre des soins courants
Mutations RAS et BRAF : impact majeur sur les possibilités et choix
thérapeutiques, l’inclusion dans les essais en 1ère ligne
L’ADNtc devrait remplacer à court terme le prélèvement tissulaire chez les patients
avec des métastases hépatiques
Thierry A et al. Nat Med 2014;20(4):430-5.
Bachet JB et al. J Clin Oncol 2017,35 (suppl; ASCO- abstr 11509)Enjeux cliniques : le délai !
- Attente prescription
- Regroupement des cas
! retarde envoi du bloc
- Courrier standard
- Métastase histologiquement
documentée : testing d’emblée temps prescription
(demandé par le pathologiste)
- Contrôle échantillons douteux
temps test sur plateforme
- Nouvelle extractionBack up DPYD
Back up DPYD Phénotypage: contraintes acheminement.
Back up DPYD
Phénotypage: instabilité des statuts DPD?
- Acheminement non respecté
JC
12
10
Ratio UH2/U
8
6
4
2
0
2h 6h 12h 24h
Réfrigirateur (4°C) 10,4 6 6,2 6,8
NS 1
12
10
Ratio UH2/U
8
6
4
2
0
2h 6h 12h 24h
Température Ambiante
11 9,3 4,8 3,6
(20°C)Back up DPYD Phénotypage: instabilité des statuts DPD? - Rythme circadien - Interactions médicamenteuses - Evènements intercurrents (ex: chirurgie)
Back up DPYD Phénotypage: instabilité des statuts DPD? - Prise Alimentaire
SECURING CHEMOTHERAPY Génotypage: 110 euros (BHN 410, liste complémentaire) Activité hebdomadaire Phénotypage: 40,5 euros (BHN 150, liste complémentaire) Activité hebdomadaire
SECURING CHEMOTHERAPY
Algorithm-based
Standard
personalized dosing
dosing
Pharmacometrics
Model
OnLine
InterfaceBack up DPYD
Back up DPYD
• En l’état actuel et malgré ses limites technologiques, le typage DPD (génotypage et/ou phénotypage) permet
d’identifier les cas rares de déficit sévère ou total en DPD, susceptibles de déclencher une toxicité léthale.
• Il n’est pas possible de prévoir ce que sera la position du ministère quant à:
- Le degré de remboursement des tests.
- Le degré de recommandation du typage prospectif.
• L’INCa, la DGOS et la HAS bâtissent un groupe d’expert dont les conclusions éclaireront les futures décisions.Vous pouvez aussi lire
