Principes d'hormonothérapie - Nabil BABA HAMED Service d'Oncologie DIU d'oncogériatrie le 05/02/2020 - Longue Vie et Autonomie

Principes
                      d’hormonothérapie
                          Nabil BABA HAMED
                          Service d’Oncologie
                          DIU d’oncogériatrie
                             le 05/02/2020

1   jour/mois/année               nom du pole, du service, etc.

Introduction

       •   Place incontournable dans la prise en charge de certains cancers dits
           hormono-dépendants.

       •   Cancer de la prostate
                •   1er cancer cher l’homme
                •   45% des Diagnostic après 75 ans (1)

       •   Cancer du sein
                •   1er cancer chez la femme
                •   Surexpression des RH élevée chez la femme âgée
                •   Age > 70 ans : 200 – 300/100.000 (2)

       •   Cancer de l’endomètre
       •   Cancer de la thyroide
2

                              (1) Mongiat-Artus; Progrès en Urologie, 2009
                              (2) société française de senologie et de pathologie mammaire

Cancer de la prostate

3

Introduction

          • Analogues LH-RH (Decapeptyl®, Enantone®)et
            antagonsites de la LHRH (Firmagon®

          • Anti-androgènes :
             •   Classiques (Bicalutamide : Casodex®…)
             •   De nouvelle génération (Enzalutamide : Xtandi®,
                 Apalutamide : Erleada® ATU…)

          • Autres hormonothérapies : acétate d’abiraterone :
4           Zytiga®

Introduction

                    ì PSA
                  Option : BAC

                                  … Plusieurs années …
                                           Analogue LH-RH

                                     Zytiga® /                 Zytiga® /                         Autres ou
      Zytiga® ou Docetaxel          Ixtandi®/Er   Docetaxel    Ixtandi®      Cabazitaxel         soins de
                                      leada®                                                      support

                          Résistance
                         à la castration

5
                    Cancer avancé ou métastatique
                BAC = Blocage androgénique complet = Agoniste LH-RH + anti androgène classique

Analogues LH-RH

       •   Utilisés chez 40% des patients dans les 6 mois suivant le diagnostic (1)

       •   Présentation :

                •   Agonsite : Leuproreline (Enantone®), Triptoréline (Decapeptyl®) : Inj sc, IM,
                    trimestrielle ou semestrielle
                •   Antagonsites : Degarelix (Firmagon®) : Inj sc mensuelle

       •   Usage :
            • Adjuvant (post-op associé à la RT pelvienne)
            • Cancer localement avancé associé à la RT pelvienne
            • Seuls dans les cancer localement avancé ou métastatique
6

                                               (1) Chahinian, NEJM 2010

Mécanisme d’action

7

                         Wadosky KM; Int J Biol Sci 2016

Bouffées de chaleur

       •   Dérèglement des thermorégulateurs hypothalamiques (1)
       •   Propositions thérapeutiques : Venlafaxine (Effexor®) 37.5mg/j,
           Paroxetine (Deroxat®) 10mg/j, Gabapentine (Neurontin®) 600-900mg/j

8

                                (1) Shanafelt, Mayo Clinic Proceedings, 2007

Troubles sexuels

       •   îandrogènes à impuissance, baisse de la libido à îestime et repli
           sur soi à interruption de TRT

       •   2 facteurs de risque : âge > 70, diabète (1)

       •   Propositions thérapeutique :
            • Consultation spécialisée si possible
            • Injection intra caverneuse de prostaglandine : Edex®
            • Inhibiteurs de la phosphodiestérase : Sidenafil (Viagra®),
              Tadalafil (Cialis®)

9

                                        (1) Di Blasio, BJU International, 2008

Troubles musculo-squelettiques

        •   Fatigue
        •     ìRisque de fracture pathologique x 6 (1)
            Sarcopénie
        •   Ostéopénie et ostéoporose pas si rare chez l’homme âgé.

        Ø   Facteurs de risque (2)(3)
             • Blocage androgénique > 3 ans
             • Âge avancé
             • Tabagisme
             • Ostéopénie préexistante
             • ATCD de corticothérapie

10

                                      (1) Ross; Journal of Urology, 2002
                                      (2) Conde; Urologic Ocology, 2003
                                      (3) Krupski; Cancer, 2001

Troubles musculo-squelettiques recommandations AFU

        •   Ostéodensitométrie avant TRT (surtout si > 75 ans), répéter/2 ans
        •   Score FRAX®, proposé par l’OMS, validé par la HAS :

11      •   Dépistage des carences calcium/vitamine D.

Troubles musculo-squelettiques

12

                         Saylor; journal of urology 2010

Troubles musculo-squelettiques recommandations AFU

        •   Ostéodensitométrie : T-score < 2.5 (ostéoporose)
             • Avis rhumato (préférable)
             • TRT anti-ostéoporotique :
                 •   Acide Zolédronique : Aclasta® 5mg IV x 1/an
                 •   Denausumab : inhibiteur RANK ligand : 60 mg sc/6 mois, mieux mais non
                     remboursé en France

        •   Mesure préventives :
             – Equilibration alimentaire
             – Correction des carences calcium/vitamine D.
             – Activité physique
             – Sevrage tabac

13

                                              AFU 2013

Troubles musculo-squelettiques

                              Encore des
                              efforts à faire…
         •   33036 Adk de prostate, entre 1995 et 2008
         •   Age moyen : 76 ans
         •   Ostéodensitométrie : pratiquée chez 4.8 % seulement
         •   Ostéoporose diagnostiquée chez 4% des patients
14

Toxicité cardiaque

                          P =.017

15

Toxicité cardiaque

                           CHD = coronaropathie

             v Hypothèses :
                •   ìMasse graisseuse
                •   î Sensibilité à l’insuline
16
                •   Modification du métabolisme des lipoprotéines
                •   Modification de la rigidité vasculaire
                •   Allongement du QT

Toxicité cardiaque : mesures préventives

     •   Bilan cardiaque (patients âgés ++) avant initiation du blocage
         androgénique

     •   Correction des facteurs de risque cardio- vasculaire

     •   Equilibre glycémique

     •   Pratique d’activité physique

17

Toxicité cardiaque

                           Antagonsite Vs agoniste

                      HR = 0,44(95% IC 0,26 – 0,74)

18

        Incidence des évènements cardiaques ou décès durant la 1 ère année de traitement
                          (analyse rétrospective à partir de 5 essais randomisés)

Troubles cognitifs et dépression

                                        • 9 études
                                        • 50541 patients
                                        • HR : 1,47
                                        95% IC (1,08 – 2)
                                          p = 0,02

19

Troubles cognitifs et dépression

                                        • 9 études
                                        • 50541 patients
                                        • HR : 1,47
                                        95% IC (1,08 – 2)
                                          p = 0,02

20

Troubles cognitifs et dépression

        •   Effets constatés (1) :

             •   Troubles mnésiques
             •   Troubles de l’attention
             •   Troubles du sommeil
             •   Anxiété

        •   Mesures préventives : données contradictoires
             • Effet bénéfique de l’activité physique (2)

21

                                           (1)Saini, Urologic Oncol; 2013
                                           (2) Ahmadi, BJU International; 2013

Anti androgènes : Mécanisme d’action

22

                          Wadosky KM; Int J Biol Sci 2016

Anti androgènes classiques

        •   Acétate de cyprotérone (Androcur®) : de moins en moins utilisé.

        •   Flutamide (Eulexine®) Bicalutamide (Casodex®) : per os

            – + analogue LH-RH : Initiation du traitement (éviter le flare
              up)
            – BAC
            – Effets secondaires :
                • Gynécomastie +++/sensibilité mammaire
                • Impuissance
                •   Bouffées de chaleur

23

Gynécomastie

        •   Modification de l’image de soi à Pb d’observance
        •   Définitive en cas de TRT prolongé

        •   Mesures préventives : Tamoxifene 20mg/j (p = 0.06)
        •   Mesures thérapeutiques : radiothérapie (p = 0.0001) mais quelle dose?
24          risque cardiotoxique!

Anti androgènes de nouvelle génération

        •   Enzalutamide (Xtandi®) : 4 cp à 40 mg/j en une prise
        •   Apalutamide (Erleada®) : 4 cp à 60mg/j en une prise (ATU)

        •   Indications :
             – CPRC (cancer de prostate résistant à la castration), peu de symptômes, avant
                chimiothérapie (1)
             – CPRC, après échec de chimiothérapie (2)
             – Efficacité/toxicité identiques > 75 ans/ plus jeunes
             – Erleada® : CPRC non méta

        •   Effets secondaires : asthénie, bouffées de chaleur, céphalées
25      •   Métabolisme : puissant inducteur du CYP3A4 (interaction avec
            les substrat de CYP3A4 : warfarine, midazolam…)
                                        (1)   Beer; N Engl J Med, 2014
                                        (2)   Sher; N Engl J Med, 2012
                                        (3)   Graff; Ann Oncol, 2016
                                        (4)   Smith; Beer; N Engl J Med, 2018

Acétate d’abiraterone : Mécanisme d’action

26

                          Wadosky KM; Int J Biol Sci 2016

Acétate d’abiraterone (Zytiga®)

        •   Posologie 4 cp à 250 mg/j en une seule prise +10 mg de
            prednisolone, en dehors des repas (risque ìAUC x5 -10 avec
            un repas hypercalorique (1))

        •   Indications :
             – CPRC (cancer de prostate résistant à la castration), peu de symptômes, chimio-
                naïf (2)
             – CPRC, après échec de chimiothérapie (3)
             – + analogues LH-RH (CPSC) dès mise en route du TRT (4)

             – Efficacité/toxicité identiques > 75 ans/ plus jeunes (5)

27
        •   Effets secondaires : HTA, hypokaliémie, œdème, cytolyse
            transitoire, asthénie
        •   Métabolisme : substrat du CYP3A4
                                    (1) Ratain; J clinc Oncol, 2011 (2)Ryan; N Engl J Med, 2013
                                    (3)Fizazi; Lancet Oncol, 2012 (4)Fizazi; NEJM, 2017
                                    (5)Smith; J Urol, 2015

28

Cancer du sein

29

Introduction

        •   70% des cancers du sein surexpriment les récepteurs
            hormonaux aux oestrogènes (RE+) et à la progestérone (RP+) ,
            surexpression des RH augmente avec l’âge.

        •   Recours à différents stades de la maladie (néo adjuvant,
            adjuvant et métastatique).

        •   Seules ou associées à d’autre molécules : anti HER2
            (Trastuzumab…), inhibiteur mTOR (Everolimus), anti CDK4/6
            (palbociclib, ribociclib).

        •   Réputées pour leur bonne tolérance, elles ne sont pas dénuées
30
            d’effets secondaires

Deux grandes familles

        •   Anti aromatases :
            – Stéroïdienne : Letrozole (Femara®) , Anastrozole (Arimidex®)
            – Non stéroïdiennes : Exemestane (Aromasine®)

31

Deux grandes familles

        •   Anti oestrogènes :
             – Modulateurs (compétitifs): Tamoxifene (Nolvadex®) per os
             – Dégradants : Fulvestrant (Faslodex®) inj IM 500mg/mois

32

Anti aromatases : AA

33

Anti aromatases (Adjuvant post-ménopause)

            Tam 5 ans                                     HR = 0.81      (1)
       Letrozole 5 ans                                    p = 0.003

            Tam 5 ans                                      HR = 0.91
     Anastrozole 5 ans                                                   (2)
                                                            p = 0.04

                                                                                                  PFS
             Tam 5 ans                                    HR = 0.69      (3)
Tam 2 ansà Exemestane                                     p = 0.003

                                        Placebo pdt 5 ans                       HR = 0.66   (4)
                         HT pdt 5 ans                                            p = 0.01

34                                      Letrozole pdt 5 ans

                                         (1)   BIG 1-98 Trial; NEJM, 2005
                                         (2)   ATAC Trial; Lancet Oncol, 2010
                                         (3)   IES Trial; NEJM, 2004
                                         (4)   MA.17R Trial; NEJM, 2016

Effets ostéo-articulaires

        •   Suppression oestrogéniqueà ìactivité ostéoclastes à
            Déminéralisation à ìrisque de fracture

        •   Arthralgies : cause la plus fréquente d’arrêt du TRT (1)

        •   Survenue précoce, réversibles (2)

        •   Recommandation (3)(4)(5) :
             – Ostéodensitomérie avant initiation du TRT puis / 1 à 2 ans
             – Calcul du risque de fracture : score FRAX
             – Supplémentation systématique en vit D et Calcium
35           – Activité physique régulière

                                     (1)   Henry; Breast Cancer Res Treat, 2008
                                     (2)   Burstein; Breast, 2007
                                     (3)   Pamela; Maturitas, 2012
                                     (4)   Hadji; Ann Oncol, 2008
                                     (5)   INCA

Effets ostéo-articulaires : CAT

        •   T-score ≤ 2.5 ou score FRAXì à Biphosphonate (Aclasta® inj
            IV 5mg/an)

        •   Antalgique de pallier 1 / 2      AINS

        •   Acupuncture (1)

        •   Hypnose (2)

        •   Si symptômes incontrôlés : arrêt du TRT et rotation vers autre
            anti aromatase ou Tamoxifene (3)

36

                                      (1) Crew; J Clin Oncol, 2010
                                      (2) Barbier; Soins, 2008
                                      (3) Odermatt; Rev Med Suisse, 2013

Effets cardio-vasculaires

      •   IC chronique, IDM

      •   Rares autour de 4.5%

      •   Meta analyse : 19 essais randomisés : ìrisque de 19%avec AA/Tam

      •   Hypothèse : effet protecteur du Tam

37
      •   Pas de recommandations
      •   Prudence : ATCD cardio-vasculaires et/ou association avec HER2

Effets cognitifs

        •   Troubles de l’attention, amnésie verbale ++

        •   Hypothèse : présence de récepteurs oestrogéniques cérébraux :
            rôle dans la cognition ! (1)

        •   Etudes contradictoires comparant les AA au Tam (2) (3)

38

                                    (1) Gibbs; Endoc Rev, 2010
                                    (2) Bender; Menopause, 2007
                                    (3) Schilder; J Clin Oncol, 2010

Autres

        •   Sécheresse vaginale

        •   Atrophie de la muqueuse urothéliale : pollakiurie, incontinence,
            infections à répétition (1)

        Ø Recommandations
            •   Lubrifiants
            •   Rôle controversé des crèmes à base d’œstrogène

        •   Alopécie             Rares, mais peuvent pousser les patientes
        •   Prise de poids                à suspendre le TRT (2)

39

                                        (1) Lester; Onco Nurs Forum, 2009
                                        (2) Moscett; Tumori, 2015

Anti oestrogènes

40

Anti oestrogènes (Adjuvant)

     ATLAS Trial   Tam 5 ans                                            (1)
     Lancet, 2013 Tam 10 ans                                p = 0.002
        USA
                                                                              PFS

      aTTom Trial    Tam 5 ans                              HR = 0.85
                    Tam 10 ans                                          (2)
       JCO, 2013                                            p = 0.003
          GB

                           •     Meilleure PFS, SG identique pour ATLAS
                           •     Pas d’altération de la qualité de vie
41
                           •     Patientes ≥ 70 ans 10%

Anti oestrogènes : Fulvestrant (Faslodex®)

        •   Antagonsite compétitif des RE (affinité x100/ Tam)

        •   Posologie : 500mg IM/mois (2 inj à 250mg)

        •   AMM : Cancer du sein RH+, Ménop, localement avancé ou
            métastatique, naïves d’HT ou après échec d’un anti-œstrogène.

        •   Perspectives : 1ère intention? Essai de phase 3 FALCON (1) :

             1ère L Méta post     Fulvestrant           Anastrozole      HR      p
               Ménopause
42          Objectif primaire :      16.6                    13.8        0.79   0.048
               SSR (mois)

                                     (1) JF Robertson; The lancet 2016

Bouffées de chaleur

        •   33 à 36% des patientes (1)(2)

        •   Parfois insomniantes

        •   Mesures thérapeutiques :
            o Compléments alimentaires : Sérélys cp
            o Anti dépresseurs : Venlafaxine (Effexor®) (3)
            o Acupuncture
            o Hypnose
            o Activité physique
43

                                     (1) Forbes; Lancet Oncol, 2008
                                     (2) Coates; J Clin Oncol, 2007
                                     (3) Loprenzi; Menopause, 2008

Bouffées de chaleur

44

Autres

        •   Accidents thrombo-emboliques (1)
            o   Pas de reco
            o   Prudences si ATCD d’ATE

        •   Myomes/cancer de l’endomètre :
            o   Risque à 15 ans (après 5 ans d’utilisation en adjuvant) à 3% (2)
            o   risque augmente avec la durée d’exposition (3)
            o   Reco : écho pelvienne / 6 à 12 mois
                        Si doute : hystéroscopie           Biopsie

45

                                       (1) Hernandez; Cencer, 2009
                                       (2) Davis; Lancet, 2013
                                       (3) Ju-Yin Chen, J Cancer, 2014

Take home message

         •   Rôle incontournable dans la prise en charge des 2 cancers
             les plus fréquents (sein et prostate)
         •   Meilleure connaissance des effets secondaire à
              – les anticiper
              – les prévenir
              – Mieux les prendre en charge
              – Eviter certains arrêts anticipés des traitements
         •   Ostéodensitométrie : pas seulement chez les femmes avant
             AA mais aussi chez les hommes avant analogue LH-RH
         •   Bilan cardiaque en cas d’antécédent cardio- vasculaire
         •   Ne pas sous estimer le rôle des thérapies non
46
             médicamenteuses : Hypnose, acupuncture, activité
             physique

Take home message

         •   Orienter les patients vers les équipes/consultations de soins
             de support.

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Merci

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