Les encéphalites infectieuses en 2020 - J.P. Stahl Infectiologie CHU et Université Grenoble Alpes

Les encéphalites infectieuses
         en 2020
             J.P. Stahl
           Infectiologie
  CHU et Université Grenoble Alpes
                   DU de Thérapeutiques anti-infectieuses
                               Université Grenoble Alpes
                                              2019-2020

Liens d’intérêt

UNE RECOMMANDATION
                            FRANÇAISE

J.P. Stahl et al.
Guidelines on the management of infectious encephalitis in adults
Med. Mal. Infect. 47 (2017) 179–194

Sociétés savantes partenaires

•   Association pédagogique nationale pour l’enseignement de la thérapeutique
    (APNET)
•   Société Nationale Française de Médecine interne (SNFMI)
•   Fédération française de Neurologie (FFN)
•   Société de réanimation de langue française (SRLF)
•   Société française d’anesthésie réanimation (SFAR)
•   Société Française de microbiologie (SFM)
•   Société française de neuroradiologie (SFNR)
•   Société française de médecine physique et de réadaptation (SOFMER)

                               Synthèse réalisée par la SPILF

Epidémiologie France

Epidémiologie encéphalites 2007

Epidémiologie encéphalites 2018

Evoquer une encéphalite infectieuse aiguë
             et la confirmer

• La biologie sanguine
  ✓ Deux paires d’hémocultures avant toute antibiothérapie
  ✓ Numération avec formule sanguine avec plaquettes, ionogramme sanguin, glycémie
    (concomitante de la PL), CRP, ASAT, ALAT, bilirubine, phosphatases alcalines, bilan
    d’hémostase et CPK

  ✓ Sérologie VIH indispensable
    En cas de suspicion de primo-infection VIH,
    PCR ARN VIH (charge virale)

                             Synthèse réalisée par la SPILF

Evoquer une encéphalite infectieuse aiguë
             et la confirmer

• La biologie du LCS (1)
✓ LCS au moins 120 gouttes (environ 50 microL/goutte)
     o 20 gouttes pour biochimie
     o 80 à 100 gouttes pour cytologie, microbiologie et virologie
     o Conserver une partie du LCS (si possible - 80°C)
       pour compléments d’investigations (dont le diagnostic de
       tuberculose)
✓    En urgence : cytologie, protéinorachie, glycorachie, lactates et microbiologie.
✓    Glycorachie impérativement associée à une glycémie concomitante, veineuse ou à défaut
    capillaire par dextro.

Evoquer une encéphalite infectieuse aiguë
             et la confirmer

• La biologie du LCS (2)
  ✓ Examen bactériologique standard
  ✓PCR HSV, VZV et entérovirus impératives
  ✓ Recherche de BK si négativité des PCR précédentes ou très forte suspicion clinique
    ou épidémiologique

Evoquer une encéphalite infectieuse aiguë
             et la confirmer

• L’imagerie
✓ IRM cérébrale en urgence en première
  intention
   o avec séquences FLAIR
   o diffusion, T2*, T1 sans et avec gadolinium
   o séquences vasculaires veineuses et
     artérielles
✓ Seulement si IRM impossible,
 tomodensitométrie cérébrale (TDM) sans
 et avec injection
                 Synthèse réalisée par la SPILF

Conduite initiale (premières 48 h)

• Traitements anti-infectieux (1)
✓ A débuter en urgence
✓ Absence d’orientation étiologique (clinique ou biologique),
   o Aciclovir : 10 mg/kg IV toutes les 8 heures et
   o Amoxicilline : 200 mg/kg/jour en au moins 4 perfusions,
     ou en administration continue
   o Réévaluation systématique à 48h.
✓   Si vésicules cutanées ou signes de vasculopathie à l’imagerie
     o Aciclovir : 15 mg/kg IV toutes les 8 heures.

Conduite initiale (premières 48 h)

• Traitements anti-infectieux (3)
✓Dans les premières 48 heures :
  o Contact avec le microbiologiste
  o Résultats PCR HSV, VZV et entérovirus doivent être
    connus
  o   Traitement anti tuberculeux (en plus du traitement par aciclovir + amoxicilline)
      seulement si :
        - Présence d’éléments fortement évocateurs : terrain, anamnèse,
           caractéristiques du LCS, localisations extra neurologiques, imagerie ou
        - Présence de BAAR ou PCR temps réel positive

Conduite initiale (premières 48 h)

• Si tout est négatif à 48 heures :
   ✓ Poursuite aciclovir jusqu’à réévaluation du diagnostic
      d’HSV/VZV (seconde PCR sur LCS au moins 4 jours après
      le début des signes neurologiques) et
     ✓ Arrêt amoxicilline, sauf si prise d’antibiotique avant la PL ou contexte évocateur de
         listériose
•   Pas de corticothérapie sauf si tuberculose prouvée ou fortement suspectée
•   Pas de traitement anticonvulsivant en prophylaxie primaire (à discuter si lésions
    corticales)

                                 Synthèse réalisée par la SPILF

CAT si diagnostic déjà fait à 48 h

• Encéphalites HSV (1)
✓ Acyclovir IV = traitement de référence
   o Pas de place pour l’aciclovir per os, ni pour le valaciclovir
✓   Dose aciclovir : 10 mg/kg (ajustée à la fonction rénale) en 1 heure toutes les 8 heures
     o Concentration finale du soluté de perfusion < 5 mg/ml
     o Limiter les traitements néphrotoxiques associés
     o Réhydratation correcte

✓ Durée de traitement :
  o 14 jours chez l'adulte immunocompétent
  o 21 jours si immunodépression
✓ Si évolution favorable : pas de contrôle de LCS.

                                  Synthèse réalisée par la SPILF

CAT si diagnostic déjà fait à 48 h

• Encéphalites HSV (2)
✓ En cas d’évolution clinique non favorable à la fin du traitement
  de 14 jours
   o Une ponction lombaire avec PCR HSV et recherche d’auto-
     anticorps sur le LCS doit être réalisée
   o   La positivité de la PCR HSV peut conduire à prolonger le traitement par aciclovir à 21
       jours.
   o   La recherche d’une résistance à l’aciclovir et l’exploration des paramètres
       pharmacocinétiques (dosages d’aciclovir dans le sang et le LCS) sont à discuter
       collégialement.

                                Synthèse réalisée par la SPILF

CAT si diagnostic déjà fait à 48 h

• Encéphalite à Listeria
✓ Traitement recommandé
   o Amoxicilline à 200 mg/kg/jour en au moins 4 perfusions
      par 24 h ou en continu, pendant 21 jours
   o Gentamicine 5mg/kg/j en dose unique quotidienne,
      pendant au maximum 5 jours
✓ Si contre-indication à l’amoxicilline,
  triméthoprime/sulfaméthoxazole à forte dose : 6 à 9 ampoules
  de 80mg/400mg par jour, en 3 injections, pendant 21 jours en
  IV.

                       Synthèse réalisée par la SPILF

CAT si diagnostic non fait à 48 h

• Poursuite de l’investigation
  diagnostique (1)
✓Les investigations infectieuses
  complémentaires doivent être
  orientées par l’âge, le terrain, les
  expositions professionnelles ou de
  loisir, la saison, les voyages, les signes
  extra-neurologiques et les données
  biologiques.
               Synthèse réalisée par la SPILF

CAT si diagnostic non fait à 48 h

• Poursuite de l’investigation
  diagnostique (2)
✓ Une IRM est indispensable pour faire le
  diagnostic d’ADEM.
✓ Si encéphalite limbique ou de cause
  indéterminée
  ✓Recherche d’encéphalite auto-immune par
   détection d’anticorps onco-neuronaux
   sériques et du LCS
  ✓Recherche de maladie systémique.
               Synthèse réalisée par la SPILF

CAT si diagnostic non fait à 48 h

• Poursuite de l’investigation diagnostique
  (3)
✓ Biopsie cérébrale
  o Si encéphalite non résolutive d’étiologie
    indéterminée,
  o Après réunion multidisciplinaire.
  o Comprenant systématiquement des
    prélèvements non fixés (microbiologie) et fixés
    (anatomopathologie).

                  Synthèse réalisée par la SPILF

Nouveautés étiologiques à
 surveiller dans le monde

Virus Bourbon

• Identifié aux USA en 2015
    – Encéphalite fatale
    – Diagnostiquée par NGS
    – genre Thogotovirus dans la famille
      Orthomyxoviridae
• Tiques comme hypothèse de transmission
Harry M. Savage
Bourbon Virus in Field-Collected Ticks, Missouri, USA
E.I.D. Volume 23, Number 12—December 2017

En Asie : Enterovirus 71

• Epidémies pédiatriques de
  large ampleur
  – ≈ 10 cas → 105- 106 cas
  – 10-30% d’encéphalites
  – 20% séquelles : parésies,
    mouvements anormaux

                                Solomon, Lancet ID 2010

Aux USA: épidémie EV68
• Août 2014 au 22 octobre2018, 541 cas de
  syndrome polio-like probablement liés à EV68
• Encéphalites possibles
• Evolution par épidémies

Variagated Squirrel 1 Bornavirus
               VSB1
• Initialement 3 patients allemands
     • 3 avec encéphalites 2011/2013
        – Début subaiguë
        – Détérioration rapide
        – Décès entre 2 et 3 mois
     • 3 éleveurs d’écureuils exotiques

• De nouveaux cas depuis, dont un diagnostic
  rétrospectif après décès (secrétaire d’une des
  animaleries)

VSB1

                             https://openagrar.bmel-
forschung.de/servlets/MCRFileNodeServlet/Document_derivate_00014101/Steckbrief_
                           VSBV-1_20160301_engl2.pdf

« Vieux » virus avec implication
neurologique récemment démontrée

Epidémiologie des encéphalites en Chine
                                                                   Liu; Chine J Pediatrics 2007

• Données centralisées                             entérovirus
                                                      16%
  mais….biais énormes
• Etiologie inconnue dans 63%                               rougeole
                                                                               virus
                                                                           respiratoires
                                                              13%
  des cas (n=1063)                                                              2%

• Au Nord : TBE , Au sud : JEv   inconnu                     HSV                 JE
                                   61%                       6%                  1%
• Partout : rage +++
                                                                           CMV / VZV
                                                                             /EBV
                                                                              1%

Gao, PlosNTD 2010                LU,VBZD 2008;8(5):713-20

En Asie et en Afrique :
               La Rage
• 55 000 cas/ an : Afrique, Inde, Chine ….
   – 50% cas < 15 ans (garçons ++++)
   – 99% contaminations due à un chien
   – Létalité 100% / Efficacité vaccinale 100%

• Nombreux moyens d’intervention… disponibles là où
  on en a le moins besoin

Chikungunya

• Arenavirus connu depuis des siècles en
  Afrique de l’Est (première épidémie décrite:
  1779)
• Emergence dans l’Océan Indien au milieu des
  années 2000, puis dans les Caraïbes
• Méningo-encéphalites rapportées chez de
  nombreux patients

Dengue

• Flavivirus, infection très fréquente et en
  expansion (plus que le paludisme)
• Forme neurologique de plus en plus rapportée
  – Menace réelle?
  – Meilleur diagnostic?

Ebola

  • Encéphalites: cas rares
  • Encéphalopathies, probablement plus fréquentes
• Les séquelles suggèrent un tropisme
  neurologique
  – Uveite + images IRM sans signes cliniques (Ian Crozier)
  – Résultats préliminaires de l’étude PREVAIL: désordres
    cognitifs
• Récurrence sous forme neurologique chez une
  survivante: une infirmière écossaise (Jacobs M. et
  al, Lancet 2016)

Virus Lassa
• Arenavirus, BSL4
   –   Asymptomatique dans 80% des cas
   –   Grave chez 1 patient/5
   –   Rares cas d’encéphalites (Ikerionwu, J.Trop.Med.Hyg. 1978)
   –   Perte d’audition chez 25% des survivants

• Endémique en Afrique de l’Ouest, saisonnière
• 2016 : importante épidémie (Nigeria, Benin, Togo)
   – Cas importé en Allemagne avec cas local secondaire

Et en Suède, Avril 2016
•   Patiente , 73 ans, 6 semaines au Liberia, “exposée” à des rongeurs
•   6 jours après le retour: fièvre, céphalées, algies, diarrhée
•   Hospitalisée à J+9 : encéphalite d’étiologie inconnue . Pas d’isolement
•   PCR + pour virus Lassa à J+26 → Isolement dans un hôpital référent
•   Guérison avec perte d’audition
•   74 contacts mais pas de cas secondaires

Les leçons:

✓ La chance existe
✓ Y penser toujours
✓ Isolement initial

http://www.who.int/csr/don/8-april-2016-lassa-fever-sweden/en/

Virus Zika et neurotropisme
• Neurotropisme chez le foetus.
Ex.: en Colombie (2017) 20 000 femmes enceintes
exposées à Zika. 1% de lésions congénitales chez les
enfants

• Neurotropisme chez l’adulte : surtout Guillain
  Barré
• Quelques cas d’encéphalites
  – Polynesie
  – 1 cas dans la cohorte ENCEIF

Virus Hépatite E

• Transmission interhumaine et alimentaire zoonotique à
  partir des porcs et probablement plus
• Complications neurologiques rares, telles que atteinte
  du plexus bracchial (syndrome de Parsonage-Aldren-
  Turner)
• Encéphalites rares (mais peu recherchées)

Autres épidémies et émergences
• West Nile aux USA and extension en Europe
• Powassan (transmis par Ixodes scapularis,
  gravité et séquelles fréquentes, endémique
  dans NY State)

Autres
• virus Usutu (JE complex, proche de WNV)?
  Pathogène pour les oiseaux, à surveiller chez
  l’humain:
Ouest France du 13/06/18: premier cas humain
en France
• Virus Nipah, épidémie en Inde en cours.
  Mortalité > 50%, forme neurologiques
  gravissimes.

Quelques réflexions
complémentaires: le diagnostic
          urgent

Un débat diagnostique: les multiplex

Vision old school

VS
Vision modern school

• La demande doit être orientée par la clinique ou
  l’épidémiologie.
• Toutes hypothèses étiologiques sont au même
  niveau de vraisemblance, ce qui est faux
• Dérapages à prévoir: finalement multiplexe =
  addition de plusieurs PCR monoplexes qui conduit à
  ne pas réfléchir

Vision new school

• Un seul test, qui saute des étapes consommatrices de temps et
  éventuellement d’analyses
• Rapidité des résultats
• Non dépendant de la fragilité des pathogènes (conditions de
  transport)
• Fiable et reproductible
• Utilisable par des cliniciens non-spécialistes

Limites des multiplexes : Tests
             neurologiques (1)
• Ne dispense pas de la nécessité d’une bonne
  qualité pré-analytique, voire l’amplifie
• Rapidité SI technicien disponible 24/24, 7/7
• Meilleur diagnostic uniquement si interprétation
  rigoureuse : co-infections? réactivation?
Exemple:
Homme, 37 ans, encéphalite incontestable, pas de signes autres
que neuro, LCS avec PCR VZV et CMV positives.
1) Laquelle est la bonne?
2) Quel traitement ?

Limites des multiplexes : Tests
           neurologiques (1)
• « Gaspillage » de tests non nécessaire dans le
  kit
• Temporalité des diagnostics :
  – exemple méningocoque (résultat immédiat) vs
    HSV (possible délai jusqu’à 4 jours)
• Pertinence de certaines recherches :
  entérovirus dans le LCS vs selles ou pharynx
• Non exhaustivité de l’exploration: étiologies
  2017 des encéphalites en France

Enceif 2016/17– Top 10
 Causes infectieuses identifiées              Enceif
 (Nb, %)                                     (N =217)

 Herpes Simplex virus                        46 (21%)

 Varicella Zoster virus                      27 (12%)

                                             12 (6%)                  Pas dans la          sérum
 Tick-borne encephalitis                                              multiplexe
                                             10 (3%)                  Pas dans la         Ex direct
Listeria monocytogenes                                                multiplexe
                                              7 (4%)                  Pas dans la
 Epstein Barr virus                                                   multiplexe
                                              6 (3%)                  Pas dans la      Nez ou pharynx
 Influenza virus                                                      multiplexe
                                              4 (2%)                  Pas dans la
Mycobacterium tuberculosis                                            multiplexe
                                              3 (2%)                  Pas dans la          sérum
 West Nile virus                                                      multiplexe
                                              3 (1%)                Pas tous dans la       selles
 Enterovirus                                                          multiplexe
                                                83               Sans doute pas
 Inconnu                                                        dans la multiplexe
                                   ENCEIF - SMF Paris 10 oct 2017

Enceif 2016/17– suite
 Causative infectious agents (Nb cases, %)                Enceif
                                                         (N =217)

                                                          2 (1%)                 Pas dans la multiplexe
Virus JC
                                                          2 (1%)                 Pas dans la multiplexe
Borrelia burgdorferri
                                                          2 (1%)                    Ne dispense pas de
HHV-6                                                                         l’intégration chromosomique
                                                          2 (1%)                 Pas dans la multiplexe     serum
Japanese encephalitis virus
                                                          1 (1%)                 Pas dans la multiplexe
Cryptococcus neoformans
                                                          1 (1%)                 Pas dans la multiplexe     Ag U
Legionella pneumophila
                                                          1 (1%)                 Pas dans la multiplexe     serum
Zika Virus
                                                          1 (1%)                 Pas dans la multiplexe     serum
M. pneumoniae
                                                          1 (1%)                 Pas dans la multiplexe     serum
R. conorii
                                                          1 (1%)                 Pas dans la multiplexe     urine
Legionella
                                                          1 (1%)                 Pas dans la multiplexe
rougeole
                                                          1 (1%)                 Pas dans la multiplexe     serum
Primo VIH
                                             ENCEIF - SMF Paris 10 oct 2017

Une histoire simpliste

Une box à tout faire

Limites des multiplexes : Tests
           neurologiques (2)
• Question du coût:

✓des tests
✓du temps technicien
✓des tests additionnels qui ne sont pas éliminés

UNE VRAIE NOUVEAUTÉ

Et ce n’est pas tout…

Encéphalites auto-immunes.
      Cohorte 2007
                                    NMDA
                                     3%

                          HSV
                          22%

          Unknown
                                      VZV
            45%
                                      8%

                                    BK
                                    8%

                                Listeria
                                   5%

    parasites                        Other bacteria
       0%                                 3%
                    Other viruses
                        6%

HSV « trigger » for autoimmunity
        T. Armangue et al. Ann. Neurol. 2014

N-methyl-D-aspartate receptor autoimmunity affects cognitive
        performance in herpes simplex encephalitis
                      G. Westman et al.
          Clin. Microbiol. Infect. 2016; 22: 934-940

• 49 encéphalites HSV
• IgG Anti-NMDAR detecté chez 12/49 patients,
  3 semaines à 3 mois après l’encéphalite
• Pas d’anticorps à l’inclusion
• Autoanticorps NMDAR associés à une moins
  bonne récupération des performances
  neurocognitives

Thais Armangue, et al.
    Autoimmune Encephalitis Post-herpes Simplex Encephalitis:
        Frequency, Syndromes, Risk Factors, and Outcome.
                      Lancet Neurol. 2018

• 51 patients avec encéphalite HSV prouvée

• 14 (27%) patients ont développé une encéphalite auto-immune secondaire:
  9 avec anticorps anti-récepteurs NMDA, 5 avec d’autres anticorps

• Les 37 autres patients n’ont pas déveoppé d’encépahlite secondaire, mais 11
  (30%) ont developpé des auto-anticorps (n=3 pour NMDAR, n=8 pour
  d’autres antigènes)

Corticoïdes et encéphalites

Chez l’animal
Modèles animaux d’encéphalites à HSV:

✓ Corticoïdes + aciclovir
   ✓ améliorent les images IRM à long terme,
   ✓ ne diminuent pas la clearance virale
   ✓ et même accélèrent la diminution de la charge virale
(Meyding-Lamade UK, et al. Experimental herpes simplex virus encephalitis: a combination therapy of
   acyclovir and glucocorticoids reduces long-term magnetic resonance imaging abnormalities. Journal of
   neurovirology. 2003;9(1):118-25.-52).

✓ Corticoïdes administrés 3 jours après l’inoculation à la souris de HSV:
   ✓ avantage de survie significatif par rapport aux animaux recevant
     seulement de l’aciclovir ou ceux recevant des corticoïdes à J0.
   ✓ symptomatologie moins grave
(Sergerie Y, et al. Delayed but not early glucocorticoid treatment protects the host during experimental
     herpes simplex virus encephalitis in mice. The Journal of infectious diseases. 2007;195(6):817-25).

Chez l’homme
• Quelques rapports de cas, courtes séries ou essais
  rétrospectifs suggérent un bénéfice en médecine
  humaine

• La série la plus importante : 45 patients
    →l’âge élevé, un GCS bas au début, et l’absence de
     corticoïdes sont les meilleurs prédicteurs d’un pronostic
     significativement défavorable
Kamei S, et al. Evaluation of combination therapy using aciclovir and corticosteroid
in adult patients with herpes simplex virus encephalitis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2005;76(11):1544-9

LA SUITE

Séquelles
• France 2010, 176 patients, suivi 3 abs après la sortie
• 85 sans étiologie, 43 HSV, 15 VZV, 10 M. tuberculosis,
  23 autres.
• Évolution défavorable: 39%
   – 58% HSV,
   – 50% VZV,
   – 30% M. tuberculosis, autres et sans étiologie
• Facteurs de risque: âge, niveau d’éducation, HSV, VZV,
  comorbidités
Mailles et al., CID 2012

Séquelles: le futur

• Suivi à long terme indispensable
• Handicap invisible
• Besoin d’une procédure pour le diagnostic et la prise
  en charge

Cas clinique Novembre 2018
• Patiente 82 ans hospitalisée en septembre 2018
  pour troubles de la marche, AEG, troubles
  cognitifs avec ralentissement psychomoteur et
  tendance apathique.
• Sérologie Lyme positive avec des IgM à 1,52 et
  des IgG à 6,33. Confirmé par WB.
• Synthèse intra-téquale d’IgG de Borrelia avec des
  IgG à 320 U/ml.
• Rocephine 2G/j pendant 28 jours

Epidémiologie

• Habite la Drôme
• Maison secondaire dans le Vercors
• Morsure de tique il y a 10 ans (chemin de
  Compostelle), avec erythème périphérique.
  Non traitée

Images

« prises de contraste pseudo-nodulaires
  assorties d’un hypersignal Flair non rehaussé
  lenticulaire gauche et un rehaussement des
  espaces péri-vasculaires. »

Evolution
• Aggravation sous forme d’un déficit moteur D,
  altération de conscience, troubles de
  déglutition
• Images inchangées
• Doxycycline débutée le 15/11
• Appel centre de ressource encéphalites le
  20/11: encephalite.spilf@infectiologie.com

La solution
• Ce n’est probablement pas un Lyme:

✓ Intervalle avec la morsure
✓ Région peu endémique
✓ Clinique peu cohérente
✓ Inefficacité antibiotique, quoique…

• Indication de biopsie cérébrale

Le diagnostic
• Transfert au CHU de Lyon
• Biopsie cérébrale

• Lymphome

Merci pour votre attention