Leucémie myélomonocytaire juvenile (LMMJ) Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) Ressemblances et faux semblants - canceropole-idf.fr
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Leucémie myélomonocytaire juvenile (LMMJ)
Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
Ressemblances et faux semblants
Hélène Cavé
CHU Robert Debré – Département de Génétique
INSERM UMR-S1131,
Institut de recherche Saint-Louis,
Paris, France
JMML symposium_San Diego 2011
Les néoplasies myéloprolifératives et myélodysplasiques (MDS/MPN), un club très privé!
Leucémies myélomonocytaires chroniques
2 néoplasies myéloprolifératives et myélodysplasiques proches
Monocytose
Splenomégalie
Myélémie (progéniteurs myéloides
+/- erythroides dans le sang)
Hémoglobine F augmentée pour l’âge
Hypersensibilité au GM-CSF
Mutations activatrices de RAS
-7
LMMJ LMMC
Médiane de diagnostic 18 mois 70ans
Maladie de la cellule
Souche hématopoïétique
Clinique Généralement agressive et Diagnostic souvent fortuit.
rapidement mortelle en l’absence Evolution relativement
de greffe de moelle – 10% indolente
résolution spontanée
Leucémies myélomonocytaires chroniques
2 néoplasies myéloprolifératives et myélodysplasiques proches
surviennent aux deux extrêmes de la vie
Monocytose
Splenomégalie
Myélémie (progéniteurs myéloides
+/- erythroides dans le sang)
Hémoglobine F augmentée pour l’âge
Hypersensibilité au GM-CSF
Mutations activatrices de RAS
-7
LMMJ LMMC
Médiane de diagnostic 18 mois 70 ans
Maladie de la cellule
Souche hématopoïétique
Clinique Généralement agressive et Diagnostic souvent fortuit.
rapidement mortelle en l’absence Evolution relativement
de greffe de moelle – 10% indolente
résolution spontanée
Pourquoi?
LMMJ LMMC
Implication dans la leucémogénèse de
facteurs liés à l’âge
Points communs
aux leucémies néonatales
Leucémies plus souvent myéloides (mégacaryocytaires, monocytaires)
que lymphoides
Cas de rémission spontanée (avec rechute parfois)
Faible charge mutationnelle
0.38 évènement/Mb/cas (Caye et al., Nat
Genet 2015)
0.61 évènements/Mb/cas en moyenne
LMMJ
dans les cancers de l’enfant (Shlien, A. et
al. Nat. Genet. 2015)
Adapté de Andersson et al, Nat Genet, 2015
La mutation initiatrice survient in utero
Roberts et al., Br J Haematol 2018
Origine fœtale des LMMJ
Mutation voie RAS
LMMJ LMMC
La mutation initiatrice
touche une cellule
hématopoïétique en
Présence de la mutation développement
Origine fœtale des LMMJ
Mutation voie RAS
LMMJ
LMMJ LMMC
– Rareté des leucémies néonatales + taux bas de mutation → les cellules
hématopoïétiques fœtales de semblent pas génétiquement instables
– Les caractéristiques spécifiques de la cellule hématopoïétique fœtale la
rendent-elle vulnérable à un nombre réduit de mutations?
La composition et les propriétés du tissus
hématopoïétique évoluent au cours du développement
Transcriptome sur cellule unique du foie foetal (Popescu et al., Nature 2019)
• Biais érythroïde
• Apparition plus tardive des lignées
myéloïdes et lymphoïdes
Kupffer cells
• Pas de granulocytes (émergent lors de
l’hématopoïèse médullaire).
Monocyte-
Monocyte
macrophages
• Prolifération importante évoluant
precursors
progressivement vers la quiescence
HSC
MPP Dendritic cells
Megakaryocytes and
erythroid cells
Adaptation aux besoin du fœtus en développement
Origine fœtale des LMMJ
Mutation de RAS
LMMJ
LMMJ LMMC
LIN28B
JMML
HbF (%)
Prolifération importante Auto-renouvellement
Auto-renouvellement (fœtus) de base (adulte)
LIN28B low LIN28 high
Copley, Nat Cell Biol 2013 Helsmoortel, et al, Blood 2016La LMMJ, une leucémie du développement?
Marion Strullu (PhD)
La biologie des LMMJ ressemble-t-elle à celle de
cellules hématopoïétiques fœtales?Comparaison du programme transcriptionnel des LMMJ à
celui de tissus sains à différents stades de l’ontogénie
Cellules hématopoïétiques à différents Tri phénotypique des cellules
1 2
stades de l’ontogénie et LMMJ souches et progénitrices (HPSC)
Foie fœtal, Moelle osseuse Moelle osseuse
n=3 fœtale, post natale,
n=2 n=7 Selon Notta et al,
Age Science, 2011
9.5 WG 20 WG 6.8 y
médian
LMMJ, n=16
PTPN11 (n=5)
RNAseq des CMP, GMP, MEP
3
KRAS (n=3) Pour s’affranchir de l’impact des variations
NRAS (n=6) dans la distribution des HSPC
Other (n=2)
Strullu et al., manuscrit en préparationLes progéniteurs de LMMJ se répartissent
en 2 groupes majoritaires
Clustering hiérarchique
non supervisé
C1 C2 C3 C4
Healthy prenatal Healthy postnatal
(FL, FBM) (PN BM)
LMMJ 6/16 patients LMMJ 8/16 pts
Groupe ‘fœtal’ Groupe ‘onco’
Clustering on the 5000 most variable genes according to standard deviation Strullu et al., manuscrit en préparationAnalyse de l’expression différentielle des gènes:
Onco versus Fœtal
Hyperexprimés dans le groupe « Fœtal » Hyperexprimés dans le groupe « Onco »
SHTN1
ARHGEF10L
NLRP12
WDFY3
SCIMP CD14
MEFV
PLPP1
CD300E
q value
WT1
LIN28B
log2FC
Strullu et al., manuscrit en préparationAnalyse de l’expression différentielle des gènes:
Onco versus Fœtal
Hyperexprimés dans le groupe « Fœtal » Hyperexprimés dans le groupe « Onco »
SHTN1
Marqueurs onco-fœtaux
ARHGEF10L
NLRP12
LIN28B signature
WDFY3 Copley et al, Nat Cell Bol 2013
SCIMP CD14
MEFV
PLPP1
CD300E
Onco JMML Fetal-JMML
q value
WT1
LIN28B
LIN28B
Prolifération
Auto-renouvellement
log2FC
Surexpression d’un facteur clé de
l’hématopoïèse fœtale
Strullu et al., manuscrit en préparationAnalyse de l’expression différentielle des gènes:
Onco versus Fœtal
Hyperexprimés dans le groupe « Fœtal » Hyperexprimés dans le groupe « Onco »
Marqueurs
monocytes/inflammation SHTN1
ARHGEF10L
NLRP12
WDFY3
All Monocytes
NES : 1.77 SCIMP CD14
FDR : 0.03
MEFV
CD300E
Top DC
NES : 1.90
q value
FDR : 0.04
LIN28B
Inflammasome
NES : 1.38
FDR : 0.17
Fetal JMML Onco-JMML
log2FC
Strullu et al., manuscrit en préparationLes LMMJ présentent une identité fœtale
par 2 voies distinctes
(Ré)activation de
signatures onco-fœtales
Persistance d’un par expression aberrante
programme de régulateurs-clés du
transcriptionnel programme
monocytaire/DC transcriptionnel foetal
physiologique fœtal
Suggère que des processus liés au développement
sont nécessaires à la leucémogénèse
Strullu et al., manuscrit en préparationSignature du développement Signature du vieillissement
Marion Aurélie Chloé Elodie Michèle Bruno
UMR_S1131 Strullu Caye Arfeuille Lainey Souyri Cassinat
S Giraudier
(Cavé’s group)
Robert Debré University hospital
A Verloes, Y Capri (Genetics) Institut Imagine
O Fenneteau (Cytology) F Rieux-Laucat
A Baruchel, JH Dalle (Pediatrics)
RASopathies expert panel
The Francis Crick institute
B Gelb (Mount Sinai, NYC, USA)
D Bonnet
K Rouault-Pierre
NS_Euronet WIMM, Oxford, UK
M Tartaglia (Istituto Superiore di Sanità, Rome, I) I Roberts
R Ahmadian (Heinrich Heine Medical Center, Duseldorf, DE) A Roy
A Yart (Inserm/UPS UMR 1048 - I2MC, Toulouse) A Mead
Société Française des Cancers de l’Enfant (SFCE)Vous pouvez aussi lire
