Médecine personnalisée et pharmacogénomique - AWS
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Illustration : Marcel La Haye
Médecine
personnalisée et pharmacogénomique
une révolution à nos portes
Emmanuèle Garnier
Actuellement,chez une personne sur deux,les médicaments prescrits ne fonctionnent pas.Cette situation
va bientôt changer grâce à la médecine personnalisée,la médecine du XXIe siècle.
Dans les laboratoires des quatre coins du monde, une dicament. Souvent, la boule atteignait sa cible : le trai-
révolution se prépare. Bientôt, les médecins ne prescri- tement fonctionnait. Mais, parfois, le projectile était dé-
ront plus de la même manière. Déjà, les sociétés pharma- vié et la thérapie se révélait inefficace ou produisait des
ceutiques ne font plus de la recherche de la même façon, réactions indésirables. On ignorait cependant à quels
et sous peu bien des patients seront soignés différemment. obstacles s’était butée la molécule, dans quel tournant
Cette révolution qui couve a un nom : la médecine elle avait dérapé, dans quel trou elle était tombée.
personnalisée. Elle reposera entre autres sur la pharma- Maintenant, grâce aux gènes et aux protéines qu’ils
cogénomique, une science qui permet d’utiliser l’infor- permettent de fabriquer, on commence à connaître les
mation génétique pour prédire en partie la réaction d’un méandres biochimiques de l’organisme. On peut ainsi
patient à un médicament. « Ce sera un peu comme la savoir si le patient a le gène produisant l’enzyme qui ac-
révolution industrielle ou le bouleversement entraîné tive le médicament ou qui l’élimine. De manière plus
par l’apparition des ordinateurs », prédit le Pr Michael globale, on peut prévoir certains problèmes d’absorp-
Phillips, directeur du Centre de pharmacogénomique tion, de répartition, de métabolisme et d’excrétion des
de l’Université de Montréal et directeur de la section de produits pharmaceutiques.
pharmacogénomique de Génome Québec.
Jusqu’à présent, le corps pouvait être comparé à une
Les secrets des gènes
boîte noire dans laquelle on lançait une molécule, le mé- « Les médecins ne sont pas formés pour cette nouvelle
Le Médecin du Québec, volume 42, numéro 12, décembre 2007 77médecine. En ce moment, la prescription de médicaments moyenne. Cependant, sur une base individuelle, la plu-
se fait par essais et erreurs. Les cliniciens ne cherchent part des gens ne sont pas dans la moyenne. Ils reçoi-
pas nécessairement à comprendre les mé- vent donc une dose trop forte ou trop faible », précise
canismes en jeu, mais les tests de phar- de son côté le Pr Phillips.
macogénomique vont les y aider », pré- Certains centres utilisent déjà des tests génétiques. « La
Photo : Institut de Cardiologie de Montréal
voit le Pr Phillips dont la mission est entre pharmacogénomique fonctionne et peut être utilisée
autres d’offrir aux cliniciens et aux pa- aujourd’hui », annonçait l’an dernier M. Felix Frueh,
tients québécois les analyses de médecine directeur adjoint du Bureau de la génomique à la Food
personnalisée conçues en laboratoire. and Drug Administration (FDA), aux États-Unis, au
La pharmacogénomique apportera cours du congrès organisé par Génome Québec. L’ex-
certaines informations cruciales pour les pert donnait l’exemple d’un homme de 41 ans victime
praticiens. Par exemple, la codéine sou- d’un trouble cardiaque qui est arrivé au centre médi-
lagera-t-elle ce patient ? Une partie de la cal de l’Université de Washington, à Saint-Louis. Dans
réponse est dans le gène CYP 2D6 du son cas, un anticoagulant, de la
Pr Michael Phillips
malade. Pour agir, le médicament doit warfarine, était indiqué. Heu-
être transformé en morphine. C’est l’enzyme issue du reusement pour lui, avant de le
gène CYP 2D6 qui s’en charge. Mais de 5 % à 10 % des lui administrer, le médecin a pris
gens possèdent une variante génétique qui engendre la précaution de lui faire passer
une enzyme inactive. La codéine n’est alors pas trans- un test de pharmacogénomique
Photo : Emmanuèlel Garnier
mutée en morphine, et le patient continue à souffrir. dans le cadre d’une recherche.
Le sort du quart des médicaments dépend en partie de « Il s’est avéré qu’à cause d’une
ce gène CYP 2D6. variante génétique, le patient
Dans d’autres cas, comme dans celui du Camptosar, avait besoin d’une dose beau-
utilisé dans le traitement du cancer colorectal, le médi- coup plus faible que la dose ha-
cament doit être éliminé par une enzyme produite à par- bituelle », a expliqué M. Frueh.
M. Felix Frueh
tir du gène UGT 1A1. Cependant, chez environ 10 % de Sans le génotypage, le malade
la population, la protéine fabriquée est peu efficace. Le aurait donc reçu une trop grande quantité de warfa-
Camptosar s’accumule alors dans le sang et de graves ef- rine et été exposé à un risque d’hémorragie.
fets secondaires peuvent apparaître.
Peut-on utiliser l’Herceptin pour traiter cette patiente
Ceque les gènes ne disent pas
atteinte d’un cancer du sein ? Pour certains médica- La médecine sur mesure arrive à grands pas. Mais
ments, la réponse n’est pas dans les gènes ni les protéines pour l’instant aucun cabinet de médecin ne dispose de
du malade, mais dans ceux de sa tumeur. Si la masse tests de pharmacogénomique, l’une des composantes
cancéreuse produit de nombreuses protéines HER-2 de cette nouvelle approche. Avant d’offrir ces analyses
auxquelles peut se lier le médicament, le à grande échelle, il reste des inconnues à résoudre. Par
taux de succès de l’Herceptin est de 50 %. exemple, quelle importance accorder aux gènes qui ne
Autrement, il tombe à 10 %. sont, en fait, responsables que d’une partie de l’effet
La médecine individualisée permet- d’un médicament ?
Photo : Production multimédia CHUM
tra au bon patient d’avoir le bon médi- Dans le cas de la warfarine, les deux principaux gènes
cament. Ce qui est loin d’être le cas ac- concernés, le CYP 2C9 et le VKORC1, ne jouent souvent
tuellement. « Les médicaments ne sont pas le premier rôle. Même associés à des facteurs comme
efficaces, en moyenne, que chez la moi- l’âge, la taille, le poids et le sexe, ils ne prédisent qu’à 55 %
tié des gens, ce qui signifie qu’une fois sur les différents besoins en warfarine.
deux nous prescrivons un produit qui ne « Chez un sujet en bonne santé qui ne prend pas
fonctionnera pas », révèle le Dr Pavel d’autres médicaments que la warfarine, le gène décrit
Hamet, titulaire de la Chaire de recherche exactement ce qui va arriver lors de la prise de l’anti-
Dr Pavel Hamet
du Canada en génomique prédictive à coagulant. Mais cela ne fonctionne que lorsque d’autres
l’Université de Montréal. La posologie, en outre, est facteurs n’interviennent pas, explique le Pr Jacques
souvent inadéquate. « La dose prescrite repose sur une Turgeon, directeur de l’équipe de pharmacogéno-
78 Le Médecin du Québec, volume 42, numéro 12, décembre 2007mique du Centre de recherche du Centre hospitalier ments contre le diabète (tels que le Diabeta) et les anti-
de l’Université de Montréal (CHUM) et professeur à histaminiques. En médecine spécialisée, le chercheur
l’Université de Montréal. Si le peut effectuer des analyses entre autres pour des anti-
Reportage
patient est âgé, obèse, prend arythmiques et des antipsychotiques.
d’autres médicaments ou de la Quelques hôpitaux commencent à peine à utiliser
nourriture riche en vitamine K, des tests pour individualiser des thérapies. Comme
Photo : Production multimédia CHUM
tout change. Dans la vraie vie, dans le cas de l’Herceptin contre le cancer du sein. Du
les patients traités par un anti- côté pédiatrique, la Dre Maja Krajinovic,
coagulant peuvent consommer directrice du Laboratoire de pharmaco-
une dizaine d’autres médica- génétique du Centre de recherche du
ments. Dans ce cas, les gènes CHU Sainte-Justine, effectue à l’occasion
n’expliquent au maximum que des tests pour compléter des données cli-
9 % de l’effet de la warfarine. » niques concernant les médicaments. Ces
Le Pr Turgeon est en train de analyses pourraient être davantage em-
Pr Jacques Turgeon
mettre au point une formule ployées. « Bien des tests de pharmaco-
pour déterminer la dose adéquate de warfarine de ma- génétique déjà approuvés par la FDA
nière plus efficace que la méthode habituelle d’essais et peuvent être utilisés. Nous avons éga-
d’erreurs. Il utilise un algorithme qui comprend non seu- lement mis au point d’autres analyses
lement des tests génétiques, mais aussi d’autres facteurs qui pourraient probablement être em- Dre Maja Krajinovic
comme l’âge, le poids et surtout les résultats de tests san- ployées en clinique. C’est à nous main-
guins. Plus de 50 % de l’effet qu’aura le médicament peut tenant de nous organiser pour voir comment tous ces
être prédit soit par la concentration de la warfarine dans tests pourraient être utilisés de façon plus régulière »,
le sang après six heures, soit par la vitesse de coagulation indique-t-elle.
au quatrième jour, a découvert le chercheur, sur le point Le mouvement avance ainsi inexorablement. Aux
de publier ses résultats. États-Unis, environ 10 % des médicaments homolo-
gués par la Food and Drug Administration compor-
La médecine individualisée au Québec tent déjà des données de pharmacogénomique. Les in-
Au Québec, certains cliniciens commencent déjà à re- dications peuvent mentionner qu’un test est nécessaire,
courir à des analyses de pharmacogénomique pour des comme dans le cas de l’Herceptin, simplement recom-
cas particuliers. Le Pr Turgeon répond à deux ou trois mandé ou encore donné à titre informatif.
demandes par mois. « On emploie ces tests pour des pa-
tients chez qui il est difficile de trouver la bonne dose de
Internet à l’heure de la pharmacogénomique
médicament. On ne voit pas de facteur explicatif et l’on Internet vit déjà à l’ère de la pharmacogénomique.
veut comprendre ce qui se passe. L’absence d’un gène On peut y commander des tests depuis plusieurs an-
important peut être la réponse que l’on cherche. » nées. Le site Web de la société Genelex, de Seattle, en fait
L’équipe du Pr Turgeon fait régulièrement des analyses miroiter les avantages aux médecins : « Vous pouvez
génétiques liées aux antidépresseurs. Par exemple, un maintenant faire en sorte que les soins que vous prodi-
médecin a prescrit un premier médicament à son pa- guez à vos patients soient plus sûrs et plus efficaces en
tient, mais celui-ci a eu une réaction paradoxale : surex- commandant leur profil génétique pour les réactions
citation, réaction de toxicité, dépression profonde ou ré- médicamenteuses. » Chaque test coûte 250 dollars amé-
actions inhabituelles. Le clinicien essaie un deuxième, ricains. Pour obtenir les résultats en cinq jours, il faut
puis un troisième antidépresseur. Mêmes résultats. « Ce ajouter 100 dollars de plus. « Le processus ne peut être
sont des cas où l’on trouve souvent une mutation géné- plus simple. Vous faites un prélèvement à l’aide de la
tique. On peut alors expliquer au médecin comment trousse d’écouvillons buccaux que nous vous fournis-
fixer la dose du médicament. » sons, puis vous renvoyez l’échantillon, port payé, à notre
Dans son laboratoire de recherche, le Pr Turgeon dis- laboratoire. » Genelex propose des tests entre autres
pose de plusieurs tests pour des médicaments utilisés pour les antidépresseurs, les opioïdes, les bêtabloquants,
en médecine générale : les antidépresseurs (comme le certains antiarythmiques et la warfarine.
Prozac et le Paxil), certains bêtabloquants, les médica- Si un patient estime que son médecin n’est pas assez
Le Médecin du Québec, volume 42, numéro 12, décembre 2007 79à la page, il peut lui-même commander son test. Par pas la pratique en se fondant sur un essai clinique de
exemple, pour 550 dollars américains, un malade qui 100 ou 200 patients. Il faut des cohortes de validation
commence un traitement par la warfarine peut faire comprenant plusieurs milliers de patients », explique
analyser ses gènes pour aider son clinicien à mieux fixer le cardiologue.
sa dose. Genelex ne manque pas d’indiquer à ses éven- En collaboration avec le Pr Michael Phillips, le Dr Tardif
tuels clients que « selon la FDA, les hémorragies au cours essaie de découvrir la clé des problèmes musculaires
du traitement par la warfarine sont une des principales causés par les statines. L’enjeu est important. « Le taux
causes de mort dans les pays occidentaux, et les effets d’abandon des patients au bout de 24 mois est extrême-
indésirables qui lui sont liés comptent pour une hospi- ment élevé », indique le médecin. Les deux chercheurs
talisation sur dix. » Le prix des tests pour la warfarine étudient différents facteurs, comme les antécédents car-
est d’ailleurs souvent remboursé par les assurances. diovasculaires des sujets, les différents médicaments
Est-on arrivé plus vite à la pharmacogénomique cli- consommés, mais surtout le profil génétique. « On re-
nique dans Internet ? Peut-être pas. Les résultats des garde plusieurs gènes et plusieurs variantes de ces gènes»,
tests sont probablement exacts. La faiblesse du système indique le Dr Tardif. Le Pr Phillips et lui comptent
vient de la difficulté à traduire ces données en une dose mettre au point un test détectant les variations géné-
précise de médicament. « La valeur prédictive positive tiques déterminantes afin de connaître à l’avance le
d’un test fondé uniquement sur les gènes peut n’être risque de problèmes musculaires.
que de 4 % », indique le Pr Turgeon. Mais quand les patients en bénéficieront-ils ? « Le
En général, les tests sont plus faciles à interpréter deuxième défi sera de produire un outil que les méde-
quand les gens n’ont pas le gène recherché. Pas de gène, cins pourront utiliser. Il faudra établir des recomman-
pas d’enzyme fabriquée, pas de transformation du mé- dations en fonction des résultats des tests, réaliser des
dicament. La molécule reste telle quelle dans l’organisme. guides de pratique et faire de la formation continue »,
Le médecin doit donc prescrire au patient, selon le cas, précise le cardiologue. Ce n’est donc pas pour demain ?
des doses très faibles ou un autre médicament. C’est ce « Au contraire ! proteste le Dr Tardif. D’une part, plu-
qui peut se produire chez quelque 2 % de la population. sieurs grandes études de pharmacogénomique sont en
Pour la majorité des gens, la situation est plus com- cours. D’autre part, nous travaillons très fort à produire
plexe. Les personnes qui possèdent le gène fabriquent des outils pour vulgariser les résultats. »
l’enzyme nécessaire, mais rien n’assure que le médica- « La pharmacogénomique sort actuellement du labo-
ment sera efficace ou sans effets indésirables à une dose ratoire et entre dans la phase des essais cliniques », af-
précise. Parce que beaucoup d’autres facteurs entrent firme le Pr Phillips. Le rôle du chercheur et de son équipe
en jeu. « Les tests de pharmacogénomique ne permet- au sein de Génome Québec et du Centre de pharmaco-
tent pas encore de prédire la bonne dose de médi- génomique de l’Université de Montréal, est justement
cament dans l’ensemble de la popula- de permettre aux médecins et aux patients de bénéficier
tion », résume le Pr Turgeon. Lui-même de ces progrès. La première percée sera le test pour la
ne fait ces analyses que pour résoudre warfarine, un projet auquel il travaille avec le Pr Turgeon.
Photo : Institut de Cardiologie de Montréal
des cas particuliers. Puis viendra l’analyse concernant les statines et, plus
tard, une autre permettant de connaître l’efficacité de
Du laboratoire à la clinique médicaments contre l’athérosclérose.
Le Dr Jean-ClaudeTardif, directeur
Est-ce rentable ?
du Centre de recherche de l’Institut de
Cardiologie de Montréal, est lui aussi La médecine personnalisée est liée à de grands enjeux.
entré dans le monde de la génomique. Il Mais une question reste cruciale : est-elle rentable ? Dans
travaille à trouver des liens entre les le cas de la warfarine, un test efficace permettrait d’éco-
gènes et les effets indésirables de médi- nomiser 1,1 milliard de dollars américains par an aux
Dr Jean-Claude Tardif
caments diminuant le taux de cholesté- États-Unis, évaluait l’an dernier l’American Enterprise
rol dans une étude de 5000 patients. « On dit que l’on Institute-Brookings Joint Center for Regulatory Studies.
va révolutionner la médecine, mais il faut le faire à par- L’équation est simple. Les accidents vasculaires céré-
tir de données robustes. En médecine, ce sont les études braux, dus à de trop faibles doses de warfarine, mais sur-
de grande envergure qui les fournissent. On ne change tout les hémorragies, causées par de trop fortes doses,
80 Le Médecin du Québec, volume 42, numéro 12, décembre 2007coûteraient 1,83 milliard de dollars. De cette somme que patients. Si l’on était capable de cibler ces personnes et
l’on pourrait économiser, il faudrait soustraire 0,7 mil- de ne donner le produit qu’à celles qui en bénéficie-
liard pour le prix des tests. L’éco- raient, on pourrait mettre ces médicaments sur le mar-
Reportage
nomie nette atteindrait environ ché », indique le Dr Tardif.
550 dollars par patient. La création de tests génétiques semble devenir la
Les tests de pharmacogéno- norme. « Toutes les grandes études faites sur de nou-
mique ne seront probablement veaux médicaments comprennent une évaluation de
pas tous rentables. « Il faut éva- pharmacogénomique. Je pense qu’on va l’utiliser en
luer chaque intervention une particulier dans le domaine de l’athérosclérose », es-
à une », estime pour sa part le time le cardiologue, qui travaille aussi dans ce secteur.
Dr Jacques Lelorier, directeur
de l’équipe de pharmacoécono-
Demain,la médecine personnalisée
mique du Centre de recherche Mais par quelles infrastructures les
du CHUM. Le chercheur se patients bénéficieront-ils des analyses
Dr Jacques Lelorier
penche actuellement sur le rap- qui permettront de personnaliser leurs
port coût-avantages du test génétique du Dr Tardif et traitements ? À Génome Québec, orga-
du Pr Phillips sur les statines. nisme créé pour financer les grands pro-
Les chiffres sont de bon augure. « Nous avons cal- jets de recherche en génomique, M. Paul
culé qu’uniquement au Québec, on gaspille chaque L’Archevêque, président-directeur gé-
année environ 80 millions de dollars en statines prises néral, indique deux avenues.
inutilement. Peut-être à cause des effets secondaires, bien D’une part, les laboratoires des hôpi-
des patients n’en consomment que pendant quelque taux et d’autres centres commencent
mois, alors que ces médicaments ne sont bénéfiques déjà à s’équiper pour effectuer des tests
M. Paul L’Archevêque
qu’au bout d’un an et demi. La facture des pilules prises génomiques. D’autre part, il existe pa-
en vain est ainsi énorme », explique le Dr Lelorier. Et il rallèlement un réseau de plateaux technologiques mis
faut aussi comptabiliser le coût des complications car- à la disposition des chercheurs, des hôpitaux et des
diovasculaires qui peuvent survenir quand le taux de sociétés privées. « Ce sont des laboratoires qui font
cholestérol n’a pas été réduit. La prescription du mau- des analyses surspécialisées en génomique », précise
vais médicament au mauvais patient a un prix élevé. M. L’Archevêque. Génome Québec en a créé quatre en
Le chercheur veut mettre au point une méthode ap- collaboration respectivement avec l’Université McGill,
plicable à différentes analyses de pharmacogénomique. l’Institut de Cardiologie de Montréal, l’Université de
« Il faudra évaluer la rentabilité économique de tous les Sherbrooke et l’Hôpital de Chicoutimi.
tests qui seront créés pour des médicaments. Parce « Notre réseau de chercheurs cliniciens et de cher-
qu’éventuellement, quelqu’un va les payer, que ce soit cheurs universitaires nous donne une force incroyable
des sociétés d’assurance ou le gouvernement. » au Québec. Nous sommes particulièrement bien équi-
L’industrie pharmaceutique aussi voit les attraits fi- pés pour faire face au défi que constituera la méde-
nanciers de la pharmacogénomique. cine génomique grâce à nos investis-
Les tests génétiques pourraient éviter sements », estime M. L’Archevêque.
entre autres que des médicaments utiles Bien des chercheurs, eux-mêmes cli-
ne soient retirés du marché, comme niciens, ont hâte de voir l’aube se lever
le Vioxx. Ou n’y parviennent jamais, sur la médecine personnalisée. « On va
comme le prometteur torcétrapid qui passer de l’art médical à la science mé-
haussait de manière sans précédent le dicale, estime le Dr Pavel Hamet, chef du
Illustration : Marcel La Haye
taux de bon cholestérol, mais qu’il a Service de médecine génique du Centre
fallu enterrer à cause de ses effets né- hospitalier de l’Université de Montréal.
fastes. « Il y a d’excellents médicaments La médecine de masse va se transformer
qui se sont retrouvés sur les étagères en une médecine individualisée. Et l’on
parce qu’ils ont causé des réactions in- n’est encore qu’au début de ce que peut
désirables sur un très petit groupe de offrir la génomique. » 9
Le Médecin du Québec, volume 42, numéro 12, décembre 2007 81Vous pouvez aussi lire
