Médicaments, grossesse & allaitement Principes de base - Colloque VD- GE, 3 Octobre 2013 L. Rothuizen Pharmacologie clinique Lausanne CHUV
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Colloque VD- GE, 3 Octobre 2013
Médicaments,
grossesse & allaitement
Principes de base
L. Rothuizen
Pharmacologie clinique
Lausanne CHUV
Grossesse et médicaments
Risque fœtal:
Anomalies congénitales
Foetotoxicité
Risque carcinogène
Risque maternel:
« To treat or not to treat »
Non- efficacité
Toxicité
Complications fœto-maternelles
(risque infectieux, hémorragique, prématurité, etc.)
Etiologie des anomalies congénitales Origine inconnue 50-70 % (probablement multifactorielle, y.c. médic. non rapportés, alcool/drogues) Facteurs génétiques 15-20 % ou mutations spontanées Anomalies chromosomiques 5% (trisomie, délétions partielles, etc.) Facteurs environnementaux 10 % (infections ou pathologies maternelles ex. diabète, épilepsie ; produits chimiques, radiations, hyperthermie, médicaments) Médicaments : 1-2 %
Risque Malformatif de Base
Toute grossesse
Malformations majeures : 2 – 3 % (1 – 5 %)
Cardiopathies 0.31 % Hypospadias 0.08 %
Spina bifida 0.16 % Anom. oeil 0.08 %
Anom. faciales 0.15 % Anom. membres 0.08 %
Anencephalie 0.10 % Anom. reins 0.06 %
Anom. oreilles 0.10 % Anom. digestives 0.06 %
Types de Malformations Malformations majeures : taux de base = 3 % (période néonatale) = 8 % en incluant anomalies reconnues tardivement (neurologiques / comportementales) Requièrent un traitement chirurgical ou médical, ou avec importance cosmétique Malformations mineures : répercussions médicales minimes ou cosmétiques, = 5-10 % supplémentaires
Cheklist grossesse
Exhaustivité des données?
Temporalité (préconception;1er, 2e et 3e trimestres; risques
néonataux)
Grossesse inattendue vs Grossesse anticipée
Epidémiologie, tératovigilance
Médicaments de choix
Rapport utilité/ risque maternel/ fœtal
Conseil préconceptionnel – optimisation du traitement
Prédiction biologique du risque malformatif
Propriétés du médicament
Génotoxicité, tératogenèse, foetotoxicité
Impact de la grossesse - adaptation posologique
Périodes de sensibilité aux tératogènes
Semaines 0-2
Semaines 3-8
Semaines 9-38
Pagès R et Belaïsch G.
Embryologie médicale 8e édition
Périodes Critiques du Développement Embryofoetal
Risques durant le 1er Trimestre Période du « tout ou rien » Développement précoce (1 - 2 semaines post- conception) Protection relative: exposition à un toxique -> soit réparation complète, soit lyse de l’oeuf Organogenèse De la semaines 3 à 8 (-10) post-conception. Période la plus sensible pour des embryopathies majeures, agénésie, duplication, migration erratique, défaut de fusion, etc…
Risques durant le 2e Trimestre Croissance fœtale : foetotoxicité, ischémie, troubles de croissance; déformations; induction de tumeurs Toxicité maternelle : retard de croissance (troubles métaboliques, troubles irrigation placentaire) Développement SNC : tératologie comportementale ? Exposition médicamenteuse in utero conséquences psychomotrices durant l’enfance?
Risques durant le 3e Trimestre Adaptation à la naissance : complications néonatales cardiovasculaires, respiratoires, métaboliques, hépatiques, rénales, etc. Homéostasie SNC : syndromes de sevrage (opioïdes, médicaments psychotropes, etc.) Accouchement : complications obstétricales
Grossesse Inattendue Evaluer rétrospectivement le risque Rassurer le plus souvent (mais risque de base, inhérent à toute grossesse !) Si risque augmenté : Donner information complète Quantifier le risque (léger/moyen/élevé) Envisager US détaillé (rarement caryotype) Selon résultat, envisager IVG ? (selon convictions) Tératovigilance - notifier
Traiter une Femme Enceinte Confirmer l’indication Analyse bénéfice / risque fœtal et maternel Exclure une contre-indication individuelle Choisir le médicament le plus sûr (souvent parmi les plus anciens) Adapter éventuellement la posologie Prescrire la plus petite dose efficace, pendant la période la plus courte
Conseil préconceptionnel
Peu de traitements contre-indiquent la grossesse
Ne pas supprimer sans autre un médicament utile!
Pas de changement systématique, mais petits
ajustements (choix du médicament le plus sûr)
Prévoir d’adapter les posologies de cas en cas
Prévenir les défauts de fermeture du tube neural (ac.
folique 1(-4) mg/j déjà avant conception)
Informer sur les autres facteurs de risque
(alcool, tabac, év. âge)Risque individuel et communautaire
Incidence de base ~3% Situation individuelle
Augmentation du risque Augmentation limitée
relatif après exposition du risque
1.5 x Chance d’avoir un enfant
Incidence actuelle ~4.5% sain passe de 97% à 95%
Pour 80’000 femmes
enceintes exposées Santé publique
3% 2400 Conséquences significatives de
l’augmentation
4.5% 3600 du risque
1200 enfants malformés
supplémentaires…Médicaments Définitivement Tératogènes
Dérivés coumariniques: Malformations squelettiques et SNC
Rétinoïdes: Anomalies SNC, faciales,
cardiovasculaires
Antithyroïdiens: Goitre, hypothyroïdisme, anomalies
cutanées
Androgènes: Masculinisation du fœtus féminin
Diéthylstilbestrol: Malformations génito-urinaire et tumeurs
Misoprostol: Paralysies et malformations membres
(Möbius)
Tétracyclines: Anomalies os et dents
Phénytoïne, valproate: Malformations SNC, retard
développemental
Topiramate, (lamotrigine): Fentes labio-palatinesMédicaments Définitivement Tératogènes
Mycophénolate: Anomalies oreille externe/moyenne,
malformations faciales (fentes labio-palatines)
Plus rare: anomalies des membres distaux,
œsophage, reins et cœur
Méthotrexate, antimétabolites: SNC, malformations membres
Agents alkylants: SNC et autres anomalies, tumeurs
Thalidomide: Malformations membres, anomalies
viscérales
Ergotamine, amphétamines: Ischémie fœtale, malformations, mort
ALCOOL ! SNC, malformations faciales, comportement
(…)Problèmes Médicamenteux Néonataux
Anticancéreux: cytopénies, retard de croissance intra-
utérin, induction tumeur
Antidiabétiques: hypoglycémie
Diurétiques: troubles électrolytiques, (hypoglycémie)
ACE inhibitors: insuffisance rénale
Dérivés coumariniques: hémorragies internes
AINS: HT pulmonaire, insuffisance rénale
Sulfonamides: ictère nucléaire, hypoglycémie
(Aminoglycosides): (toxicité auditive et vestibulaire)
Anti-histamines: fibroplasie rétrolentale?
Psychotropes: altérations neurocomportementalesEn l’an 2012…
Phocomélie sur thalidomidePrédiction Biologique
Test de Ames
Médicament
Micro-
somes
hépa-
tiques
Culture Détection
des
mutations
inverses
Salmonelles His-dépendantesTests de Génotoxicité
But :
Détecter les substances induisant des dommages
génétiques directement ou indirectement
(tératogènes ou carcinogènes potentiels)
Exigences (ICH S2B) :
Pour tout nouveau composé destiné à être administré
à l’homme :
Test de mutation génétique bactérienne (Ames),
Évaluation cytogénétique des atteintes
chromosomiques sur des cellules de mammifères,
Recherche d’aberrations chromosomiques in vivo
dans la moelle hématopoïétiqueToxicité Reproductive
But :
Révéler les effets d’une substance sur les différentes
composantes de la reproduction des mammifères
Exigences (ICH S5A) :
Fertilité et développement embryonnaire précoce
(numération du conceptus, poids, histologie gonades)
Effets sur le développement embryo-foetal (2 espèces)
(poids, prise nourriture, histologie foetus/placenta,
malformations)
Effets sur le développement périnatal et postnatal
(parturition, durée de portage, viabilité progéniture,
malformations, poids, comportement)La grossesse et l’allaitement sont souvent une contre-indication (du moins relative) selon le fabricant http://www.swissmedicinfo.ch/
Catégories de Risque (selon FDA)
Classe Données animales Données femme Evaluation
enceinte
Classe
A Données
Etudes négatives Données
Etudes chez
contrôlées Evaluation
Pas de risque
animales femmenégatives
enceinte connu
B Etudes négatives… …et absence Risque peu
A Etudes
OU: effets toxiques…
Etudes contrôlées
d’études contrôlées Pas de risque
vraisemblable
négatives négatives connu
…mais études
contrôlées négatives
B Etudes …et absence
C négatives…
Effets toxiques d’études contrôlées Evaluer
Pas d’études bénéfice /
Risque peu
OU:OU:
études non contrôlées risque
effets …mais études vraisemblable
disponibles
toxiques… contrôlées négatives
D Evidences de risque Evidences de risque Bénéfices peuvent
être acceptables
C Effets toxiques Pas d’études Evaluer
malgré risque
X Anomalies
OU: étudesfœtales
non contrôlées
Anomalies bénéfice
Risques /
dépassent
(ou toxicité évidente)
disponibles fœtales (ou toxicité risque
largement
évidente) bénéficesCatégories de Risque: Suisse Disparition des classes de risque de l’information sur le médicament Remplacement par des « phrases de risque »: données pré-cliniques & cliniques + message « pratique » Dans les faits, souvent peu utile ! « Il y a peu de données cliniques chez la femme enceinte. L’innocuité de … n’a pas été établie pendant la grossesse, mais … diffuse dans le sang du cordon et le liquide amniotique. … ne doit pas être administrée aux femmes enceintes, sauf en cas d’indication claire »
SVPh 2008
Modifications Pharmacocinétiques
durant la Grossesse
Absorption
Motilité gastro-intestinale
Fonction pulmonaire
Circulation cutanée
Distribution
Volume plasmatique
Eau corporelle totale (+~8L)
Protéines plasmatiques
Déposition de graisse (+∼25%)
Métabolisme
Activité hépatique ( )
Excrétion
Filtration glomérulairePharmacocinétique Maternelle
Organisation du Placenta Mature
Passage transplacentaire Transfert par diffusion simple : la plupart des médicaments Rôle du gradient Clibre + propriétés physico-chimiques: - poids moléculaire - solubilité eau / lipides (liposolubilité : ↑ transfert) - ionisation de molécule (charge électrique : ↓ transfert) Transport facilité (transporteur) - glucose Transports actifs (énergie!) - ac. aminés, médic. apparentés - renvoi vers la mère : glycoprotéine P (PGP) Autres : endocytose ; pores (communication directe)
Passage placentaire
Blood-
brain PGP
barrier
Liver
bile Kidney
PGP
ducts tubules
Ovaries
Small PGP
PGP
intestine PGP
PGP
Testes
PGP
Placenta Marzolini C et al.
Clin Pharmacol Ther. 2004; 75(1):13-33Disposition Fœtale des Médicaments Voie principale d’excrétion : placenta (diffusion) Liquide amniotique = compartiment fœtal, duquel les médicaments excrétés par les reins du fœtus peuvent être réabsorbés (= avalés) Faible activité métabolique du foie fœtal (oxydation/ glucuronidation), malgré enzymes microsomaux (CYP450) présents, parfois différents (CYP3A7) Accumulation de métabolites menant à un excrétion rénale dans le liquide amniotique « Intérêt » de l’immaturité hépatique (évite ion trap) et du transport placentaire vers la mère (PGP)
Exposition via le Lait Maternel
Dose Dose
Poids
Poids
CSang CLait CEnfant
Vd, CL M/P ratio, Vd, CL
chez mère chez enfant
Quantité laitDose à l’Enfant
Dose absolue à l’enfant :
De = Cm [mg/l] × M/P × Vlait [l]
Cm = Concentration maternelle (au pic)
(déterminée par la pharmacocinétique)
M/P = Milk-to-Plasma ratio
(analyse sur quelques cas)
Vlait = 800 ml pour un allaitement installé
(ou env. 1/6ème poids, ou 150-200 ml/kg/j)
Dose relative à l’enfant :
DRE = De [mg/kg/j] / Dmaternelle [mg/kg/j]Niveau d’exposition
% Dose/kg mère 1 10 20 % Dose/kg mère 1 10 20
Citalopram Haloperidol
Fluoxetine Chlorprothixene
Fluvoxamine Olanzapine
Paroxetine Risperidone
Sertraline Lithium
Amitriptyline Diazepam
Imipramine Clonazepam
Maprotiline Carbamazepine
Bupropion Phenobarbital
Venlafaxine Valproate
E.T. Rubin, Can Clin Pharmacol 2004; 11: e257-e266Cheklist allaitement Dose relative à l’enfant
Médicaments contre-indiquant l’Allaitement
Médicament Effets chez le Nourrisson
Alcool (même modéré) Léthargie, troubles de la croissance
Agents alkylants, Crainte d’effets génétoxiques
thio-uracile,
radiopharmaceutiques
Bases de la Thérapeutique Médicamenteuse,
Amphétamines, cocaine, Irritabilité, tremor, vomissement,
ecstasy convulsions
Benzodiazépines, sédatifs Léthargie
Bromocriptine et autres Inhibent la production du lait
agonistes dopaminergiques
Ergotamine et dérivés de Ergotisme
l’ergot
Héroïne Tremor, anorexie, vomissements
Documed 2005
Lithium Intoxication au lithium
Iode, amiodarone, contrastes HypothyroïdieOuvrages de Référence
Briggs, G.G., Freeman, R.K., Yaffe, S.J.
Drugs in pregnancy and lactation.
9th edition, 2011
Jonville-Béra A-P, Vial T.
Médicaments et grossesse :
prescrire et évaluer le risque
2012
Schaefer, C., Peters, P.W.J, Miller, R.K.
Drugs during pregnancy and
lactation. 2nd edition, 2007
/ 8 Auflage 2011 (all.)www.lecrat.org
Autres sites & sources http://www.embryotox.de (gratis, allemand) http://www.reprotox.org/ (accès payant) PubMed Avis Centre en conseil sur le risque tératogène (ENTIS) Allaitement: http://toxnet.nlm.nih.gov/ (gratis): LactMed
Fonctionnement du STIS
Professionnels STIS ENTIS, OTIS
de santé
Recherche
Centre
d’information
Térato-
Térato-
vigilance
WHO
Base de données Industrie
41Conclusion Activité de consultation qui requiert: Des données exhaustives concernant le cas Une expérience clinique Evaluation du risque/bénéfice en intégrant toutes les dimensions du problème Un appuis sur des sources fiables Evaluation critique des données disponibles et du degré des évidences (y.c. le risque de base, les sources de biais) ENTIS Penser à la tératovigilance Actuel : défis et intérêts notamment pour les « biologiques », les nouveaux anticoagulants oraux, etc.
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