Principaux tableaux cliniques de toxidermie médicamenteuse - Dr Bénédicte Lebrun-Vignes Centre de Pharmacovigilance Pitié-Salpêtrière

Principaux tableaux cliniques de
  toxidermie médicamenteuse
        Dr Bénédicte Lebrun-Vignes
        Centre de Pharmacovigilance
              Pitié-Salpêtrière

Toxidermies
   Effets indésirables médicamenteux à expression cutanée

• Effets indésirables les plus fréquemment notifiés
       > 1/4 des notifications spontanées
• Santé Publique:
       Enquête systématique 1 jour donné Bichat (902 pts):
             10% effet indésirable
             Effets indésirables dermato=14%

      1% des consultations en Dermatologie
      5% des hospitalisations en Dermatologie

Interrogation base nationale de
                          pharmacovigilance mi 2018

               747 418 observations de suspicion d’effets
                       indésirables (61% graves)

                    Affections de la peau et du tissu sous-cutané
                                    185 018 (25 %)
                                     (47% graves)
Affections psychiatriques: (5,6%)   Affections pulmonaires: (6,8%)       Affections hépatiques: (4,5%)
Affections cardiaques: (5,4%)       Affections rein : (4,3%)    Affections hématologiques: (10,3%)

Présentations cliniques des toxidermies
Nombreuses et variées
Non spécifiques du médicament: diagnostics étiologiques
différentiels !!!
              Informations indispensables (pharmacovigilance)
- Analyse chronologique précise
       prises médicamenteuses, début des signes, évolution
- Analyse sémiologique (dermatologue)
Description du tableau clinique et biologique
« boutons » n’existe pas dans la terminologie dermatologique
« rash » = « éruption » : trop imprécis !
Elimination des diagnostics différentiels
- Bibliographie

Sémiologie

- Diagnostic précis de la toxidermie
- Elimination des diagnostics étiologiques différentiels

Fréquence des types de toxidermie
       Fonction de la structure (cs/H)
           Conditions de recueil
               Géographie …

 Exanthème maculo-papuleux 30%
      Urticaire/angioedème 20%
      Erythème pigmenté fixe 8%
               PEAG

Absence de spécificité étiologique

Type de toxidermie              Étiologie médicamenteuse

Exanthème maculopapuleux        50-80%
Urticaire aiguë                 10%
Érythème Pigmenté Fixe          100% (mais)
Érythème polymorphe

Mécanismes

« Hypersensibilité »
         …
  essentiellement
immuno-allergique

  Toxicité directe

Exanthème maculo-papuleux

 Eruption polymorphe (lésions d’aspect variable)
 Délai d’apparition 5 à 21 jours (moy 10 j), < si réintroduction
 Macules et/ou papules érythémateuses ± confluentes ± diffuses
 Prédominant tronc et racine des membres
 Aspect purpurique aux membres inférieurs
 Prurit et/ou fièvre modérée (< 38,5°)
 Atteinte muqueuse (énanthème) rare
 Evolution à l’arrêt
      • favorable sans séquelle 1-2 semaines
      • desquamation
 Traitement symptomatique: anti-H1 si prurit et dermocorticoïdes

Exanthème maculo-papuleux

Exanthème maculo-papuleux

Médicaments impliqués

La plupart des médicaments peuvent induire un EMP
chez environ 1% des patients traités

Risque d’EMP > 3%
   allopurinol
   aminopénicillines
   céphalosporines
   anti-épileptiques
   sulfamides anti-bactériens

Exanthème maculo-papuleux

 Histologie peu spécifique: infiltrat lympho-histiocytaire péri-
   vasculaire du derme, infiltrat mononucléé lichénoïde, présence de
   nécroses kératinocytaires
 Diagnostics différentiels: primo-infections/réactivations virales,
   causes bactériennes, parasitaires et inflammatoires
 Risque augmenté au cours de certaines infections virales
    EBV, 80 à 100% d’EMP sous pénicilline A, surestimée (33%)
    VIH en particulier avec le sulfaméthoxazole

Exanthème maculo-papuleux

Variantes: évolution plus chronique, délai plus long
Toxidermies eczématiformes (IgIV)
Toxidermies lichénoïdes

Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
          nécrolyse épidermique toxique (NET)

• Toxidermie bulleuse rares et grave (2 cas/million)
• Arrêt immédiat du ou des médicaments suspects
• Hospitalisation en milieu spécialisé (Dermato CR/CC, USI)
• Bilan clinique, biologique et radiologique de l’atteinte
cutanée et viscérale
• Traitement symptomatique …

Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
          nécrolyse épidermique toxique (NET)

Mortalité    à 6 semaines = 23%
             à 1 an = 34%
Décollements bulleux cutanéomuqueux par apoptose
kératinocytaire
    < 10% surface décollée/décollable: syndrome de Stevens Johnson
    > 30% syndrome de Lyell
    10 à 30% syndrome de « chevauchement »

Délai d’apparition de 5 à 28 jours (attention au biais protopathique)

Syndromes de Stevens-
  Johnson et de Lyell
                        Quantification surface corporelle
                                     atteinte

                          Paume d’une
                           main = 1%
                            surface
                           corporelle
                             totale

Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
             nécrolyse épidermique toxique (NET)
• Signes inauguraux: syndrome grippal puis érosions muqueuses au moins 2
  sites et éruption maculo-papuleuse érythémateuse en pseudo-cocarde
• Evolution purpurique puis bulleuse, décollements cutanés, signe de Nikolski,
  atteinte muqueuse érosive douloureuse, anorexie totale, atteinte trachéo-
  bronchique et/ou digestive
• Insuffisance rénale, atteinte hématologique, cytolyse hépatique possibles
• Extension du détachement sur une dizaine de jours puis ré-épithélialisation en
  2-3 semaines
• Complications: infectieuses (surinfection locale, septicémie, pneumopathies…),
  troubles hydro-électrolytiques secondaires à l’hyperthermie et à l’effraction de
  la barrière cutanée, détresse respiratoire

Syndromes de Stevens-
   Johnson et de Lyell                       SCORTEN: score de gravité
                    Risk factor                                          0                         1
                    Age                                                  < 40 years                > 40 years
                    Associated malignancy                                no                        yes
                    Heart rate (beats/min)                               120
                    Serum BUN (mg/dL)                                    27
                    Detached or compromised
                    body surface                                         10%
                    Serum bicarbonate (mEq/L)                            >20                       90%

Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al.. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2000.
pp. 149–53.

Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
            nécrolyse épidermique toxique (NET)

Séquelles fréquentes, syndrome stress post-traumatique, altération de la
qualité de vie
• Cutanées
      dyschromies (hypo ou hyper pigmentation)
      cicatrices dystrophiques
      dystrophies unguéales
      prurit
• Muqueuses
    Sécheresse
    Synéchies oculaires, oesophagiennes, bronchiques, urétrales, vaginales et anales
     Atteinte ophtalmologique invalidante: photophobie, une perte d’acuité visuelle

Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
             nécrolyse épidermique toxique (NET)
Facteurs de risque
• VIH, collagénoses, radiothérapie
• Génétique
     ethnie chinoise Han
       HLA-B*5801 et allopurinol
       HLA-B*1502 et carbamazépine
    Europe (RegiSCAR)
          HLA-B*5801 et allopurinol
          HLA-B*38 et sulfamethoxazole ou lamotrigine
          HLA-B*73 et oxicam
          Pas de lien HLA-B*1502 et carbamazépine

Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
         nécrolyse épidermique toxique (NET)

Médicaments inducteurs (cas-témoins EuroSCAR)

Sulfamides antibactériens, allopurinol, carbamazépine,
phénobarbital, phénytoïne, AINS de la famille des
oxicams, névirapine, lamotrigine, sertraline,
pantoprazole, tramadol

Syndromes de Stevens-                                  ALDEN: Algorithme spécifique d’imputabilité
  Johnson et de Lyell                                        (étude cas-témoins EuroSCAR)

                                                                                                                ►Date Index Probable: premiers signes
Délai d’apparition                                          - 3 à +3                                            spécifiques (cutanés)
(début de prise du médicament
 Date INDEX Probable                                                                                           ►Date Index possible:
                                                                                                                Premiers signes cliniques non
Médicament présent à la DATE                                -3 à 0                                              spécifiques
INDEX (PK)
Préchallenge / Rechallenge                                  -2 à 4
                                                                                                                ►Notoriété:
                                                                                                                « strongly associated » = 3
Déchallenge                                                 -2 ou 0                                             « associated » = 2
                                                                                                                « suspected » = 1
Notoriété                                                   -1 à 3                                              « unknown » = 0
                                                                                                                « not suspected » = -1
Calcul Score intermédiaire
et classement des médicaments                                                                                   ►Résultat final: imputabilité
                                                                                                                Score  3                                -1 (autres médicaments)                             improbable »
                                                                                                                Score 2-3: «possible»
Score final                                                 -12 à 10                                            Score 4-5: «probable»
                                                                                                                Score ≥ 6: «très probable»

Sassolas, B. et al. ALDEN, an Algorithm for Assessment of Drug Causality in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Comparison With Case-Control
Analysis, Clin Pharmacol Ther. 2010;88,60-68

Syndromes de Stevens-
  Johnson et de Lyell

Diagnostic différentiel sémiologique et étiologique: "SSSS" ou
« Lyell » staphylococcique
                        Staphylococcal scaled skin syndrom

                               Syndrome toxinique

Érythème polymorphe
• Etiologie      80% infectieuse (HSV, mycoplasme)
                 20% médicamenteux
• Peau: Cocardes typiques: lésions en cible avec au moins 3
  cercles concentriques individualisables

• Respect du tronc et prédominance des lésions en distalité
  (paumes et plantes)
• Absence de signe de Nikolski
• Muqueuses: érosions post-bulleuses

• Caractère récidivant (herpès)

Syndrome d’hypersensibilité (DRESS)
                  Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

• Sémiologie:
    – Tableau: atteinte multiviscérale
        • Atteinte cutanée (non obligatoire ou au second plan)
        • Atteinte viscérale (foie, rein, poumon, sang, gg, coeur)
    – Diagnostics différentiels:
        • Primo-infections virales (HHV-6, CMV, EBV…)
        • Virus = co-facteur avec réactivation virale (PCR+)
        • Lymphome (lymphocytes tumoraux)
• Chronologie d’apparition: de quelques jours à 8 semaines
• Evolution:
    – Mortalité: 5 à 10%?, défaillance multiviscérale
    – Evolution fluctuante dans le temps, rechutes après l’arrêt….
• Traitement: corticosensible (topique ou général si atteinte viscérale grave)
     – Mais corticodépendance (co-infection virale ?)

DRESS

  SCORE
diagnostic
RegiSCAR

DRESS

Médicaments les plus à risque
• Antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine,
  phénytoïne, lamotrigine)
• Minocycline
• Allopurinol
• Dapsone
• antirétroviraux (névirapine, abacavir)
• Sulfamides « antibactériens » (sulfadiazine,
  sulfaméthoxazole) et sulfasalazine
• Inhibiteurs de la pompe à protons
• Vémurafenib…

Urticaire et angiœdème

Vasodilatation à l’origine d’un œdème

• Urticaire: œdème dermique
    papules œdémateuses prurigineuses, halo érythémateux,
       labiles dans le temps et dans l’espace, disparaissant en 24 à
       48 h sans laisser de trace
• Angiœdème: œdème dermo-hypodermique
       =œdème de Quincke
    urticaire profonde touchant plus volontiers les muqueuses,
       œdème rosé paupières, lèvres, oreilles et/ou des muqueuses.
    associé à une sensation de tension parfois douloureuse

Urticaire et angiœdème

             Urticaires médicamenteuses:
                      mécanismes
     Pharmacologiques           Immuno-allergiques
    (pseudo-allergiques)              5%
             95%
  • libération d’histamine         Médiées par IgE
     (ex: morphiniques)            (ex: pénicilline)
   • bradykinines (IEC++,            Risque: choc
      sartans, gliptines)     anaphylactique, asphyxie
• blocage prostaglandines,    Tests allergologiques +++
       accumulation de           (prick, IDR, réintro)
     leucotriènes (AINS)

Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG)

• Eruption pustuleuse fébrile > 38,5°
• Délai de 24 à 72 h (sensibilisation antérieure ?) mais parfois plus retardé
• Grave, mise en jeu du pronostic vital
• Pustules non folliculaires et aseptiques reposant sur des nappes
  érythémateuses
• Prédominant au visage et aux grands plis
• Confluence: décollements superficiels
• Biologie: polynucléose neutrophile, syndrome inflammatoire,
  hypercalcémie, rarement éosinophilie
• Manifestations systémiques parfois associées (hépatique, rénale,
  médullaire, pulmonaire)

Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG)

• Evolution favorable en 1 à 2 semaines avec desquamation
  superficielle
• Diagnostic différentiel: psoriasis pustuleux (antécédents de
  psoriasis, évolution récidivante), mercure
• Formes sévères parfois confondues avec un syndrome de
  Lyell, du fait de la confluence des pustules, mais respect des
  muqueuses, caractère superficiel du décollement
• Médicaments impliqués (EuroScar): pristinamycine,
  ampicilline, quinolones, hydroxychloroquine, sulfamides
  antibactériens, terbinafine, diltiazem.
• Etiologies infectieuse, alimentaire ou morsure d’araignée !

SDRIFE (Symmetrical Drug-Related Intertriginous and Flexural Exanthema) e

• Erythème symétrique bien limité région fessière/péri-anale et/ou
  un érythème en V de la région inguinale ou péri-génitale et au
  moins un autre grand pli.
• Micropapules, pustules, vésicules, rarement bulles
• Atteinte rare palmo-plantaires, visage et muqueuses
• Pas de signes systémiques
• Délai d’apparition quelques heures à quelques jours
• Histologie variable, présence constante d’un infiltrat
  périvasculaire superficiel composé de cellules mononuclées

Syndrome Babouin et SDRIFE

Définitions
 Sd Babouin: sensibilisation topique et provocation systémique.
  Atteinte du siège essentiellement
 SDRIFE : sensibilisation systémique et provocation voie
  systémique
Médicaments impliqués
 antibiotiques (bêta-lactamines), produits de contraste iodés,
  cetuximab, allopurinol, mitomycine, pseudoéphédrine,
  corticoïdes, terbinafine, valaciclovir

Erythème pigmenté fixe

• Rare en occident, fréquent Asie et Afrique
• Délai d’apparition < 48-72 heures
• Sémiologie:
   – lésion(s) arrondie(s) rouge(s) puis pigmentée(s), bulle parfois
   – Récidive au même endroit si réintroduction
   – Diagnostic différentiel: formes muqueuses pures, EPF bulleux étendu
     (SSJ/NET)
• Médicaments: paracétamol, AINS (oxicams), antibiotiques
  (bêtalactamines, quinolones, sulfamides, cyclines, macrolides),
  carbocystéine, antiépileptiques, benzodiazépines, IPP, antihistaminiques,
  antifongiques (terbinafine, fluconazole)

Erythème pigmenté fixe

           Pathognominique
           médicament

                         Mais étiologies
                         alimentaires…

Erythème pigmenté fixe

      Localisation buccale

Sudip Kumar Ghosh and Debabrata Bandyopadhyay. J Sex Med 2009;6:3500–3503
Esen Özkaya. J Am Acad Dermatol 2013;69:e51-8.

Photosensibilité médicamenteuse

Photosensibilité médicamenteuse

Photo-toxicité: diminution du seuil de sensibilité/soleil
    Toxique (pas immuno-allergique): concerne tout le monde, dose
    dépendant
    Gros coup de soleil (brûlure) zones exposées

Photo-allergie:
    Réaction immuno-allergique: certains sujets sensibilisés
    Eruption polymorphe, débordant zone exposée
    Evolution parfois photosensibilité rémanente
    Ex: AINS, médicaments topiques (kétoprofène)
    Exploration par photo-patch-tests

Photosensibilité médicamenteuse

  Phototoxicité
    Doxycycline
                             Photoallergie
 Acide nalidixique
    Naproxène
     Piroxicam           Sulfamides antibactériens
   Voriconazole                 Pyréthamine
   Amiodarone,               Fluoroquinolones
Hydrochlorothiazide            Phénothiazine
  Chlorpromazine          Diurétiques thiazidiques
   Vemurafenib             AINS: kétoprofène ++

Effets indésirables cutanés des
            chimiothérapies anticancéreuses

Variés
Spécifiques de chaque famille chimique
Mécanismes
 toxicité directe sur cellules saines
 effet pharmacologique
 réaction immuno-allergique
Touchent les annexes de la peau (cheveux, ongles)

Effets indésirables cutanés des
chimiothérapies anticancéreuses

             Alopécie

              Syndrome mains-pieds

                                   Lignes de Beau

Effets indésirables cutanés des
 chimiothérapies anticancéreuses
                                    Nouvelles molécules, nouveaux
                                         effets indésirables
Ex: Inhibiteurs de l’EGFR (cetuximab, gefitinib, erlotinib, lapatinib)
• Effets pharmacologiques : blocage de l’EGFR et
  désorganisation des kératinocytes
  épidermiques/phanériens
• Dose-dépendants : témoins de l’efficacité du blocage
  de l’EGFR et donc de l’efficacité du traitement
   – Papulo-pustules ou paronychie/granulomes pyogéniques
   – Anomalies de régulation des poils
   – Prurit
   – Xérose

Les autres toxidermies dont on ne parlera pas

• Pigmentations cutanées (hydroxychloroquine, cyclines, amiodarone)
• Vascularites cutanées (purpura nécrotique)
• Halogénides
• prurit/prurigo
• Dermatose bulleuse auto-immune induites (DIGAL, PB, pemphigus)

• Cancers épidermiques (immunosuppresseurs et photosensibilisants)
• Psoriasis
• Éruptions acnéiformes

Signes de gravité ?

 Fièvre > 38°5
 Atteinte muqueuse
 Décollement bulleux (Nikolsky)
 Érythrodermie (érythème >90% surface corporelle)
 Œdème du visage
 Adénopathies périphériques
Ex compl: sang, foie, rein, poumon, cœur

Principaux tableaux cliniques de toxidermie médicamenteuse

                 Chronologie/sémiologie

                                                                J0 ERUPTION
    DRESS       J-60 à J-7

    SJS/NET                    J-28 à J-5
    E Maculo-                       J-21 à J-5
    papuleux

    PEAG                                                J-3 à J-1

    EPF                                                 J-3 à J-1

    Urticaire                                                J-1 H-1

Principaux tableaux cliniques de toxidermie médicamenteuse

        Bibliographie

Références

Lebrun-Vignes B, Valeyrie-Allanore L. Toxidermies.
 Rev Med Interne. 2015;36:256-70