PRINCIPE DE BIOTHÉRAPIES: CLASSIFICATION & MÉCANISMES D'ACTION MICHAELA SEMERARO, MD PHD URC-CIC PARIS DESCARTES NECKER COCHIN HÔPITAL NECKER
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Principe de
biothérapies:
Classification &
mécanismes d’action
Michaela Semeraro, MD PhD
URC-CIC Paris Descartes Necker Cochin
Hôpital Necker
INTRODUCTION
Les grands étapes du médicament
Du galénique préparé à partir d’un extrait végétal
Préhistoire : XIXè s: chimie
«Médecine » de synthèse ou XXè s
empirique d’hémisynthèse Biothérapies
->XVIIIè s: plantes 1930 Antibiotic
médicinales, tissus era
animaux, et dérivés
Pharmacologie Approches moléculaire
DIU 02Mar2018
Les grands étapes du médicament:
les biothérapies
Biothérapie = Biotechnologie
• La biotechnologie trouve ses racines aux débuts de l’agriculture (fermentation).
• Au XIX siècle, elle devient une « science » en démontrant le rôle de la cellule vivante dans
la transformation biochimique.
• A partir de 1950, le développement de la technologie de l’ADN recombinant fonde la
biotechnologie contemporaine.
< -3000 La fermentation alcoolique (Egypte, Bible)
VIè siècle Brassage, fermentation du pain
Vers 1680 Microscope : observation des cellules (Leuwenhoek)
1860-1890 Premiers procédés de culture (Pasteur, Koch)
1900-1920 Utilisation d’enzymes pour applications techniques (Rohm, Takamine)
1929 Découverte de la pénicilline (A Fleming)
1949 Utilisation des transformations microbiennes à l’échelle industrielle
1954 Structure de l’ADN (Watson & Crick)
1973 Recombinaison génétique (Cohen & Boyer)
1975 Anticorps monoclonaux (Kohler & Milstein)
2000 Séquençage du génome humain
DIU 02Mar2018
Les biothérapies: définition (1)
Ensemble des thérapeutiques basées sur l’utilisation de
molécules conçues à partir d’un organisme vivant ou de
ses produits
•Emploi d'organismes vivants (levures, ferments, certains
microbes, gènes, cellules, tissus)
•Substances (ou mimétiques) prélevées sur des
organismes vivants (hormones, anticorps, interleukines...)
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Les biothérapies: définition (2) Les biothérapies recouvrent •les thérapies cellulaires (cellules souches ou différenciées), •les thérapies tissulaires (différentes greffes de tissus vivants), •les thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur les gènes) •les thérapies utilisant des médicaments copiant des molécules naturelles du corps humain et synthétisés par des bactéries ou des cellules, tels que des anticorps, des protéines bioactives (facteurs de croissance, IL, protéines recombinants). DIU 02Mar2018
Les étapes de développement d’une
biothérapie?
Explorer les mécanismes
moléculaires de la maladie
Décrypter
un processus
Time
physiopathologique
Identification d’une cible clé dans
le développement de la
maladie
Développement de la forme
thérapeutique la plus adaptée pour
agir sur cette cible,
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FORME THÉRAPEUTIQUE
• Thérapie génique et cellulaire
cellules souches genes
• Thérapie tissulaire
• Anticorps (Ab)
• Cytokines, pharmacologies innovantes (protéines recombinantes...)
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CLASSIFICATION DES BIOTHERAPIES
Produits
Biologiques
Produits non issus Produits issus
de l’ADN de l’ADN
recombinant recombinant
•Vaccins
Acides Protéines
•Toxines & Nucléiques Recombinantes
Antibiotiques
•Enzymes, Hormones,
Anticorps polyclonaux Oligonucléotides Protéines
•Médicaments & plasmides thérapeutiques
dérivés du sang Anticorps
Vaccins à
•Thérapies ADN monoclonaux
Cellulaires &
Tissulaires Thérapies Vaccins recombinants
géniques & thérapeutiques
DIU 02Mar2018
LES OBJECTIVES
CLASSIFICATION DES BIOTHERAPIES
Produits
Biologiques
Produits non issus Produits issus
de l’ADN de l’ADN
recombinant recombinant
•Vaccins
Acides Protéines
•Toxines & Nucléiques Recombinantes
Antibiotiques
•Enzymes, Hormones,
Anticorps polyclonaux Oligonucléotides Protéines
•Médicaments & plasmides thérapeutiques
dérivés du sang Anticorps
Vaccins à
•Thérapies ADN monoclonaux
Cellulaires &
Tissulaires Thérapies Vaccins recombinants
géniques & thérapeutiques
DIU 02Mar2018
LES OBJECTIVES
AGIR « AU COEUR » DE LA MALADIE
Identifier une molécule
Bloquer une cytokine pro-
d’expression à cibler pour
inflammatoire (ex TNFa, IL-1b)
neutraliser la cellule (ex CD20)
DIU 02Mar2018LES PROTÉINES RECOMBINANTES
• Une protéine recombinante est une protéine produite par une cellule dont
le matériel génétique a été modifié par recombinaison génétique.
• Les anticorps et les hormones (dont les insulines) représentent plus de
40% des protéines recombinantes utilisées en thérapeutique humaine.
• Plus d’1/3 des applications médicales concernent le traitement du cancer.
Anticorps
(20%)
Hormones
(12%)
Vaccins
(11%)
DIU 02Mar2018 Insulines
(11%)LES PROTÉINES RECOMBINANTES
Les anticorps monoclonaux
Fab
• Les anticorps monoclonaux constituent une
classe particulière de protéine thérapeutique.
Un anticorps (Ac), ou immunoglobuline (Ig), est une protéine
Fc
produite par le système immunitaire en réponse à un antigène (Ag).
Un anticorps monoclonal (AcM) est un anticorps reconnaissant
un seul épitope sur un antigène donné : il est par définition
produit par un seul clone de plasmocyte.
Plasmocyte A
Antigène
Plasmocyte B
anticorps
DIU 02Mar2018LES PROTÉINES RECOMBINANTES:
NOMENCLATURE
1. Ac monoclonaux
• chimérique « XI »: Infliximab, rituximab
• humanisé 90% « ZU »: tocilizumab, certolizumab
• humanisé 100% « MU »: golimumab, adalimumab, canakinumab
2. Protéines thérapeutiques :
• cept: abatacept, etanercept
• tin : inhibiteur de tyrosine kinase
• zom : inhibiteur du protéasome (bortezomib, Velcade)
• cicl : inhibiteur des kinases dépendants des cyclines
• par : inhibiteur de PARP (olaparib)
• limus : activités dans les voies de signalisation m-Tor
DIU 02Mar2018LES PROTÉINES RECOMBINANTES:
UNE ACTION A DIFFÉRENTES ÉTAPES
DIU 02Mar2018Une efficacité démontrée dans de
nombreuses pathologies
Rhumatologie
PR, AJI, uvéite, SPA... anti TNF, anti IL6, anti IL1, abatacept
Gastro-entérologie
Maladie de Crohn, RCH... Anti TNF principalement
Dermatologie
psoriasis, sdNetherton.... antiTNF, secukinumab
DIU 02Mar2018Risques immédiats Anaphylaxie (Hypersensibilité de type I) Plus fréquent avec les Ac monoclonaux non humanisés / Premières injections Réactions modérées pendant l’injection (Ac développés contre la molécule) Douleur au point d’injection (SC) DIU 02Mar2018
Risque infectieux
Immunodépression
Bactéries et Virus
Infections sévères et infections opportunistes
Facteurs de risque identifiés
Charge thérapeutique, ATCD d’infection évolutive, terrain...
Age ≥ 65 ans, durée maladie ≥ 10 ans, pathologie
respiratoire associée, corticothérapie concomitante > 5 mg/j
(equivalent prednisolone)
« Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901
patients withrheumatoidarthritis in Japan, Koike T, J Rheumatol, 2014 Jan
DIU 02Mar2018CLASSIFICATION DES BIOTHERAPIES
Produits
Biologiques
Produits non issus Produits issus
de l’ADN de l’ADN
recombinant recombinant
•Vaccins
Acides Protéines
•Toxines & Nucléiques Recombinantes
Antibiotiques
•Enzymes, Hormones,
Anticorps polyclonaux Oligonucléotides Protéines
•Médicaments & plasmides thérapeutiques
dérivés du sang Anticorps
Vaccins à
•Thérapies ADN monoclonaux
Cellulaires &
Tissulaires Thérapies Vaccins recombinants
géniques & thérapeutiques
DIU 02Mar2018LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET CELLULAIRE DIU 02Mar2018
LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET CELLULAIRE
Cellules souches -> nombreux tissus
adultes
Cellules souches -> tous les tissus
embryonnaires
La Cellules souche présente une capacité à se transformer
(plasticité) en différents types de cellules.
DIU 02Mar2018Thérapies cellulaire
• La thérapie cellulaire vise à remplacer des cellules déficientes
ou disparues par des cellules saines.
CSP L1211-21 : produits biologiques à effet thérapeutique issus de
préparation de cellules vivantes ou animales.
Médecine régénératrice
Ingénierie tissulaire Thérapie cellulaire
Améliorer ou Prévenir ou traiter
remplacer les les pathologies
fonctions biologiques humaines par
grâce à la l’administration de
combinaison de cellules choisies,
cellules, de multipliées et
matériaux et de traitées ou modifiées
facteurs biologiques en dehors du corps
appropriés. (ex vivo).
DIU 02Mar2018Thérapies génique
• La thérapie génique peut être réalisée ex vivo.
Les cellules à modifier sont transformées en dehors de
l’organisme puis réintroduite (foie, cellules sanguines).
injection Biopsie
de cellules
Culture
cellulaire
Contrôle de
l’expression du ou des
transgènes Mise en contact
avec le vecteur
Culture Sélection des cellules
cellulaire génétiquement modifiées
Modification
génique
DIU 02Mar2018Thérapies génique
• La thérapie génique peut être réalisée in vivo.
Le vecteur contenant le gène d’intérêt est injecté directement
dans l’organisme en ciblant le tissu à traiter.
Administration
dans le tissu ou
Injection l’organe
locale poumon
vecteur
Injection
systémique
(nécessite
ciblage)
DIU 02Mar2018THERAPIE GENIQUE POUR LES
MALADIES MONOGENIQUES
Thérapie génique à base d'un
vecteur virale. Un nouveau gène
est inséré dans un vecteur
dérivé d'un virus, lequel est
utilisé pour introduire l'ADN
modifié dans une cellule
humaine. Si le transfert se
déroule correctement, le
nouveau gène élaborera une
protéine fonctionnelle qui pourra
alors exprimer son potentiel
thérapeutique.
DIU 02Mar2018THERAPIE GENIQUE POUR LE CANCER
CAR-T cell «transfert adoptif de cellules »:
Carl H. June
1. On prend les cellules
immunitaires du patient
(lymphocyte T)
2. On les modifie
génétiquement à l’aide d’un
vecteur lentiviral de type
HIV-1 qui permet le
transfert de gènes codant
pour des protéines qui
facilitent la reconnaissance
des cellules tumorales à
éliminer.
3. On les réinjecte au patient
DIU 02Mar2018THERAPIE GENIQUE POUR LE CANCER DIU 02Mar2018
Thérapies génique
La thérapie génique est autorisée uniquement pour le transfert de
gène dans les cellules somatiques.
cellule somatique Thérapie génique
Seules les cellules du tissu
ayant reçu le transgène sont
modifiées. Le transgène
n’est pas transmis à la
descendance.
cellule embryonnaire Animal transgénique
L’ensemble des cellules de
l’individu seront modifiées
par l’incorporation du
transgène. Le transgène est
transmis à la descendance.
DIU 02Mar2018Thérapies génique et cellulaire
• Exemples d’applications potentielles de la thérapie cellulaire
basée sur les cellules souches.
cerveau
Parkinson
Sang Alzheimer
Leucémie coeur
Beta thalassémie
Cardiopathie
Drépanocytose
Moelle epinière
muscle
Blessure
Myopathie
foie
pancréas
Cirrhose
Hépatite Diabète
peau Os/cartilage
Brûlure Arthrose
Ostéoporose
DIU 02Mar2018Thérapies génique et cellulaire Les contraintes • La modification des cellules reproductrices • Le risque de cancers secondaires (leucémies apparues après thérapie génique des enfants) • La réaction du système immunitaire face au vecteur viral • Coûts DIU 02Mar2018
Points clés • Les biothérapies visent à produire des médicaments et des stratégies thérapeutiques, basés sur le vivant. • Les biothérapies sont des substances produites à partir d’une source biologique ou en sont extraites. Leurs procédés de fabrication et de contrôle sont parfaitement établis. Ils présentent des propriétés très différentes des médicaments issus de la synthèse organique. • Parmi les biomédicaments issus du génie génétique, les protéines recombinantes (hormones, anticorps monoclonaux, …) constituent une part de plus en plus importante des médicaments utilisés en thérapeutique humaine. Les thérapies génique et cellulaire font partie des nouvelles stratégies thérapeutiques à fort potentiel. DIU 02Mar2018
MERCI
Questions?
LECTURE CONSEILLE (site ANSM)
http://ansm.sante.fr/L-ANSM/Medicaments-de-therapie-innovante-et-preparations-
cellulaires-a-finalite-therapeutique/Les-medicaments-de-therapie-innovante-MTI-
ATMP/(offset)/4
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