PRINCIPE DE BIOTHÉRAPIES: CLASSIFICATION & MÉCANISMES D'ACTION MICHAELA SEMERARO, MD PHD URC-CIC PARIS DESCARTES NECKER COCHIN HÔPITAL NECKER ...
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Principe de
biothérapies:
Classification &
mécanismes d’action
Michaela Semeraro, MD PhD
URC-CIC Paris Descartes Necker Cochin
Hôpital Necker
INTRODUCTION
Conception des médicaments
Les grandes étapes de l’histoire des médicaments:
D’un principe actif dans un milieu complexe (ex: extrait végétal) à la
molécule biologique active (ex : anticorps).
DIU 03Mar2017
INTRODUCTION
Conception des médicaments
Les grandes étapes de l’histoire des médicaments:
D’un principe actif dans un milieu complexe (ex: extrait végétal) à la
molécule biologique active (ex : anticorps).
Préhistoire : «Médecine » empirique
-3000 -> XVIIIè: plantes médicinales, tissus animaux, et dérivés
XIXè: chimie de synthèse ou d’hémisynthèse
Molécules de synthèse (chimie organique)
XXè ->: « Biotechnologies »
Principe
actif Molécules biologiques (ADN, protéines)
DIU 03Mar2017
INTRODUCTION
Conception des médicaments
Identification d’une cible pertinente: découverte nouvelles molécules
• Découverte à partir de données empiriques
• Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique
ou d’une cible moléculaire
- Utilisation de modèles
- Modélisation moléculaire
• Découverte à partir d’une molécule déjà existante
• Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
Phase de
Phase de Phase Phase de
développe
recherche de test commercialisation
ment
T0 5y 10y 15y 20y
DIU 03Mar2017
Les biothérapies: définition (1)
Médicament biologique, tout médicament dont la substance active
est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont
la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une
combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que
la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ;
• Emploi d'organismes vivants (levures, ferments, certains microbes,
gènes, cellules, tissus)
• Substances (ou mimétiques) prélevées sur des organismes vivants
(hormones, anticorps, interleukines...)
DIU 03Mar2017
Définition, Histoire & Applications des
biotechnologies
• La biotechnologie trouve ses racines aux débuts de l’agriculture (fermentation).
• Au XIX siècle, elle devient une « science » en démontrant le rôle de la cellule vivante dans
la transformation biochimique.
• A partir de 1950, le développement de la technologie de l’ADN recombinant fonde la
biotechnologie contemporaine.
< -3000 La fermentation alcoolique (Egypte, Bible)
VIè siècle Brassage, fermentation du pain
Vers 1680 Microscope : observation des cellules (Leuwenhoek)
1860-1890 Premiers procédés de culture (Pasteur, Koch)
1900-1920 Utilisation d’enzymes pour applications techniques (Rohm, Takamine)
1929 Découverte de la pénicilline (A Fleming)
1949 Utilisation des transformations microbiennes à l’échelle industrielle
1954 Structure de l’ADN (Watson & Crick)
1973 Recombinaison génétique (Cohen & Boyer)
1975 Anticorps monoclonaux (Kohler & Milstein)
2000 Séquençage du génome humain
DIU 03Mar2017
Les biothérapies: définition (2) Les biothérapies recouvrent •Thérapies cellulaires (cellules souches ou différenciées) •Thérapies tissulaires (différentes greffes de tissus vivants) •Thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur les gènes) •Thérapies utilisant des médicaments copiant des molécules naturelles du corps humain et synthétisés par des bactéries ou des cellules, tels que des anticorps, des protéines bioactives (facteurs de croissance, IL, protéines recombinants). DIU 03Mar2017
Les biothérapies
Classification des BIOTHERAPIES
Produits
Biologiques Produits issus
Produits non de l’ADN
issus de l’ADN recombinant
recombinant
Vaccins Acides
Nucléiques Protéines
Toxines & Recombinantes
Antibiotiques
Enzymes, Oligonucléotides Vaccins Thérapies
Hormones, & plasmides à ADN géniques
Anticorps
polyclonaux
Médicaments Protéines Anticorps Vaccins recombinants
dérivés du sang thérapeutiques monoclonaux & thérapeutiques
Thérapies
Cellulaires &
Tissulaires
Facteurs
Facteurs
de Hormones Cytokines Enzymes
plasmatiques
croissance
Biotechnologie
DIU 03Mar2017 Adapté de Développment & Conseil, 2008, Comité Biotech LeeM-Génopole
Exemples de biothérapies
Produits
Biologiques Produits issus
Produits non de l’ADN
issus de l’ADN recombinant
recombinant
Vaccins Acides
Nucléiques Protéines
Toxines & Recombinantes
Antibiotiques
Enzymes, Oligonucléotides Vaccins Thérapies
Hormones& & plasmides à ADN géniques
Anticorps
polyclonaux
Médicaments Protéines Anticorps Vaccins recombinants
dérivés du sang thérapeutiques monoclonaux & thérapeutiques
Thérapies
Cellulaires &
Tissulaires
Facteurs
Facteurs
de Hormones Cytokines Enzymes
plasmatiques
croissance
DIU 03Mar2017 Adapté de Développement & Conseil, 2008, Comité Biotech LeeM-Génopole
Comment nait une biothérapie? Explorer les mécanismes moléculaires de la maladie Décrypter un processus physiopathologique Identification d’une cible clé dans le développement de la maladie Développement de la forme thérapeutique la plus adaptée pour agir sur cette cible, DIU 03Mar2017
Forme thérapeutique
• Thérapie génique et cellulaire
cellules souches genes
• Thérapie tissulaire
• Anticorps (Ab)
• Cytokines, pharmacologies innovantes (protéines recombinantes...)
DIU 03Mar2017LES CHIFFRES CLES DES BIOMEDICAMENTS
• 173 biomédicaments sont commercialisés en France (2014)
• 826 biomédicaments sont en développement (2013)
• Plus de 5,5 milliards d’euros de chiffre d’affaires total pour les
biomédicaments
• Près de 80% des médicaments biologiques actuellement commercialisés sont
indiqués pour des pathologies à fort besoin non satisfait
• 40 sites de production en France
Sources : LEEM – GERS – Arthur D Little
DIU 03Mar2017Biothérapies: les objectives
Agir « au cœur » de la maladie
Bloquer une cytokine pro- Cibler une molécule exprimé par la
inflammatoire (ex TNFa, IL-1b) cellule afin de la neutraliser (ex
CD20)
DIU 03Mar2017Les biothérapies
Protéines recombinantes Anticorps
(20%)
• Les anticorps et les hormones (dont Hormones
(12%)
les insulines) représentent plus de
40% des protéines recombinantes Vaccins
utilisées en thérapeutique humaine. (11%)
Insulines
• Plus d’1/3 des applications médicales (11%)
concernent le traitement du cancer.
Biomédicaments commercialisés en France (2008) –
source LEEM
1982 1990 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Insulin
hGH
IFN Protéines de substitution (Hormones, cytokines, …)
EPO
G-CSF
Herceptin Xolair
Anticorps Remicade
Avastin
DIU 03Mar2017
ErbituxProtéines recombinantes
Les anticorps monoclonaux
• Les anticorps monoclonaux, une classe particulière
de protéine thérapeutique.
Un anticorps (Ac), ou immunoglobuline (Ig), est une protéine
produite par le système immunitaire en réponse à un antigène (Ag).
Un anticorps monoclonal (AcM) est un anticorps reconnaissant Fab
un seul épitope sur un antigène donné : il est par définition
produit par un seul clone de plasmocyte.
Fc
Plasmocyte A
Antigène
Plasmocyte B
anticorps
DIU 03Mar2017Les biothérapies: nomenclature
Les premiers anticorps monoclonaux développés étaient entièrement murins. Ils ont été
produits par la technique des hybridomes, qui consiste à immortaliser un lymphocyte B
en le fusionnant avec une cellule de myélome murin (Georges Köhler et César Milstein
prix Nobel en 1984)
Ac monoclonaux
chimérique « XI »: Infliximab, rituximab
humanisé 90% « ZU »: tocilizumab, certolizumab
humanisé 100% « MU »: golimumab, adalimumab, canakinumab
Protéines recombinantes « cept »:
abatacept, etanercept
DIU 03Mar2017Les biothérapies: plusieurs molécules pour une même cible DIU 03Mar2017
Les biothérapies
AcM: une efficacité démontrée dans
de nombreuses pathologies
Rhumatologie
PR, AJI, uvéite, SPA... anti TNF, anti IL6, anti IL1, abatacept
« Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing
spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial » Lancet 2013
Gastro-entérologie
Maladie de Crohn, RCH... Anti TNF
Dermatologie
psoriasis, sd Netherton.... antiTNF, secukinumab
Immuno-hématologie / Cancérologie:
Denosumab, Rituximab (haematologie)
Bevacizumab, Pembrolizumab (oncologie)
DIU 03Mar2017Les biothérapies AcM:
Risques immédiats
Anaphylaxie (Hypersensibilité de type I)
Plus fréquent avec les Ac monoclonaux non humanisés
Réactions modérées pendant l’injection (Ac développés
contre la molécule)
Douleur au point d’injection (SC)
DIU 03Mar2017Les biothérapies: la thérapie génique et cellulaire
Produits
Biologiques Produits issus
Produits non de l’ADN
issus de l’ADN recombinant
recombinant
Vaccins Acides
Nucléiques Protéines
Toxines & Recombinantes
Antibiotiques
Enzymes, Oligonucléotides Vaccins Thérapies
Hormones& & plasmides à ADN géniques
Anticorps
polyclonaux
Médicaments Protéines Anticorps Vaccins recombinants
dérivés du sang thérapeutiques monoclonaux & thérapeutiques
Thérapies
Cellulaires &
Tissulaires
Facteurs
Facteurs
de Hormones Cytokines Enzymes
plasmatiques
croissance
DIU 03Mar2017Les biothérapies: la thérapie génique et cellulaire DIU 03Mar2017
Les biothérapies: la thérapie génique et cellulaire
Cellules souches -> nombreux tissus
adultes
Cellules souches -> tous les tissus
embryonnaires
Grâce à leur capacité à se transformer (plasticité) en différents
types de cellules, les cellules souches offrent des perspectives
thérapeutiques prometteuses en thérapie cellulaire.
DIU 03Mar2017THERAPIE GENIQUE POUR LES
MALADIES MONOGENIQUES
Thérapie génique à base d'un
vecteur. Un nouveau gène est
inséré dans un vecteur dérivé
d'un virus, lequel est utilisé pour
introduire l'ADN modifié dans
une cellule humaine. Si le
transfert se déroule
correctement, le nouveau gène
élaborera une protéine
fonctionnelle qui pourra alors
exprimer son potentiel
thérapeutique.
DIU 03Mar2017Thérapies génique
La thérapie génique est autorisée uniquement pour le transfert de
gène dans les cellules somatiques.
cellule somatique Thérapie génique
Seules les cellules du tissu
ayant reçu le transgène sont
modifiées. Le transgène
n’est pas transmis à la
descendance.
cellule embryonnaire Animal transgénique
L’ensemble des cellules de
l’individu seront modifiées
par l’incorporation du
transgène. Le transgène est
transmis à la descendance.
DIU 03Mar2017Thérapie génique
• La thérapie génique peut être réalisée ex vivo.
Les cellules à modifier sont transformées en dehors de
l’organisme puis réintroduite (foie, cellules sanguines).
injection Biopsie
de cellules
Culture
cellulaire
Contrôle de
l’expression du ou des
transgènes Mise en contact
avec le vecteur
Culture Sélection des cellules
cellulaire génétiquement modifiées
Modification
génique
DIU 03Mar2017Thérapie génique
• La thérapie génique peut être réalisée in vivo.
Le vecteur contenant le gène d’intérêt est injecté directement
dans l’organisme en ciblant le tissu à traiter.
Administration
dans le tissu ou
Injection l’organe
locale poumon
vecteur
Injection
systémique
(nécessite
ciblage)
DIU 03Mar2017Thérapie cellulaire
• La thérapie cellulaire vise à remplacer des cellules déficientes
ou disparues par des cellules saines.
CSP L1211-21 : produits biologiques à effet thérapeutique issus de
préparation de cellules vivantes ou animales.
Médecine régénératrice
Ingénierie tissulaire Thérapie cellulaire
Améliorer ou remplacer Prévenir ou traiter les
les fonctions biologiques pathologies humaines
grâce à la combinaison par l’administration de
de cellules, de cellules choisies,
matériaux et de facteurs multipliées et traitées
biologiques appropriés. ou modifiées en dehors
du corps (ex vivo).
DIU 03Mar2017Thérapies génique et cellulaire
• Exemples d’applications potentielles de la thérapie cellulaire
basée sur les cellules souches.
cerveau
Parkinson
Sang Alzheimer
Leucémie coeur
Beta thalassémie
Cardiopathie
Drépanocytose
Moelle epinière
muscle
Blessure
Myopathie
foie
pancréas
Cirrhose
Hépatite Diabète
peau Os/cartilage
Brûlure Arthrose
Ostéoporose
DIU 03Mar2017Thérapies génique et cellulaire Les contraintes • La modification des cellules reproductrices • Le risque de cancers secondaires (leucémies apparues après thérapie génique des enfants) • La réaction du système immunitaire face au vecteur viral • Prix DIU 03Mar2017
ASPECTS REGLEMENTAIRES
En France, la pratique des biothérapies est encadrée par
l’ANSM, aux Etats-Unis par la FDA
La procédure d’évaluation des demandes d’autorisation d’essais
cliniques sur les MTI présente quelques différences avec celle des
médicament "classiques"
Elle implique notamment:
1. Des délais d’évaluations spécifiques (90 ou 180 jours pour la
thérapie cellulaire, 120 jours pour la thérapie génique)
2. Un refus implicite en cas d’absence de réponse de l’Agence dans
les délais réglementaires
DIU 03Mar2017MTI médicament thérapie innovante • Les MTI, comme tout médicament, doivent obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM). L'AMM est obligatoirement obtenue pour ces produits dans le cadre d’une procédure centralisée d’autorisation • Elle est délivrée par la commission européenne après évaluation de l’Agence Européenne du Médicament • L’évaluation est réalisée par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) en collaboration avec le "Committee for Advanced Therapies ” (CAT) (comité d’experts en charge de l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité des MTI,). DIU 03Mar2017
ASPECTS REGLEMENTAIRES
1. Règles de bonnes pratiques relatives au prélèvement, au transport, à la
transformation y compris la conservation, des cellules souches hématopoïétiques
issus du corps humain et des cellules mononucléées sanguines utilisées à des fins
thérapeutiques de l’Arrêté du 16 décembre 1998 et son complément de
l’Arrêté du 22 octobre 2008,
2. Guide de Bonne Exécution des Analyses de Biologie Médicale de l’Arrêté du 26
novembre 1999
3. Lois et réglementations concernant les organismes génétiquement modifiés,
4. Lois et réglementations de la recherche impliquant la personne humaine,
5. Lois et réglementations collections d'échantillons biologiques humains,
6. Normes ISO qualité
7. Lois bioéthique : 1994-2011
8. JACIE (Joint Accreditation Committee – ISCT and EBMT)
DIU 03Mar2017Points clés • Les biothérapies visent à produire des médicaments et des stratégies thérapeutiques, basés sur le vivant. • Les biothérapies sont des substances produites à partir d’une source biologique ou en sont extraites. Leurs procédés de fabrication et de contrôle sont parfaitement établis. Ils présentent des propriétés très différentes des médicaments issus de la synthèse organique. • Parmi les biomédicaments issus du génie génétique, les protéines recombinantes (hormones, anticorps monoclonaux, …) constituent une part de plus en plus importante des médicaments utilisés en thérapeutique humaine. Les thérapies génique et cellulaire font partie des nouvelles stratégies thérapeutiques à fort potentiel. DIU 03Mar2017
MERCI
Questions?
DIU 03Mar2017Vous pouvez aussi lire
