PRINCIPE DE BIOTHÉRAPIES: CLASSIFICATION & MÉCANISMES D'ACTION MICHAELA SEMERARO, MD PHD - RECHERCHE CLINIQUE PARIS CENTRE ...
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Principe de
biothérapies:
Classification &
mécanismes d’action
Michaela Semeraro, MD PhD
URC-CIC Paris Descartes Necker Cochin
Hôpital Necker
INTRODUCTION
Les grands étapes du médicament
Du galénique préparé à partir d’un extrait végétal...
Préhistoire : XIXè s: chimie
«Médecine » de synthèse ou XXè s
empirique d’hémisynthèse Biothérapies
->XVIIIè s: plantes 1930 Antibiotic
médicinales, tissus era
animaux, et dérivés
Pharmacologie Approches moléculaire
DIU 06Mars2020
Les biothérapies: définition (1) DIU 06Mars2020
Les biothérapies: définition (1)
Ensemble des thérapeutiques basées sur l’utilisation de
molécules conçues à partir d’un organisme vivant ou de ses
produits
1. Emploi d'organismes vivants (levures, ferments, certains
microbes, gènes, cellules, tissus)
2. Substances (ou mimétiques) prélevées sur des
organismes vivants (hormones, anticorps,
interleukines...)
DIU 06Mars2020
Les biothérapies: définition (2)
Les biothérapies ont une structure moléculaire très
différente des médicaments chimiques.
MÉDICAMENTS CHIMIQUES BIOTHÉRAPIES
• molécules produites par • molécules produites à
synthèses chimiques partir d’une cellule ou d’un
• structure simples organisme vivant
• bas poids moléculaire • grande taille
• structure complexe
• hétérogène
• poids moléculaire élevé
DIU 06Mars2020
Les grands étapes du médicament:
les biothérapies
Biothérapie = Biotechnologie
• La biotechnologie trouve ses racines aux débuts de l’agriculture (fermentation).
• Au XIX siècle, elle devient une « science » en démontrant le rôle de la cellule vivante dans
la transformation biochimique.
• A partir de 1950, le développement de la technologie de l’ADN recombinant fonde la
biotechnologie contemporaine.
< -3000 La fermentation alcoolique (Egypte, Bible)
VIè siècle Brassage, fermentation du pain
Vers 1680 Microscope : observation des cellules (Leuwenhoek)
1860-1890 Premiers procédés de culture (Pasteur, Koch)
1900-1920 Utilisation d’enzymes pour applications techniques (Rohm, Takamine)
1929 Découverte de la pénicilline (A Fleming)
1949 Utilisation des transformations microbiennes à l’échelle industrielle
1954 Structure de l’ADN (Watson & Crick)
1973 Recombinaison génétique (Cohen & Boyer)
1975 Anticorps monoclonaux (Kohler & Milstein)
2000 Séquençage du génome humain
DIU 06Mars2020
Les biothérapies: définition (2)
Les biothérapies sont regroupées en deux familles
1. Les protéines thérapeutiques : facteurs de croissance cellulaires,
hormones, cytokines, facteurs plasmatiques, enzymes, etc...
2. Les anticorps monoclonaux: anticorps qui proviennent d’un clone
cellulaire et qui reconnaissent de façon spécifique une cible
unique.
Mais aussi
• Médicaments de thérapie génique
• Médicaments de thérapie cellulaire
• Médicaments issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire
• Médicaments combinés de thérapie innovante
DIU 06Mars2020
Les étapes de développement d’une
biothérapie?
Explorer les mécanismes
moléculaires de la maladie
Décrypter
Time
un processus
physiopathologique
Identification d’une cible clé dans le
développement de la
maladie
Développement de la forme thérapeutique
la plus adaptée pour
agir sur cette cible,
DIU 06Mars2020
Comment est fabriquée une biothérapie ? A partit de cellules vivantes qui sont reprogrammées par génie génétique (à l’aide de cultures de bactéries, de lignées cellulaires...). DIU 06Mars2020
Pourquoi s’interesser aux biothérapies en RC? DIU 06Mars2020
Les anticorps monoclonaux et
les proteines recombinantes
DIU 06Mars2020LES OBJECTIVES
AGIR « AU COEUR » DE LA MALADIE
Identifier une molécule
Bloquer une cytokine pro-
d’expression à cibler pour
inflammatoire (ex TNFa, IL-1b)
neutraliser la cellule (ex CD20)
DIU 06Mars2020LES PROTÉINES RECOMBINANTES
• Une protéine recombinante est une protéine produite par une cellule dont
le matériel génétique a été modifié par recombinaison génétique.
• Les anticorps et les hormones (dont les insulines) représentent plus de
40% des protéines recombinantes utilisées en thérapeutique humaine.
• Plus d’1/3 des applications médicales concernent le traitement du cancer.
Anticorps
(20%)
Hormones
(12%)
Vaccins
(11%)
DIU 06Mars2020 Insulines
(11%)LES PROTÉINES RECOMBINANTES
Les anticorps monoclonaux
Fab
• Les anticorps monoclonaux constituent une
classe particulière de protéine thérapeutique.
Un anticorps (Ac), ou immunoglobuline (Ig), est une protéine
Fc
produite par le système immunitaire en réponse à un antigène (Ag).
Un anticorps monoclonal (AcM) est un anticorps reconnaissant un
seul épitope sur un antigène donné : il est par définition produit par
un seul clone de plasmocyte.
Plasmocyte A
Antigène
Plasmocyte B
anticorps
DIU 06Mars2020LES PROTÉINES RECOMBINANTES:
NOMENCLATURE
1. Ac monoclonaux
• chimérique « XI »: Infliximab, rituximab
• humanisé 90% « ZU »: tocilizumab, certolizumab
• humanisé 100% « MU »: golimumab, adalimumab, canakinumab
2. Protéines thérapeutiques :
• cept: abatacept, etanercept
• tin : inhibiteur de tyrosine kinase
• zom : inhibiteur du protéasome (bortezomib, Velcade)
• cicl : inhibiteur des kinases dépendants des cyclines
• par : inhibiteur de PARP (olaparib)
• limus : activités dans les voies de signalisation m-Tor
DIU 06Mars2020LES PROTÉINES RECOMBINANTES:
UNE ACTION A DIFFÉRENTES ÉTAPES
DIU 06Mars2020Même molécule peut être utilisé en différents
contextes
Ex anti TNFa in
• Rhumathologie
• Dermatologie
• Gastroeneterologie
•...
DIU 06Mars2020Risques immédiats Anaphylaxie (Hypersensibilité de type I) Plus fréquent avec les Ac monoclonaux non humanisés / Premières injections Réactions modérées pendant l’injection (Ac développés contre la molécule) Douleur au point d’injection (SC) DIU 06Mars2020
Risque infectieux
Immunodépression
Bactéries et Virus
Infections sévères et infections opportunistes
Facteurs de risque identifiés
Charge thérapeutique, ATCD d’infection évolutive, terrain...
Age ≥ 65 ans, durée maladie ≥ 10 ans, pathologie respiratoire
associée, corticothérapie concomitante > 5 mg/j (equivalent
prednisolone)
« Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901
patients withrheumatoidarthritis in Japan, Koike T, J Rheumatol, 2014 Jan
DIU 06Mars2020LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET CELLULAIRE DIU 06Mars2020
LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET CELLULAIRE
Cellules souches -> nombreux tissus
adultes
Cellules souches -> tous les tissus
embryonnaires
La Cellules souche présente une capacité à se transformer
(plasticité) en différents types de cellules.
DIU 06Mars2020Thérapies cellulaire
• La thérapie cellulaire vise à remplacer des cellules déficientes
ou disparues par des cellules saines.
CSP L1211-21 : produits biologiques à effet thérapeutique issus de
préparation de cellules vivantes ou animales.
Médecine régénératrice
Ingénierie tissulaire Thérapie cellulaire
Améliorer ou Prévenir ou traiter
remplacer les les pathologies
fonctions biologiques humaines par
grâce à la l’administration de
combinaison de cellules choisies,
cellules, de multipliées et
matériaux et de traitées ou modifiées
facteurs biologiques en dehors du corps
appropriés. (ex vivo).
DIU 06Mars2020Thérapies génique
• La thérapie génique peut être réalisée ex vivo.
Les cellules à modifier sont transformées en dehors de
l’organisme puis réintroduite (foie, cellules sanguines).
injection Biopsie
de cellules
Culture
cellulaire
Contrôle de
l’expression du ou des
transgènes Mise en contact
avec le vecteur
Culture Sélection des cellules
cellulaire génétiquement modifiées
Modification
génique
DIU 06Mars2020Thérapies génique
• La thérapie génique peut être réalisée in vivo.
Le vecteur contenant le gène d’intérêt est injecté directement
dans l’organisme en ciblant le tissu à traiter.
Administration
dans le tissu ou
Injection l’organe
locale poumon
vecteur
Injection
systémique
(nécessite
ciblage)
DIU 06Mars2020THERAPIE GENIQUE POUR LES
MALADIES MONOGENIQUES
Thérapie génique à base d'un
vecteur virale. Un nouveau gène
est inséré dans un vecteur
dérivé d'un virus, lequel est
utilisé pour introduire l'ADN
modifié dans une cellule
humaine. Si le transfert se
déroule correctement, le
nouveau gène élaborera une
protéine fonctionnelle qui pourra
alors exprimer son potentiel
thérapeutique.
DIU 06Mars2020Les dates clés de la thérapie génique
Glybera
• déficit familial en lipoprotéine lipaseTG en Europe
Gencidine (Chine)
• Ca tête et cou
• Suppresseur de tumeur (p53)
• Vecteur adénovirus
Kymriah
• CAR-T
• LLA
DIU 06Mars2020Gene editing Gene editing works by repairing the defective gene at the DNA level acting with real molecular scissors to cut the helix of the DNA at the desired point and replace the defective DNA with a healthy copy DIU 06Mars2020
THERAPIE GENIQUE POUR LE CANCER
CAR-T cell «transfert adoptif de cellules »:
Carl H. June
1. On prend les cellules
immunitaires du patient
(lymphocyte T)
2. On les modifie
génétiquement à l’aide d’un
vecteur lentiviral de type
HIV-1 qui permet le
transfert de gènes codant
pour des protéines qui
facilitent la reconnaissance
des cellules tumorales à
éliminer.
3. On les réinjecte au patientTHERAPIE GENIQUE POUR LE CANCER DIU 06Mars2020
Thérapies génique
La thérapie génique est autorisée uniquement pour le transfert de
gène dans les cellules somatiques.
cellule somatique Thérapie génique
Seules les cellules du tissu
ayant reçu le transgène sont
modifiées. Le transgène
n’est pas transmis à la
descendance.
cellule embryonnaire Animal transgénique
L’ensemble des cellules de
l’individu seront modifiées
par l’incorporation du
transgène. Le transgène est
transmis à la descendance.
DIU 06Mars2020Thérapies génique et cellulaire
• Exemples d’applications potentielles de la thérapie cellulaire
basée sur les cellules souches.
cerveau
Parkinson
Sang Alzheimer
Leucémie coeur
Beta thalassémie
Cardiopathie
Drépanocytose
Moelle epinière
muscle
Blessure
Myopathie
foie
pancréas
Cirrhose
Hépatite Diabète
peau Os/cartilage
Brûlure Arthrose
Ostéoporose
DIU 06Mars2020Thérapies génique et cellulaire Les contraintes • La modification des cellules reproductrices • Le risque de cancers secondaires (leucémies apparues après thérapie génique des enfants) • La réaction du système immunitaire face au vecteur viral • Coûts DIU 06Mars2020
Points clés • Les biothérapies visent à produire des médicaments et des stratégies thérapeutiques, basés sur le vivant. • Les biothérapies sont des substances produites à partir d’une source biologique ou en sont extraites. Leurs procédés de fabrication et de contrôle sont parfaitement établis. Ils présentent des propriétés très différentes des médicaments issus de la synthèse organique. • Parmi les biomédicaments issus du génie génétique, les protéines recombinantes (hormones, anticorps monoclonaux, …) constituent une part de plus en plus importante des médicaments utilisés en thérapeutique humaine. Les thérapies génique et cellulaire font partie des nouvelles stratégies thérapeutiques à fort potentiel. DIU 06Mars2020
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