Recherche en soins paramédicaux : le (parfois) douloureux passage de la théorie à la pratique - Pr Marc Bardou - ANFH

Recherche en soins paramédicaux :
le (parfois) douloureux passage de la
        théorie à la pratique
                Pr Marc Bardou
              CIC 1432, Module plurithématique
                    CHU Dijon-Bourgogne

              Colloque interrégional de recherche paramédicale
               Centre des Congrès Prouvé Jeudi 31 mars 2016

Nancy 31 mars 2016   2

Pourquoi faire de la recherche en soins paramédicaux?
Méthodologie
   méthodologie recherche médicale

Objectifs :

   • Apporter une contribution spécifique aux projets de soins interdisciplinaires
   • Documenter ses activités en respect des normes en vigueur
   • S’engager dans une dynamique de développement professionnel continu en acquérant de
     nouvelles compétences
   • Favoriser la transposition clinique

                                         Nancy 31 mars 2016                            3

Rôle des essais cliniques

• L'essai clinique: un redoutable instrument.

   • Pourquoi? les pouvoirs d'observation et d'analyse des hommes (et surtout des médecins)
     ne sont pas fiables. Faisons confiance à la statistique !

   • Avant les essais cliniques: la saignée à haute dose?

   • A la base:
      • de la médecine actuelle ("evidence-based medicine» ou médecine basée sur des preuves )
      • du système d'enregistrement (AMM) des médicaments
      • de la promotion des approches de prise en charge.

   • Mais aussi pertinents s'agissant de:
      • procès en responsabilité du fait des produits
      • procès pour défaut d'information des investisseurs.

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Les difficultés

Construire un essai clinique en milieu hospitalier suppose des contraintes

    Gestion du temps

    Respect du protocole

    Respect de la législation relative à la protection des personnes (déclaration EIG,
     déclaration CNIL, autorisation ANSM, consentement éclairé…)

    Prévoir le financement

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Schéma général d’une étude clinique
                       Concevoir l’étude

 idée                      Comparer à la bibliographie
 de recherche             Déterminer l’objectif principal

                           Déterminer le schéma d'étude
conception
de
                          Vérifier la faisabilité
l'étude                    Ecrire le protocole

Schéma général d’une étude clinique
                        Réaliser l’étude

préparation                 Développer les procédures de l'étude
de                         Respect de la réglementation
                            Formation des équipes
l'étude

réalisation                 Inclure les patients
de                         Réaliser le suivi
                            Saisir et gérer les données
l'étude

                            Geler la base de données
analyse
des                        Générer les données à analyser
                            Analyser les données
données                     Interpréter les résultats

Schéma général d’une étude clinique
                         valoriser l’étude

rapport
                             Synthèse des résultats
final                       Comparer à la bibliographie

valorisation
des
                            Ecrire les publications
                             Soumettre les brevets
résultats

Quels points d’échec ?

On n’arrive pas à cerner la question

On n’arrive pas à formuler un protocole

On n’arrive pas à faire financer le protocole

L’essai clinique ne se déroule pas comme prévu

Les résultats ne sont pas exploitables/publiables

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On n’arrive pas à cerner la question

 Aucune recherche clinique ne peut être effectuée sur l’être humain sans :

    Fondement scientifique et expérimentation préclinique suffisante
      BIBLIOGRAPHIE

    Rapport bénéfice risque argumenté

 Ecueils:

    Absence de maitrise des outils bibliographiques

    Difficulté à la lecture de l’Anglais

    Manque de maitrise méthodologique

    Manque de temps!!!
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On n’arrive pas à cerner la question

idée
primaire
                            Recherche bibliographique
                            Analyse critique des publications sélectionnées
Étude de
l'état de l'art
                           Précision de l'idée

                            Argumenter le rationnel
idée
de
                           • en terme de santé publique
                            • lacunes des connaissances
                            • en termes d'originalité, d'utilité (retombées pratiques)…
recherche

question                    Formalisation de la question en terme d'objectifs (objet de l’étude,
de
recherche
                             population cible, intervention, critère de jugement)
                            = OBJECTIF PRINCIPAL

On n’arrive pas à cerner la question
Faire une revue de la littérature sur la question étudiée afin de :

   • Justifier la réalisation de l’étude
       Connaitre l’état actuel des connaissances
       Juger de la pertinence de la question
       Mettre en évidence des lacunes dans la littérature

   • Comparer les résultats obtenus à la « littérature »

On n’arrive pas à cerner la question
Moyens :

Bibliothèques
- Universités (thèses…)
- Service hospitalier
- ORS (observatoire régional de la santé)…

Sites internet (HAS, CCLIN, moteur de recherche généraliste…)

Banques de données en ligne :
- Banque de Données en Santé Publique http://www.bdsp.ehesp.fr/Base/
- Bases de l’Institut National d’Information Scientifique et Technique (Inist-CNRS)
  http://cat.inist.fr/
- Pubmed / Medline +++

On n’arrive pas à cerner la question
Site : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
• Développé par le National Center for Biotechnology Information (NCBI)
• Hébergé par la bibliothèque nationale de médecine américaine du National Institute of Health.

Pubmed = moteur de recherche gratuit

Medline = base de données en ligne
• Rassemble des citations et des résumés (abstracts) d'articles de recherche biomédicale.
• Base de données de référence pour les sciences biomédicales.
• 500 000 nouveaux articles chaque année
• En février 2011, 20,7 millions d’articles, 11,7 millions avec abstract, 3,2 millions en free full-text.

Tutoriels : http://www.nlm.nih.gov/bsd/disted/pubmed.html

MyNCBI : Compte personnel gratuit avec
                                               enregistrement de recherches / Alertes

                                               Domaines de recherche :
                                                   •Pubmed
                                                   •auteurs
                                                   •journaux
                                                   •MeSH
                                                   •PMC (free full text)

                                                                    Advanced Search - Limites de la recherche :
                                                                        •champ (ex. : all, author, MeSH …)
Modification de la liste (display settings):                            •type de publications
     •nombre de références par pages                                    •âge, sexe, homme vs animal
     •format d’affichage (titre, abstract…)                             •dates (publication ou référencement)
     •tri (sort) :                                                      •langue
                       par auteur                                       •thème (ex. : AIDS, cancer, histoire…)
                       par date
                       par journal

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                                            Articles reliés à la question recherchée

Quels points d’échec ?

On n’arrive pas à cerner la question

On n’arrive pas à formuler un protocole

On n’arrive pas à faire financer le protocole

L’essai clinique ne se déroule pas comme prévu

Les résultats ne sont pas exploitables/publiables

                                    Nancy 31 mars 2016   17

On n’arrive pas à formuler le protocole

 Elaboration de la problématique
    Question de recherche
    Hypothèse
    Critère de jugement principal = mise en évidence de l’efficacité du traitement
     étudié
    Critère de jugement secondaire = documenter les bénéfices secondaires du
     traitement ou bien les effets délétères
    Objectif principal + Objectif secondaire

 Justification basée
    Expérience professionnelle (problématique)
    Bibliographie + Grades de recommandations

                                       Nancy 31 mars 2016                             18

On n’arrive pas à formuler le protocole

 Il comporte :
    Objectif

    Conditions de réalisation

    Déroulement de l’essai

    Modalités d’inclusion
          Critères d’inclusion et de non inclusion : destinés à sélectionner les participants de
          manière appropriée (Age ≥ 18 ans, sujet libre, sans tutelle ou curatelle)

    Modalités d’information

    Modalités de traitement et de surveillance des personnes participant à l’étude

                                           Nancy 31 mars 2016                                      19

On n’arrive pas à formuler le protocole

 Quel comparateur?

        Placebo, ou traitement de référence
        Principales erreurs
            • Définition du traitement de référence (dose, indications…)
            • Sevrage du traitement antérieur trop bref
            • Exclusion de co-thérapies gênantes incomplète

 Calcul du nombre de sujets à inclure?.
         Garantir la puissance désirée
         Bases de ce calcul

    Quelle est la capacité de recrutement?

                                     Nancy 31 mars 2016                    20

On n’arrive pas à formuler le protocole
 Définition de l’objectif
      Répondre à une question
       soit : les traitement sont-ils différents ?
       soit : les traitement sont-ils équivalents ?

 Comment définir l’objectif.
   Bases chiffrées pour répondre à la question.
       Quelle est la plus petite différence intéressante ?
         Quelle est la plus grande différence négligeable ?

 Principales erreurs
   Définition de la différence espérée
       Trop petite essai irréalisable
       Trop grande (traitement miracle)

   Question multiples
   Question formulées à posteriori (raisonnement circulaire)
                                         Nancy 31 mars 2016    21

On n’arrive pas à formuler le protocole
 Les trois caractéristiques des patients à inclure
       Atteints de la maladie étudiée
       Groupe bien défini
       Respect de la clause d’ambivalence

                                      Nancy 31 mars 2016   22

On n’arrive pas à formuler le protocole
Caractéristiques des patients

    Définition des critères d’inclusion
           Varie selon le but de l’essai
           Présence du symptôme ou de la maladie cible
           Définition internationale des symptômes et de la maladie

    Définition des critères d’éligibilité
             Permettent au patient d’entrer dans l’étude
             Contraintes pour la réalisation de l’étude
             Stratification préalable
             Limites de l’étude

                                      Nancy 31 mars 2016               23

On n’arrive pas à formuler le protocole
Caractéristiques des patients

  Définition des critères d’éligibilité
        Malades les plus « sains » possible
        Homogénéité des groupes
        Sélection « psychosociale »

  Non inclusion
          Ratio malades évalués/malades inclus

  Respect de la clause d’ambivalence
          Tous les patients doivent pouvoir recevoir indifféremment
    un traitement ou un autre. (ex med vs chir et AG)

                                       Nancy 31 mars 2016              24

On n’arrive pas à formuler le protocole
Caractéristiques des patients

  Principales erreurs dans le choix des patients

           Sélection négative (malades très résistants)
           Malades trop bénins
           Sélection trop large (degré de gravité trop hétéroclites)
           Sélection trop étroite
           Critères d’inclusion mal définis (cas douteux ou frontières)
           Population trop spéciale

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On n’arrive pas à formuler le protocole
Critères d’évaluation
  Choix du critère de jugement
          Pertinent: réponse à la question posée
          Cliniquement valable
          Objectif (sinon validation ex EVA).
          Reproductible
          Direct si possible
          Simple (si composite validation).

  Critère Principal/secondaires
            Définis à priori
            Pas d’analyse du critère secondaire si rien sur le principal

                                         Nancy 31 mars 2016                 26

On n’arrive pas à formuler le protocole
Critères d’évaluation

 Évaluation du critère de jugement

          Standardisée d’un groupe à l’autre.
          Former les investigateurs à l’évaluation du critère de jugement
          Préciser le moment de recueil du critère.
          Evaluation à l’aveugle si pas de double aveugle.
          Centraliser la mesure du critère surtout en cas de variabilité

                                       Nancy 31 mars 2016                    27

On n’arrive pas à formuler le protocole
Critères d’évaluation
 Principales erreurs

         Mauvaise définition de l’objectif :
              valeur de la différence que l’on veut observer

         Questions multiples
         Questions définies à posteriori
              Analyses exploratoires

 Invalidation de la méthode d’évaluation

           Instrument inadapté
           Technique mal adaptée ou imprécise
           Opérateur incompétent
           Caractéristiques du patient

                                        Nancy 31 mars 2016     28

Quels points d’échec ?

On n’arrive pas à cerner la question

On n’arrive pas à formuler un protocole

On n’arrive pas à faire financer le protocole

L’essai clinique ne se déroule pas comme prévu

Les résultats ne sont pas exploitables/publiables

                                    Nancy 31 mars 2016   29

On n’arrive pas à financer le protocole
 Les Raisons:
    Le sujet n’est pas prioritaire
    La question n’est pas pertinente
    Les hypothèses sont mal formulées
      •   Patients,
      •   Protocole

    L’étude apparait infaisable
      •   Nombre de patients
      •   Disponibilité
      •   Structures support

    L’équipe n’est pas qualifiée
    Le budget n’est pas adéquat

                                        Nancy 31 mars 2016   30

On n’arrive pas à financer le protocole

 Que faire ?

   L’échec fait partie de la démarche de recherche
   Analyse des expertises
   Faire un choix rationnel

     •   Retravailler le protocole

     •   Ou l’abandonner

                                     Nancy 31 mars 2016   31

Quels points d’échec ?

On n’arrive pas à cerner la question

On n’arrive pas à formuler un protocole

On n’arrive pas à faire financer le protocole

L’essai clinique ne se déroule pas comme prévu

Les résultats ne sont pas exploitables/publiables

                                    Nancy 31 mars 2016   32

Le protocole ne se déroule pas comme prévu
 les autorisations administrative

   • Le CPP: 30 jours
      Evalue l’éthique et la méthode
      Ethique ≠ morale

   • L’ANSM: 60 jours
      Rapport bénéfice/risque

   • CCTIRS     (Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé)

      Avis sur la pertinence du recueil des données nominatives à caractère personnel par rapport
      à l’objectif de la recherche. 2 mois pour répondre.

   • CNIL   (Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé)

      Réglemente l’exploitation des fichiers et des traitements informatisés contenant des
      données personnelles ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé.
      2x2 mois pour répondre
                                                           Nancy 31 mars 2016                                                 33

Le protocole ne se déroule pas comme prévu

 les perdus de vue

   •Pourquoi s’en préoccuper ?
      S’en prévenir
      Utilisation des observations incomplètes

   •Comment s’en prévenir ?
      Simplification du protocole
      Limitation des contraintes
      Motivation du patient

   •Gestion des perdus de vue
      Détailler les perdus de vue (nombre, moment, dernière évaluation)
      Analyse: score de remplacement (échec/succès, dernière évaluation)
                analyse de sensibilité (hypothèse favorable à un tt puis inversion des hypothèse).

                                          Nancy 31 mars 2016                                    34

Le protocole ne se déroule pas comme prévu

 les perdus de vue

   •Principales erreurs ?
       Nombre exagéré (>20%)

       Exclusion abusive de ces perdus de vue sans analyse

       Remplacement par de nouveaux cas

                                         Nancy 31 mars 2016   35

Le protocole ne se déroule pas comme prévu

 La mesure de l’observance

•But
   Interpréter l’absence de différence entre les traitements
       • non-différence d’effets ?
       • différence d’observance ?

•Amélioration de l’observance
   Mesures préventives

       -sélection des sujets observants
       -simplification du traitement
       -simplification des programmes d’examen
       -aides mémoire.

                                          Nancy 31 mars 2016   36

Le protocole ne se déroule pas comme prévu

 La mesure de l’observance

   •Mesure de l’observance

         Interrogatoire
         Décompte des unités thérapeutiques restantes (valeur négative)
         Utilisation de marqueurs inertes (facile à doser) incorporés au P
         Enregistreur de prise incorporé au conditionnement

   •Principales erreurs

       Opinion des investigateurs  surestimation de l’observance
       Exclusion des sujets non observants

                                       Nancy 31 mars 2016                     37

Le protocole ne se déroule pas comme prévu
 Le recueil des données

   •Règles de base du cahier d’observation.

         Standardisée d’un groupe à l’autre.
         Recueil de toute information utile
         Seulement l’information utile
         Document facile à remplir et à analyser

                                           Nancy 31 mars 2016   38

Le protocole ne se déroule pas comme prévu
 Le recueil des données

   •Quelques conseils.
         Modules types réutilisables
         Question fermées au maximum
         Question à réponse numérique
         Pas de questions ouvertes (sauf pour effets indésirables, md et tt)
         Pas de questions négatives
         Pas de questions doubles
         Pas de questions relatives répétées (sur l’amélioration par exemple)
         Pas d’abréviations et de termes trop spécialisés
         Ajout d’aide mémoire
         Présentation claire
         Validation du cahier

                                           Nancy 31 mars 2016                    39

Le protocole ne se déroule pas comme prévu
 Le recueil des données

   •Principales erreurs.
         Difficile à remplir
         Ambiguïté
         Questions hors sujet
         Variables du protocole oubliées
         Trop long
         Données oubliées

                                            Nancy 31 mars 2016   40

Le protocole ne se déroule pas comme prévu
 Le financement

  •Objectifs.
      Pouvoir mener à son terme l’étude

      Ne pas faire prendre en charge par la collectivité ce qui ne doit pas l’être

  •Principes.
      Définition du type d’étude (interventionnelle ou non)
      Définition des postes budgétaires

      Évaluation exhaustive et réaliste

                                              Nancy 31 mars 2016                      41

Le protocole ne se déroule pas comme prévu
 Le financement

  •Principales erreurs.

      Oubli dans les postes budgétaire
      Mauvaise évaluation du temps/patients
      Définition de la prise en charge de référence
      Mauvaise évaluation de la capacité d’inclusion
      Essais multicentriques: coordination, financement par pays

                                          Nancy 31 mars 2016        42

Quels points d’échec ?

On n’arrive pas à cerner la question

On n’arrive pas à formuler un protocole

On n’arrive pas à faire financer le protocole

L’essai clinique ne se déroule pas comme prévu

Les résultats ne sont pas exploitables/publiables

                                    Nancy 31 mars 2016   43

Les résultats ne sont pas publiables
 Causes
      Etude négative
      Etude inconclusive
      Etude abandonnée
           •   Finances
           •   Patients
           •   Temps disponible
           •   Personnels ressource

      Etude mal conduite

 Conséquences
      Perte d’une tranche de financement PHRIP
      Une recherche non publiée n’existe pas
      On se décrébilise pour les AAP ultérieurs
      C’est un échec personnel
                                       Nancy 31 mars 2016   44

Les résultats ne sont pas publiables

 Comment s’en prémunir?
      En faisant vite et bien toutes les étapes précédentes

      En anticipant les écueils

      En s’appuyant sur des structures de soutien

                                        Nancy 31 mars 2016     45

En conclusion

 Le passage du rêve à la réalité est TRES souvent douloureux?
       La recherche clinique nécessite une motivation personnelle forte

       Elle doit mélanger orgueil et humilité

       Mais c’est un engagement d’équipe et institutionnel

       Qui seul permet de confronter sa pratique aux meilleures connaissance possible.

 Parfois le rêve rejoint la réalité

                                         Nancy 31 mars 2016                               46