THERAPIE PHOTODYNAMIQUE - son développement clinique - SFPMed
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THERAPIE PHOTODYNAMIQUE son développement clinique… F. GUILLEMIN Département de Chirurgie Centre Alexis VAUTRIN 54511 VANDŒUVRE lès NANCY cedex f.guillemin@nancy.fnclcc.fr
Injection du PDT - PDD
photosensibilisant
12
9 3
6
Diagnostic Thérapie
415 nm 630-750 nm
0.3 mg/kg
FLUORESCENCE NECROSE
Histoire
Application clinique aux nodules de
perméation du cancer du sein
1975 Clinical study on PDT (Kelly, Dougherty)
Efficacité partielle sur les éléments visibles
Sous estimation de la maladie infra clinique
locale
Pronostic lié à la maladie métastatique
Mais, peu d’autres solutions à cette époque
Terrain irradié
Pas de chimio de 2ème ligne
Histoire
Affirmation fausse de spécificité
Biais du promoteur
Argument commercial
La réalité montre une affinité, non sélective
Fibrose rétractile (bladder shrinking)
Photosensibilisation cutanée
Histoire
Extension à d’autres indications
Palliatif
Œsophage
Bronche
Pendant longtemps, il n’y a pas eu d’essai
mené rigoureusement
Histoire
Dosimétrie très approximative
Longueur D J/cm vs surface D J/cm2
Extrapolation du rat à l’homme
Modélisation insuffisante
Pharmacocinétique inconnue ou presque
Profondeur de pénétration
Loi de Beer-Lambert
ER 1988
Plan Contraintes des applications cliniques Besoins pharmaceutiques PS disponibles et Marketing Drogues Indications cliniques Dosimétrie implicite
Destruction des tissus par PDT
PS
Light
Activated PS
oxygen
Phototoxic reactions
Inflammatory Vascular Necrosis Apoptosis
response damages
Ischemia
Cellular destruction
Protocoles cliniques Simple à organiser Rapide Fiable Reproductible
Plan Contraintes des applications cliniques Besoins pharmaceutiques PS disponibles et Marketing Drogues Indications cliniques Dosimétrie implicite
Besoins pharmaceutiques Le PS Spécificité pour la tumeur ou le stroma Rapidité du ciblage Efficacité Φ3S Spectre d’absorption effets secondaires Destruction de la tumeur
Efficacité Φ3S D Φ 1Ο
2
Hypoxie des tumeurs
Rendement élevé : épuisement rapide de
l’oxygène disponible, moindre efficacité
Rendement faible: équilibre entre
consommation et renouvellement, meilleure
efficacité
Oxygène largement disponible dans les
vaisseaux
Rendement élevé : très efficace pour un temps
d’illumination courtEffets secondaires
Risques vitaux inacceptables
Perforation (œsophage, bronche)
Hémorragie (bronches, trachée)
Risques fonctionnels inacceptables
Fibrose cicatricielle (œsophage, vessie)
Destruction de la cellule
Nécrose vs ApoptoseEffets secondaires Pour une pathologie grave mettant en jeu le pronostic vital : cancer Toxicité acceptable si bénéfice escompté important (traitement curatif) Toxicité inacceptable si bénéfice escompté limité (traitement palliatif) Pour une pathologie fonctionnellement grave sans mise en cause du pronostic vital : arthrite, DMLA Toxicité inacceptable même si bénéfice escompté significatif
Photosensibilisation cutanée
Brûlure au 2ème degré 4 semaines après PDT
Séquelles cicatricielles
Courtesy : Bing TanPlan Contraintes des applications cliniques Besoins pharmaceutiques PS disponibles et Marketing Drogues Indications cliniques Dosimétrie implicite
PS disponibles et Marketing ALA Hexvix, Metvix Foscan Photofrin Tookad Visudyne Intérêt de l’industrie selon le volume du marché potentiel = pathologies fréquentes
Plan Contraintes des applications cliniques Besoins pharmaceutiques PS disponibles et Marketing Drogues Indications cliniques Dosimétrie implicite
Photosensibilisants
Classe des tétrapyrroles
630 Porphyrines (HpD, Photofrin™, Photosan™), ALA,
670 Chlorines (Foscan™, Phéophorbide a, Chlorine e6,
Verteporfin, purpurines)
680 Phtalocyanines
Bactériochlorines
730
Autres classes
Porphycènes, Lu-texaphyrinPP IX
ALA
Succinyl-CoEzyme A + Glycine
-
Acide delta amino-lévulinique
protoporphyrine IX (PPIX)
ferrochélatase - Rétro-contrôle
Fe
HèmeNouvelles drogues
Macrocycles tétrapyrroliques
Dendrimères d’ALA
ADRESSAGE
Vecteurs
Acide folique
Hormones, Peptides RGD (intégrines αvβ3)
« MCA, Nanoparticules, PS »
Aptamère: un court acide nucléique capable de se fixer
spécifiquement à une protéine pré-déterminée
Raft lipidiques du domaine membranaire
Liposomes (Phoslip)Plan Contraintes des applications cliniques Besoins pharmaceutiques PS disponibles et Marketing Drogues Indications cliniques Dosimétrie implicite
PDT clinique
Pivotal study H&N - FOSCAN®
1985 PDT of head and neck tumours (Cia, Keller)Indications thérapeutiques
Cancérologie
Curatif
Lésions superficielles : Cis, T1a œsophage,
VADS, vessie, plèvre, péritoine, peau
Lésions profondes: T. cérébrales, métastases,
prostate
Traitement adjuvant : berges chirurgicales
Palliatif
réduction tumorale : œsophage, broncheIndication AMM du FOSCAN® Carcinome épidermoïde avancé de la tête et du cou en échec thérapeutique La radiothérapie, la chirurgie ou une chimiothérapie ne peuvent être proposées
08b Survival
1
0.9
Proportion surviving
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1 Kaplan-Meier
0
0 91 183 274 365 456 548 639
Days
Complete tumour clearance Not complete tumour clearancePlancher de bouche
Foscan® training programSCC Langue
J0 J2
W2 M2
Courtesy : AC. KüblerH&N Très mauvais pronostic des cancers épidermoïdes T&C en impasse thérapeutique. Taux de Réponses : 54 % [IC 95 % 37%; 70%] (21/39) Amélioration des symptômes et de la qualité de vie chez 22% à 50% des patients Survie médiane au delà des données historiques : 16 mois Sous-groupe répondeur particulièrement bénéficiaire Sur la base des données acquises, le SMR est significatif
PDT clinique Cholangiocarcinome
PDT Cholangiocarcinome
Prospective multicentrique randomisée
Drainage + Drainage
Photofrin® PDT seul
effectif 20 19
Survie 498j 98j
p < 0,0001
médiane (276 –710) (87 –107)
Ortner ME et al , Gastroenterol 2003;125(5):1355-63PDT Cholangiocarcinome
Avant 4 sem post PDT
Bismuth IV
Courtesy : Zoepf, Essen (D)PDT clinique Onco-dermatologie
Kératose actinique Courtesy : Kato
BCC Nez
day 0 1 week
4 weeks 2 months
Courtesy : C. HopperTumeur à cellules de Merkel
Foscan® training program
Courtesy : C. HopperPDT clinique
ŒsophageDysplasie sévère de l’œsophage
J0 J14Dysplasie sévère de l’œsophage
4 mois 7 moisÉtude randomisée
PDT* + Omeprazole** Omeprazole** p
n = 138 n = 70
Eradication
106 ( 77% ) 27 ( 39% ) < 0.0001
DHG
Eradication
72 ( 52% ) 5 ( 0,7% ) < 0.0001
CIM
Apparition
21 ( 15% ) 20 ( 29% ) < 0.006
cancer
Retard à la progression en faveur de PDT
*jusqu’à 3 séquences à 3 mois d’intervalle
** 2x20mg / J
Overholt BF, Gastrointest Endosc 2007;66(3): 469-74EBO long :Traitements combinés
Mucosectomie(s)
PDT
Argon, ablathermie…
98% de contrôle
adénoK + Mucosectomie Après trois 48h après PDT 2 mois après PDT
DHG diffuse mucosectomies
EBO 6 cms successives
May A. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1085-91PDT clinique
VessieVessie PDT avec Hexvix® comme traitement préventif de récidives de cancer de la vessie après résection endoscopique
Analgesie / anesthésie La PDT est potentiellement douloureuse Tratement préventif : antalgiques et anti- inflammatoires AG nécessaire Antalgiques de niveau 3 en post procédure
Plan Contraintes des applications cliniques Besoins pharmaceutiques PS disponibles et Marketing Drogues Indications cliniques Dosimétrie implicite
Dosimétrie implicite
Mesure en temps réel de l’efficacité du
traitement
Vitesse de destruction de la tumeur
Stratégie pro-apoptotique
Indicateurs
Le photoblanchiment
L’oxygèneGDR « Photomed »
Objectifs
Concepts et composés innovants
Évaluation précise et prédictive de l’efficacité
de la PDTGDR « Photomed » Conception rationnelle de photosensibilisateurs Synthèse totale Chimie de conjugaison Extraction, hémisynthèse Mécanismes moléculaires de photosensibilisation Caractérisation des propriétés photosensibilisatrices de nouvelles molécules Photodégradation ou phototransformation Interactions médicamenteuses spécifiques Nouveaux concepts d’activation, mécanismes biphotoniques
GDR « Photomed »
ciblage cellulaire, subcellulaire ou
moléculaire et effet photodynamique
Interactions avec les systèmes membranaires, relation
entre propriétés physicochimiques, incorporation et
localisation subcellulaire
PS couplés à des motifs reconnaissant des récepteurs
cellulaires ou à des motifs d’adressage subcellulaire
Évaluation comparée de l’efficacité de la PDT en fonction
du ciblage cellulaireGDR « Photomed »
photodiagnostic, dosimétrie et monitoring
en temps réel in vivo. Instrumentation
optique
Diagnostic par autofluorescence ou fluorescence induite
Dosimétrie
MonitoringVous pouvez aussi lire
