Une vie de chercheur et ses combats pour valoriser sa recherche la SAGA des RGTA - Denis Barritault
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Une vie de chercheur et ses
combats pour valoriser sa
recherche
la SAGA des RGTA
Denis Barritault
SAGA BACKGROUND
1963-66: Licence de doctorat Physics (Master2) (Univ Nantes)
1967-75: CNRS, Doctorate: Biol Mol E.Coli Ribosome (F Gros)
1968 MAY : I stay in Paris
1976-77: Immunology Pasteur, NYU: Myeloma
1978: Dev biol : retinal extract (FGF) stimulate lens cells growth
1979: FGF as skin healing agent: Patent (INSERM)
1982: FGF as corneal healing agent: Patent (INSERM)
1983: FGF from Brain Ultroser G (know how transfer INSERM)
1985-2003: University Paris Est Creteil:
Support from ANVAR-UPEC-MRES-CNRS-INSERM
1985-95 Over 10 major pharmaceutical company focused on GF
1989: accidental discovery of healing capacity of a FGF protector
Beginning of the RGTA Saga
Une longue histoire de tâtonnements et
d’erreurs
un message sur ce qu’il ne faut pas faire
• Première mise en évidence :1988-94
• Premiers brevets: premières erreurs.1989,94,98
– Ne pas inclure des faux inventeurs
– Ne pas faire confiance aveugle aux gens qui s’occupent pour
vous de régler les problèmes: impliquez vous
– Première société : découverte des ventures
– Brevet appartient de droit à votre employeur sauf si l’employeur
vous écrit qu’il n’est pas intéressé et vous autorise à en faire ce
que vous voulez.
• Création de OTR3 concours national de Création
d’Entreprise : lauréat 1999 classé 1 en biotech/pharma
MATRIX THERAPY
IN
REGENERATIVE MEDICINE
Prof Denis Barritault & Jean Pierre Caruelle Founders
Laboratoire CRRET, UMR CNRS 7149 University Paris-EST Créteil, France
LA SOCIETE OTR3
Organe Tissu Régénération Réparation Remplacement
Société
- Lauréat du premier (1999) Concours National de la Création d’Entreprise
Innovante (1er ) dans la catégorie biotechnologie
- Créée en 2000 par Denis Barritault et Jean-Pierre Caruelle, alors
Professeurs à l’Université Paris XII.
-SAS , 250 actionnaires privés (3F), # 5M€ levés, #5M€ subventions
-Emploie une dizaine de personnes et profite de l’expertise de conseillers
-Norme ISO 13485
-Depuis 2014 équilibre financier
Missions de l’entreprise
Concevoir et développer des principes actifs thérapeutiques issus de la
technologie des RGTA (ReGeneraTing Agents ou agents de la régénération)
et s’assurer de leur disponibilité sur le marché.
Cette technologie est issue de 15 années de recherche académique
française Université - CNRS.
Recherche & Développement - 160 ans /recherche depuis 1994 sur la régénération des tissus - 80 publications précliniques fondamentales avec 20 équipes dans le monde ont validé le rôle des RGTA® et de la thérapie matricielle -4 familles de brevets pour des produits, procédés et indications Depuis la création de OTR3 -4 contrats de collaboration avec le CRRET de l’U-PEC -10 contrats de collaboration après appel à projet (6 ANR, 1 FP7, 1 Medicen, ) -2 familles de brevets combinant thérapie cellulaire et matricielle par les RGTA (2015) (avec U Caen-CNRS). -1 famille sur RGTA et neurodégénérescence avec UPEC (2012) -H2020 Projet SME (2018) séquelles phase précoces AVC Produits Dispositifs médicaux de la cicatrisation CACIPLIQ20 : DM , Classe III, plaies chroniques >10 000patients /an CACICOL20 : DM, classe IIb, Ulcères de cornée et keratocones Pas d’effets Adverses >100 publications , Pipe : Equitend tendinite chevaux, crèmes trace cicatricielle, séquelles phase précoces AVC
Scaffold
Holds the bricks Keeps the structure in place
Organizes
Secures
Gives the shape
EXTRA CELLULAR MATRIX (ECM)
Contains >99% peptides and protéoglycosaminoglycan (PG,GAGs)
Matrix Proteins:
Organization, structure, Collagens (>20 differents )
remodeling matricellular, Elastins, Entactins,
>50 differents Fibronectin,Vitronectin,
MMP,SPARC, CCN..
Communication Peptides (CP)
>200 differents Growth,angiogenic neuro-trophic
factors, CSF ,IL, IFN chemokines,
Morphogen
PG and GAGs : small peptides
heterogenity (17) syndecans, lumican, biglycan.
Very High diversity of Sugars HA, CS,KS,DS..
(billions) Heparan Sulfate (HS)
Almost matrix proteins, almost all CP bind HS
ECM regulated tissue Homeostasis
HS Plays a central role in this regulation
RGTA® : Mode of action
Extracellular
matrix (ECM):
Healthy tissue
Hyaluronic acid
Heparan
Sulfate (HS)
Communication
peptides
Collagen
Other fibrous
ECM proteins
Natural healing
Lesion
+ RGTA®
9
CONFIDENTIEL
9
RGTA is a structural analogue of HS
-
O3SO
O
O
O O HO
HO -
O3SHN -OOC -
O3SO
-OOC OSO3- O O
O O
HO -
O3SO
OH -
O3SHN
O
Heparan Sulfate
RGTA OTR4120
Chondroitin Sulfate B RGTA: substitutions established through
screening for CP protection, binding, Receptor
presentation, transduction.
- REPLACES degraded HS and participates in
ECM scaffold;
- PROTECTS ECM and communication proteins
from degradation by steric hindrance;
Hyaluronic Acid - RESISTS degradation by mammal glycanases
and is not metabolized.
1
0First proof of concept Mammals can regenerate Since 1994, >180 man/years, >100 preclinical publications, Since 2010 #10 in clinics on skin and Cornea lesion >100 clinical publications 15 international academic groups network, >20 models, more to come, 9 animal species 2 Reviews in 2017 free access.
Bone Regeneration in a skull trephine model
Regeneration of the sagittal suture
35 days later
control 0.75µg RGTA® 3µg RGTA®
Blanquaert et al., 1995, Lafont et al., 1998THIS IS NOT POSSIBLE We refuse to publish
Long Bone Regeneration
A B
Control
model at day 0 Control after 12 weeks
C D
Bone matrix
Bone matrix Bone matrix + RGTA
after 12 weeks after 12 weeks
Bone matrix + RGTA
© OTR3 / CONFIDENTIAL Do not distribute without written permissionINTRODUCTION >TECHNOLOGY > DEVELOPMENT > STRATEGY >MARKET> FINANCIALS > CONCLUSION
Gum Disease induced in the Hamster
© OTR3 2005 / CONFIDENTIAL Do not distribute without written permission June, 2005INTRODUCTION >TECHNOLOGY > DEVELOPMENT > STRATEGY >MARKET> FINANCIALS > CONCLUSION
Gum Disease induced in the Hamster
Periodontitis
T
T = tooth
R = Root
R M. B. = Maxillary bone
M. B.
RGTA-treated Periodontitis Healthy Animal
T
T
R
R
M. B.
M. B.
© OTR3 2005 / CONFIDENTIAL Do not distribute without written permission June, 2005RGTA and Heart Ischemia
Porcine:
ligature circonflex coronary
Control RGTA Treated
LVEF T=0 T = 3 wks T=0 T = 3 wks
Left ventricular 68 ± 0,1 35 ± 3,1 67 ± 0,1 56,4 ± 4,8
ejection fraction 100 % 51% 100 % 84%
Infarction 828 ± 12 459 ± 74
Size 100% 55%
Fibrosis 800 300
Number 100% 37%
of SM cellsUltrasound examination
0,08
0,84
0,66 0,53
Transverse ultrasound scans of the SDFT of two horses on the day of treatment
and 2 months after treatment with EQUITEND® or placebo (saline solution).RGTA® – Proven effects in pre-clinical
studies
Skin Cornea Bone, Joint and Tendon
- Ischemic wounds - Alkali burn - Craniotomy defects
- Necrotic ulcers - Post surgical ulcers - Long bone defects
- Excisional wounds - SDF tendonitis
- Burns
- Scar reduction Cell therapy and RGTA
- Joint
- Heart ischemia
Other
• Sciatic nerve
RGTA® -
-
Heart Stroke
Guts irradiation
crush
- Foreign body Oral and Digestive Tract Muscle
implantation - 5’FU induced mucositis - Myocardial infarction
- Irradiation induced mucositis - Ischemic and denervated EDL muscle
- Tympanic - Periodontitis - Muscle crush (EDL, SOL)
perforation - Ethanol induced gastric lesions
- Acetic acid induced colitis
- Tauopathies - Colonic anastomosisTechnologie des RGTA • Nouvelle classe thérapeutique • Principe très différent • Potentiel de la médecine régénérative • Molécules « sur mesure » adaptées selon tissues, Mode d’administration, • Pas de toxicité identifiée • Administration locale ou systémique • Peut s’associer avec d’autres thérapies
• Comment choisir? • Crédibilité? • Financement? • objectifs? • business model?
• Partenaires industriels :
– On ne vous croit pas : too much to good to be true
– Un produit qui fait trop ne rentre pas dans les stratégies industrielles:
Quelle business unit? Comment éviter les utilisation hors indication etc.
• Levée de fond:
– Rencontre avec les ventures :
• Due diligence scientifique :OK
• Management: Non: jamais un scientifique , encore pire si c’est
l’inventeur
• Propriété brevets: si on met de l’argent on veut la propriété des
brevets (pour pouvoir les revendre)
• OK mais avec clause de rachat selon milestones
• Jamais d’accord sur la valorisation
• -OK pour une licence: mais plusieurs cas
• A la fin du deal: on te paye avec des actions de notre société
• A la fin du deal finalement on n’a pas l’accord mais on a une autre
proposition : qui remet tout en causeLe business model – Argent de proximité – 80% de mes actionnaires sont des professions de santé – Convaincus par l’efficacité sur eux – Levée selon les besoins et notre capacité à avancer, depuis loi TEPA levée 5 M€ – Choix stratégique du DM – Gros Marché: plaies chroniques – Marché de prestige la cornée
De la preuve de concept au
produitIndication de surface:
ulcères chroniques très
sévères
: peau, cornée
–le dispositif médical,
–Les étapes précliniques
–les essais cliniques,
–le marquage,• Qualité: production GMP • Sécurité: toxicologie (tolérance, genotox , tox aigue…) • Pharmaco:PKPD • Efficacité: preclinique • Essai clinique DM: RCT
RGTA® based human products
Class III CE marked medical devices Class IIb CE marked medical devices
CACIPLIQ20® stimulates speed and quality CACICOL® is a sterile eye drop solution supplied in
of skin repair in : single dose units designed for the healing of corneal
ulcers and corneal dystrophies.
•Chronic wounds (skin ulcers, post amputation)
•General surgical wounds CACICOL® is active in all cases of eye injury,
•Aesthetic and plastic surgery (flaps, grafts, lifting especially for :
•Burns (severe, benign) •Post laser surgery
•Post cancer surgery, irradiation •Seasonal irritation
•Pollution injury
•RCT Bata et al, JAMA Ophthalmol. 2016
27RGTA® based veterinary products
Acute and chronic Corneal lesions /
wounds irritations
Dermapliq Spray® Clerapliq®
is a liquid sterile and preservative- is a liquid sterile and preservative-
free spray that is designed for skin free spray that is designed for skin
wounds and post-surgery wounds. wounds and post-surgery wounds.
2873-yrs ischemic (TcPO2
PRE
RGTA
15 Days
« tendons re-epidermization »65 yrs old ischemic (TcPO2
Diabetic plantar foot ulcer
W0 W1
W9 Ulcer Stagnant for 6 months
Complete healing in 72 days
with CACIPLIQ20®
note the quality of the healed
tissue Case from KSAPost-burn diabetic and neuropathic 63yrs old patient
Treated 4 months after burn
(Barritault, Al Harbi S et al, in Brulure 2012)
Before treatment
After 4 months
Complete3 Clinical Trials 1- P. Desgranges Vascular surgery :PARIS EST UNIVERSITY CRETEIL, FRANCE • 14 ischemic chronic ulcers 15 cm2, stagnant 7 months, patients mean age 74 • ABPI
CACICOL20: the first RGTA adapted to the cornea © OTR3 2009 Copyright
Ulcère neurotrophique de cornée chez un diabétique , résistant aux
traitements et traité avec une seule goutte de CACICOL tous les
deux jours.
Avant
15J
Commentaire du Prof Behndig ( Umea
Suède )
In this very difficult case, a reduction
8jour in the size of the ulcer and a
s subjective diminished discomfort has
been seen for the first time in over a
year.Commercialisation:
un autre métier
Les leaders d’opinion
Le conflit d’intérêt
Les pharmaciens
Le référencement
Le remboursement
« evidence based medicine » et
« service médical rendu »Problèmes de croissance
OTR3 n’est plus une start up:
• deux Produits sur le marché humain
• Deux produits vétérinaires
• un CA : des ventes produits,upfront
• Pipeline de produits:
• Break-even: depuis 2014
• Validité des brevets..
Il faut aller vite
Valorisation? Levée de fonds?, croissance?
Sortie des investisseursLa saga des RGTA ou agents
de Régénération tissulaire
• La découverte vue en 2019
• L’histoire de OTR3
• Les levées de fonds
• Les « deals » des ventures
• Les grandes étapes:
– le choix de quitter l’université,
– synthèse GMP,
– le dispositif médical,
– les essais cliniques,
– le marquage,
– la commercialisation.
– Le premier remboursement (en Hollande )
– Le premier deal industriel avec Thea
– Le premier contrat distribution avec big pharma (UBS)
– Les échecs de commercialisation
• De l’importance du remboursement
• Du marketing
– L’analyse des échecs et repositionnement
– Les échecs des études cliniques: complexité , mauvais end points etc..
• Les renouvellements des marquages, les nouvelles normes
• Création d’une filiale en cosmétologieMERCI
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