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Validation des méthodes de nettoyage Présenté par Ange-Cedric Tene Spécialiste en Technologies Manufacturières ange-cedric.tene_ndefo@novartis.com (450) 641-4903 (2978) Montréal, Canada
Validation des méthodes de nettoyage
• Démonstration documentée que les méthodes de nettoyage des
équipements, utilisés dans la fabrication, permettent de réduire à un niveau
acceptable tous les résidus et, que le nettoyage et l’entreposage de routine
des équipements ne donnent pas lieu à une prolifération microbienne
Produit Lavage inadéquat
A
Produit Produit contaminé Patient
B
Plan directeur de validation (PDV) /
Validation Master Plan (VMP)
• Plan directeur de validation des méthodes de nettoyage:
– Plan écrit approuvé précisant les objectifs et les actions et
établissant quand et comment une entreprise se conformera aux
exigences en matière de BPF en ce qui a trait à la validation du
nettoyage
Plan Plan directeur de validation (PDV) /
Validation Master Plan (VMP)de validation
• Table des matières (exemple)
– Introduction
– Approche
– Stratégie de validation
– Équipement
– Méthodologie
– Critères d’acceptation
– Planification
– Gestion des changements (ajouts, retraits pour produits &
équipements)
– Informations additionnelles
Introduction et approche
• Introduction
– Description de l'entreprise et de ses activités
• Approche
– Doit démontrer l’efficacité de la méthode de nettoyage i.e. sa
capacité à réduire la quantité de résidus ou contaminants à un
niveau acceptable
– Est fondée sur le scénario de la pire éventualité (Worst Case)
– Est fondée sur l’hypothèse que la contamination sera distribuée
uniformément sur la surface de l’équipement
Stratégie de validation
Est basée sur l’évaluation du risque provenant de l’utilisation
d’équipement servant à la fabrication de plusieurs produits
– Implique la préparation de matrices afin d’identifier les
équipements dédiés et à multi-usage
• Pour les équipements à multi-usage:
– Une matrice est préparée pour identifier le produit « pire cas »
– Une matrice est préparée pour identifier l’équipement « pire cas »
à Une matrice est préparée pour identifier le couple équipement/produit
« pire cas » (si applicable).
à Pour appliquer une validation à un autre équipement on doit
avoir une rationnelle
Stratégie de validation
§Le risque est évalué par le produit pire cas
• Exemples de critères utilisés pour déterminer le pire cas:
Facteur Impact
Solubilité de l’ingrédient actif ++++
(dans l’eau)
Difficulté du nettoyage (basée +++
sur l’expérience de l’opérateur
de production)
Toxicité (mesurée par le LD50) ++++
Activité pharmacologique/Dose ++
thérapeutique
Stratégie de validation
§Le risque est évalué par l’équipement pire cas
• Exemples de critères utilisés pour déterminer le pire cas:
– La taille de l’équipement
– Les endroits difficiles à nettoyer (complexité du design)
– La température du procédé
En résumé, le scénario de la pire éventualité est simulé
par l’utilisation du pire cas produit et équipement ainsi
que par l’utilisation de paramètres de nettoyage
restrictifs.
Équipement §La validation des méthodes de nettoyage est effectuée sur tous les équipements qui sont en contact direct avec le produit §Les équipements sont classés en deux catégories: • Dédié (utilisé pour la fabrication d’un seul produit) • Multi-usage (utilisé pour la fabrication de plusieurs produits)
Équipement
Si applicable, les produits de
Un équipement dédié est utilisé :
dégradation du produit
– Pour les produits dangereux doivent être vérifiés
– Pour un équipement difficile à nettoyer
– Pour des produits difficiles à enlever
§ La méthode de nettoyage d’un équipement dédié est validée après
trois essais consécutifs réussis lesquels consistent à vérifier :
– L’efficacité du procédé de nettoyage (inspection visuelle)
– La réduction des résidus des agents nettoyants (si applicable)
– L’absence de prolifération microbienneÉquipement
Il y a différents types d’équipement multi-usage:
1. Équipement unique
2. Équipement similaire
3. Équipement identique
§ La méthode de nettoyage d’un équipement multi-usage est validée après trois
essais consécutifs réussis lesquels consistent à vérifier :
– L’efficacité du procédé de nettoyage (par inspection visuelle)
– La réduction des résidus du produit pire cas fabriqué avec cet équipement
– La réduction des résidus des agents nettoyants
– La prolifération microbienneMéthodologie Méthodes • D’échantillonnage • Analytiques • De nettoyage
Méthodologie - échantillonnage
• Deux méthodes d’échantillonnage peuvent être utilisées :
– L’écouvillonnage
– Le rinçage
– Les méthodes d’échantillonnage doivent être validées pour les
surfaces
Les méthodes d’échantillonnage utilisées lors
de la validation doivent être décrites de façon
détaillée dans un PON ou dans le protocole de
validation.
Les échantillonneurs doivent être qualifiésMéthodologie - échantillonnage
• L’écouvillonnage & le rinçage nécessite :
– L’identification de la surface en contact direct avec le produit (acier inoxydable,
verre, plastique)
– La mesure de la surface en contact direct avec le produit
– L’identification des sites incluant les zones critiques (difficiles à nettoyer)
– La surface à prélever (25 à 100cm2)
– Choix du matériel (écouvillons et solvants adéquat)
– Calcul du recouvrement (% de produit récupéré)Exemples de sites d’échantillonnage
Méthodologie - analytique
Les méthodes analytiques doivent être validées ce qui signifie
qu’elles doivent être :
– Spécifiques (HPLC, GC, spectrométrie, couche mince…)
– Sensibles (LOD, LOQ)
– Précises
– Exactes
Des méthodes non spécifiques telles que
COT, conductivité et pH peuvent aussi être
utilisées lors de la validation des méthodes
de nettoyageCritères d’acceptation
• Les limites doivent être logiques, accessibles et vérifiables
• Les limites de résidus sont généralement reliées
au principe actif
• Il faut s’assurer qu’il n’y a pas de sous-produits ou de
produits de dégradationCritères d’acceptation
• Inspection visuelle:
– Après le nettoyage, aucun résidu, aucune coloration ou décoloration
ne doit être visible sur l’équipement
– La concentration à laquelle l’ingrédient actif est visible est déterminée
par ajouts dosés
• Calcul des limites:
1. Pas plus de 0,1% de la dose thérapeutique normale ne peut être
présent dans la dose quotidienne maximale du produit suivant
2. 10 ppm
3. Basé sur la toxicologie du produit
4. Basé sur la limite d’exposition quotidienne permise
le critère le plus restrictif est utiliséCritères d’acceptation
Microbiologiques
• But : démontrer que le nettoyage de routine et l’entreposage ne
permettent pas la prolifération microbienne
• Ce sont des mesures préventives
• Établissement des limites microbiologiques est basé en fonction de
l’environnement de l’équipement
• Stérile
• Non stérile
• Difficile de démontrer la réductionStratégie de validation
Pré-requis à l’exécution de la validation
• Les essais d’ingénierie (de performance et de rinçage) sont complétés
et acceptables (inspection visuelle et valeurs « cible »).
• Méthodes de nettoyage
– Les méthodes de nettoyage sont décrites de façon détaillée dans des PON
(minimum en draft). Les paramètres critiques et les délais d’entreposage
avant et après le nettoyage y sont présents.
• Méthodes analytiques sont validées
Procédé manuel:
Le procédé doit être clairement défini et les opérateurs doivent être
formés, évalués et être supervisés afin de réduire la variabilité
d’exécutionObjectifs du nettoyage • Conserver l’intégrité du produit • Réutiliser l’équipement • Respecter la réglementation
Méthodes de Nettoyage • Le nettoyage d’un équipement en pharmaceutique nécessite deux étapes essentielles: – Le développement de la méthode de nettoyage – La validation de la méthode de nettoyage
Nettoyage
• Nettoyer signifie enlever un ou des produits (contaminants) sur une
surface
• Le succès du nettoyage dépend de la sélection des agents de
nettoyage
• La sélection des agents de nettoyage implique une bonne
connaissance:
– Des propriétés chimiques et physiques des résidus à enlever
– Des interactions entre les résidus et la surface à laquelle ils ont
adhéré
Phase de nettoyage
◦ Pré-rinçage
◦ Lavage
◦ Rinçage
◦ SéchageNettoyage
Agents de nettoyage
• Détergents basiques: utilisés dans les mécanismes de dissolution des
sucres, alcools et sels , de saponification des lipides et de dégradation des
protéines
– Exemples:
NaOH, KOH, Na3PO4, Na2SiO3…
• Détergents acides: utilisés dans les mécanismes de dissolution des sucres
et sels et de dégradation des protéines. Utilisés comme agent neutralisant
des détergents basiques.
– Exemples:
Acides organiques (acide citrique)
Acides inorganiques (H3PO4, HNO3)Nettoyage Paramètres • Température de l’eau • Qualité de l’eau • Choix du détergent et de la concentration • Temps • Énergie additionnelle
Développement de la méthode de nettoyage
(ex: méthode de nettoyage automatisée)
1. Cycle de Pré- 2. Cycle du premier
rinçage, élimination nettoyage avec 3. Cycle de Rinçage
des résidus, détergent basique
circulation vers le recirculation
drain recirculation
5. Cycle du
6. Cycle de Rinçage, deuxième « 4. Cycle de Rinçage
Cycle de Rinçage, nettoyage » avec Final, circulation vers
recirculation détergent acide le drain
recirculation
8. Cycle de Rinçage
7. Cycle de Rinçage,
final, circulation vers 9. Cycle de séchage
recirculation
le drainDéveloppement de la méthode de nettoyage
Pré-requis:
– Le type de méthode de nettoyage à utiliser est identifié
– La mise en service (Commissioning) et/ou la qualification de
l’installation et de l’opération (QI et QO) de l’équipement sont
complétées et conformes
– La mise en service (Commissioning) et/ou la qualification de
l’installation et de l’opération (QI et QO) de l’équipement de nettoyage
sont complétées et conformes
– Le produit à nettoyer est identifié et sa formulation ne sera pas
modifiéeDéveloppement de la méthode de nettoyage
Pré-requis (suite)
– Les agents de nettoyage sont déterminés (type, %)
– Les délais de nettoyage sont connus
– L’échantillonnage (méthodes et sites), les tests à effectuer et les
valeurs cibles sont identifiées.Types de résidus à nettoyer
l Les propriétés physiques et chimiques du résidu vont influencer la
facilité à laquelle ils vont pouvoir être enlevés d’une surface
(Ex.: Degré de solubilité, hydrophobicité, réactivité et autres
propriétés)
l Sels
l Corps gras
l Huiles
l Protéines
l Etc.Développement de la méthode de nettoyage
La mise à l’échelle de production de la méthode de nettoyage est effectuée via les
essais d’ingénierie.
Le but de ces essais est de développer une méthode de nettoyage robuste qui
pourra être validée et utilisée en production.
Types d’essais d’ingénierie:
– Essais de rinçage (cycles de pré-rinçage et rinçage)
– Essais de performance (cycles de lavage)
Ceci implique la rédaction de protocoles de développement
qui doivent spécifier la méthode de nettoyage à utiliser,
l’échantillonnage (méthodes et sites) et les tests à
effectuer ainsi que la valeurs cibles à atteindre.Développement de la méthode de nettoyage
Essais d’ingénierie
1. De rinçage
– Sont basés sur les paramètres du test de riboflavine
– Impliquent la rédaction d’un protocole et d’un rapport.
– Doivent démontrer la réduction des résidus de détergent (les
valeurs « cible » sont atteintes) et des résidus de produit pire cas si
connu.Développement de la méthode de nettoyage
Essais d’ingénierie
2. De performance
– Sont basés sur l’évaluation en laboratoire ou sur l’expérience
– Impliquent la rédaction d’un protocole et d’un rapport.
– Doivent démontrer la réduction des résidus (produit, détergents,
aucune prolifération microbienne).
– Après le nettoyage,
» L’équipement est visuellement propre et sec
» Les valeurs « cible » sont atteintesÉquipements de nettoyage
Nettoyage
§Types de méthodes de nettoyage utilisées en industrie
pharmaceutique
• Automatisée (NEP nettoyage en place ou clean in place CIP):
– L’intervention de l’opérateur est réduite
– La reproductibilité est améliorée par rapport aux méthodes manuelles
– La méthode doit être conçue pour nettoyer différents équipements
• Semi-automatisée:
– Semblable à la méthode automatisée mais l’intervention de l’opérateur est plus importante
• Manuelle:
– Est dépendante de l’opérateur
– La méthode doit être clairement définie et les opérateurs doivent être bien formés,
évalués et supervisés périodiquement afin de réduire la variabilité d’exécution .Nettoyage
Méthodes de nettoyage (exemples)
• Automatisée
– CIP ou COP
– Laveur automatique
• Semi-automatisée
– Immersion (statique ou avec agitation)
– Vaporisateur à haute pression
• Manuelle
– Trempage et brossage
– Démontage des équipementsRinçage
Température
Temps entre le rinçage et le lavage
Qualité de l’eau :
Solution de lavage : Eau purifié
Rinçage final : Eau pour injection
Comment déterminer que le rinçage a été adéquat … ?
◦ CIP / LP : Mesure de la conductivité du rinçage final
◦ Lavage manuel : Respect de la procédure
Important: TOUJOURS FAIRE UNE INSPECTION VISUELLE!Rinçage final Utilisation d’eau pour injection « Si la formulation d’un produit parentéral est faite avec de l’eau pour injection, le rinçage final se doit également de l’être » ◦ Pourquoi ? Tout résidu qui serait laissé par le rinçage final serait introduit dans le prochain produit (contamination croisée) Aucune recirculation au rinçage final
Différentes surfaces vues au microscope
électronique
Surface époxy Surface de plastique Acier inoxydable
Aluminium
Résidus de détergents
Laquelle des surfaces suivantes est-elle plus facile à nettoyer ?Défauts de design à éviter
Coins et crevasses
Plus facile
Plus difficile
Exemple : Fond de réservoirDéfaut de design à éviter
Plats
Plus difficile
Plus facile
Exemple : Évacuation sous réservoir de fabricationDéfaut de design à éviter
Plats
Limit per swab (L1 µg/swab):
L1 = 10 ppm x (B/A) x S x 1000;
where:
10 ppm = 10 mg of product #1 / kg of product #2 (mg/kg);
B = Batch size of product #2 (kg);
A = Shared equipment surface areas of product #1 & #2 (cm2);
S = Swab area (25 cm2 / swab);
1000 = Conversion factor from mg to µg;
(Unit balance = mg/kg x kg/cm2 x cm2/swab x µg/mg = µg/swab).
Plus facile
Exemple : Évacuation sous réservoir de fabricationCalculation of limits based on a Maximum Allowable Level (10 ppm Method)
§ Limit per swab (L1 µg/swab):
L1 = 10 ppm x (B/A) x S x 1000;
where:
§ 10 ppm = 10 mg of product #1 / kg of product #2 (mg/kg);
§ B = Batch size of product #2 (kg);
§ A = Shared equipment surface areas of product #1 & #2 (cm2);
§ S = Swab area (25 cm2 / swab);
§ 1000 = Conversion factor from mg to µg;
§ (Unit balance = mg/kg x kg/cm2 x cm2/swab x µg/mg = µg/swab).
42 | Business Use OnlyCalculation of limits based on Therapeutic Dose (1/1000 Method)
§ Limit per swab (L1 µg/swab):
L1 = 0.001 x (ND/M) x (B/A) x S x 1000;
where:
§ 0.001 = Safety factor (1/1000);
§ ND = Product #1 minimum daily dosage of active ingredient (mg);
§ M = Maximum daily dosage of product #2 (unit);
§ B = Batch size of product #2 (unit);
§ A = Shared equipment surface areas of products #1 & #2 (cm2);
§ S = Swab area (25 cm2 / swab);
§ 1000 = Conversion factor from mg to µg;
§ (Unit balance = mg/unit x unit/cm2 x cm2/swab x µg/mg = µg/swab).
43 | Business Use OnlyCalculation of limits based on Toxicity (LD50 Method)
§ Limit in subsequent product (L1 µg/swab):
L1 = ((LD50 x empirical factor x C x F) /M) x (B/A) x S x 1000 ;
where:
§ LD 50 = Lethal dose of product #1 selected worst case chemical for 50% of animal population in
study (mg/kg);
§ Empirical factor = Derived from animal model developed by Layton, et al. (0.0005);
§ C = body weight (70 kg);
§ F = Safety factor (0.1);
§ (LD50 x empirical factor) = No Observed Effect Level (NOEL);
§ (LD50 x empirical factor) x C x F= Acceptable Daily Intake for a 70 kg adult;
§ M = Maximum daily dosage of product #2 (unit);
§ B = Batch size of product #2 (unit);
§ A = Shared equipment surface areas of products #1 & #2 (cm2);
§ S = Swab area (25 cm2/swab);
§ 1000 = Conversion factor from mg to µg;
§ (Unit balance = mg/kg x kg/unit x unit/cm2 x cm2/swab x µg/mg = µg/swab).
44 | Business Use OnlySurface poli mécaniquement vs électropolie 45 | Business Use Only
Références
• Références
– Destin LeBlanc: http://www.cleaningvalidation.com/
– PDA (Parenteral Drug Association):
– ISPE: http://www.ispe.org/home
– PIC/S: http://www.picscheme.org/
– FDA:
http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074922.htm
46 | TEST | Daniela Stolley | Jan 10, 2014 | Business Use OnlyVous pouvez aussi lire
