Actualités thérapeutiques dans les Syndromes myélodysplasiques de faible risque - Dr Thibault Comont, Service de Médecine Interne, IUCT-Oncopole ...
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Dr Thibault Comont, Service de Médecine Interne, IUCT-Oncopole,
Actualités thérapeutiques dans les
Syndromes myélodysplasiques de faible risque
Réunion régionale Onco-Occitanie, Vendredi 15 mars 2019
Score IPSS-Révisé
Score 0 point 0,5 point 1 point 1,5 points 2 points 3 points 4 points
% blastes moelle ≤2% _____ >2-10% _____
Très
Cytogénétique Très bon _____ Bon _____ Intermédiaire Mauvais mauvais
Hémoglobine g/dL ≥10 _____ 8-
Physiopathologie et principes de traitement
30%
Clone
leucémique
Hématopoïèse SMD SMD LAM
normale Faible risque Haut risque
Hématopoïèse clonale Prolifération
Excès de mort cellulaire Instabilité chromosomique
Stimuler la moelle normale Contrôler le clone leucémique
ASE Inhibiteur du TGFβ Agents Allogreffe
(EPO) et de la télomérase hypométhylants
Données de qualité de vie (MDS-LR)
Stauder R et al. Leukemia 2018 32:1380–1392
Les agents stimulants l’érythropoïèse: EPO
Début des ASE 6 mois
% de patients
Délai de dépendance transfusionnelle
(mois)
IPSS≤1, blastes < 10%, Hb 70%; > 500 UI/L = réponse < 10%
+/- GcSF (sidéroblastes)
Park, Blood. 2008;111:574-82. Jadersten, J Clin Oncol. 2008;26:3607-13. Park, Leukemia Res.2010;34:1430-6. Cogle, Leukemia Res.2017;60:123-8.
L’ EPO en pratique • Hb
Après les ASE: le lenalidomide dans les SMD-del5q
Rechercher mutation TP53
= mauvais pronostic
List A et al. Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q
deletion. N Engl J Med. 5 oct 2006
Après les ASE: le lenalidomide hors SMD-del5q
Phase III lenalidomide contre placebo, 2:1, double aveugle
239 patients, âge médian 71 ans, 10mg/j en continu
26,9% indépendance transfusionnelle ≥8 semaines vs 2,5%
17,5% indépendance transfusionnelle ≥24 semaines vs 0%
Durée médiane d’IT 30,9 semaines, délai médian 10 sem.
Amélioration de la qualité de vie
Phase III lenalidomide contre lenalidomide + EPO
131 patients, âge médian 73 ans, 10mg/j 21 j/28 – 60 000UI d’EPO/semaine
13,8% indépendance transfusionnelle ≥8 semaines LEN vs 24,2% LEN+EPO
Durée médiane de réponse érythroïde 18 vs 15 mois
Ades, Lancet. 2014;383: 2239-52. Santini, J Clin Oncol. 2016;34:2988-96. Toma, Leukemia. 2016;30:897-905. Almeida, Leuk Lymphoma. 2018;59:2135-43.
Le lenalidomide en pratique • Posologie initiale: 10 mg/j pendant 21 jours par mois • Principal effet secondaire: cytopénies (neutropénie, thrombopénie) • peuvent être très profondes le premier mois de traitement • surveillance rapprochée • +/- GCSF en cas de neutropénie sévère
Azacitidine dans les SMD-LR?
• Pas d’AMM en France (et Europe)
• Intérêt potentiel chez des patients dépendants des transfusions et en
échec des autres traitements (ASE, lenalidomide)
• Etude française du GFM (93 patients): que 20% réponse érythroïde
• Intérêt dans les manifestations auto-immunes/inflammatoires
associées aux SMD?
Komrokji,The Oncologist. 2018;23:159-70.Après les ASE: les inhibiteurs de la voie TGF-β
SMD
SMD
Activation apoptose Majoration signal TGF-b,
médiée par activine A GDF11, et phosphorylation
Smad2/3
Activation constitutive de la voie TGF-b
Erythropoïèse inefficace
Surcharge martiale
Hyperplasie erythroïdeAprès les ASE: les inhibiteurs de la voie TGF-β
Après les ASE: les inhibiteurs de la voie TGF-β
Phase II ouverte plusieurs doses, 51 patients
Luspatercept 63% réponse érythroïde qui atteint 69-77% si RS ou SF3B1
38% indépendance transfusionnelle
Pas d’ATU
Demande d’AMM déposée
Sotatercept: phase II ouverte, 74 patients, HI-E 49%
Platzbecker, Lancet Oncol. 2017;18:1338-47; Komrokji, Lancet Haematol. 2018;5:e63-72.The MEDALIST Trial: Results of a Phase 3, Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled Study of Luspatercept to Treat Patients With Very Low-,
Low-, or Intermediate-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) Associated
Anemia With Ring Sideroblasts (RS) Who Require Red Blood Cell (RBC)
Transfusions
Pierre Fenaux, Uwe Platzbecker, Ghulam J. Mufti, Guillermo Garcia-Manero, Rena Buckstein, Valeria Santini, María Díez-Campelo, Carlo Finelli,
Mario Cazzola, Osman Ilhan, Mikkael A. Sekeres, José F. Falantes, Beatriz Arrizabalaga, Flavia Salvi, Valentina Giai, Paresh Vyas, David Bowen,
Dominik Selleslag, Amy E. DeZern, Joseph G. Jurcic, Ulrich Germing, Katharina S. Götze, Bruno Quesnel, Odile Beyne-Rauzy, Thomas Cluzeau,
Maria Teresa Voso, Dominiek Mazure, Edo Vellenga, Peter L. Greenberg, Eva Hellström-Lindberg, Amer M. Zeidan, Abderrahmane Laadem,
Aziz Benzohra, Jennie Zhang, Anita Rampersad, Peter G. Linde, Matthew L. Sherman, Rami S. Komrokji, Alan F. ListMEDALIST Trial
Study Design – A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study
Patient Population
Luspatercept 1.0 mg/kg (s.c.) every 21 days
• MDS-RS (WHO): ≥ 15% RS or ≥ 5% with SF3B1 n = 153
mutation Randomize
Dose titrated up to a maximum of 1.75 mg/kg
• < 5% blasts in bone marrow 2:1
• No del(5q) MDS
Placebo (s.c.) every 21 days
• IPSS-R Very Low-, Low-, or Intermediate-risk n = 76
• Prior ESA response
– Refractory, intolerant Disease & Response Assessment week 24 & every 6 months
– ESA naive: EPO > 200 U/L
Treatment discontinued for lack of clinical benefit or disease
progression per IWG criteria; no crossover allowed
• Average RBC transfusion burden
≥ 2 units/8 weeks
• No prior treatment with disease-modifying
Subjects followed ≥ 3 years post final dose for AML
agents (e.g. iMIDs, HMAs)
progression, subsequent MDS treatment and overall survival
Data cutoff: May 8, 2018 Includes last subject randomized + 48 weeks.
EPO, erythropoietin; HMA, hypomethylating agent; iMID, immunomodulatory drug; IWG, International Working Group; s.c., subcutaneously; SF3B1, splicing factor 3b subunit 1;
WHO, World Health Organization.MEDALIST Trial
Primary Endpoint: Red Blood Cell Transfusion Independence ≥ 8 Weeks
Luspatercept Placebo
RBC-TI ≥ 8 weeks
(n = 153) (n = 76)
Weeks 1–24, n (%) 58 (37.9) 10 (13.2)
95% CI 30.2–46.1 6.5–22.9
P valuea < 0.0001
a Cochran–Mantel–Haenszel test stratified for average baseline RBC transfusion requirement (≥ 6 units vs < 6 units of RBCs/8 weeks) and baseline IPSS-R score (Very
Low or Low vs Intermediate).
CI, confidence interval.MEDALIST Trial
Key Secondary Endpoint: Red Blood Cell Transfusion Independence ≥ 12 Weeks
Luspatercept Placebo
RBC-TI ≥ 12 Weeks
(n = 153) (n = 76)
Weeks 1–24, n (%) 43 (28.1) 6 (7.9)
95% CI 21.14–35.93 2.95–16.40
P valuea 0.0002
Weeks 1–48, n (%) 51 (33.3) 9 (11.8)
95% CI 25.93–41.40 5.56–21.29
P valuea 0.0003
a Cochran–Mantel–Haenszel test stratified for average baseline RBC transfusion requirement (≥ 6 units vs < 6 units of RBCs/8 weeks) and baseline IPSS-R score (Very Low or Low
vs Intermediate).MEDALIST Trial
Duration of RBC-TI Response in Primary Endpoint Responders
1.0 Median duration (weeks) (95% CI): 30.6 (20.6–40.6) vs 13.6 (9.1–54.9)
Probability of Maintaining
0.9 Luspatercept
0.8 Placebo
0.7 Censored
RBC-TI
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Duration of RBC-TIa (week)
Number of patients
Luspatercept 58 49 37 29 22 18 10 6 3 2 1 1 0
Placebo 10 9 3 2 2 2 0
a During indicated treatment period. Patients who maintained RBC-TI at the time of analysis are censored.Après les ASE: la transfusion (et la chélation)
Myélodysplasies 8 à 10g
Un seuil de 8 g/dl est recommandé chez le sujet adulte atteint de myélodysplasie. Ce seuil peut être augmenté,
en cas de pathologie cardio-vasculaire associée ou de mauvaise tolérance clinique, sans dépasser 10 g/dl.
Chélation martiale 20 CGA, ferritine >1000 ng/ml
La prévention de la surcharge martiale par les chélateurs est recommandée chez les patients atteints de
myélodysplasie transfusés au long cours après prise en compte des comorbidités associées et du pronostic global.
Faible risque (ARS, syndrome 5q-, âge de survenue jeune)
Espérance de vie >1an
Candidat à l’allogreffe +++++
Recommandations de bonnes pratiques HAS novembre 2014. Koutsavlis, Anemia. 2016;2016:8494738.Pourquoi chélater?
Sally B. Killick BJH Review 2017.Effets de la chélation martiale
Chélatés
1,00
Amélioration des Non chélatés
Pourcentage de survie
cytopénies Survie médiane : 63 mois
0,75
115 vs 51 mois (p < 0,0001)
0,50
0,25
0
0 50 100 150 200 250
Temps entre le diagnostic et le décès (mois)
Meilleure survie
Effet anti-tumoral potentiel études
en cours azacitidine/chélation-vit D
Limites : études rétrospectives, comorbidités compétitives
Gattermann, Leuk Res. 2010;34:1143-50. Haematologica. 2012;97:1364-71. Rose, Leukemia Research. 2010;34:864-70. Callens, J Exp Med. 2010;207:731-50.Chélation en pratique
Déféroxamine Déférasirox
40mg/kg/j soit 2 à 3g/j 20mg/kg/j pour 2CGA/mois
8 à 12H voie SC pompe ou Clairance >60ml/min
diffuseur à domicile
1 seule prise (orodispersible)
5j/7 - 3 semaines/4
30 minutes avant le repas (matin ou soir)
Effets indésirables digestifs
diarrhée, constipation, urines Effets indésirables digestifs très fréquents
rouge, si fièvre et diarrhée diarrhée, cutanés, hépatiques
interrompre le traitement risque
de colite à Yersinia
Fond d’œil et audiogramme
annuels
Gattermann, Leuk Res. 2010;34:1143-50. Haematologica. 2012;97:1364-71.Chélation: nouveautés pour le deferasirox
Kattamis, Eur J Haematol. 2018;101:272-82Thrombopénie: Agonistes des récepteurs de la TPO
Romiplostim
40% HI-P
Kantarjian, The Lancet Hematol. 2018;5:e117-26.Thrombopénie: Agonistes des récepteurs de la TPO
Eltrombopag
Autres: Danazol
Ester N Olivia et al. Lancet Haematol 2017; 4: e127–36Neutropénie: messages • Attention au champignons: aspergillose, mucormycose • Pas de GcsF au long cours • Pas d’antibioprophylaxie • Pas de prophylaxie anti-fungique systématique: a discuter si immunosuppression (cortisone)
Merci de votre attention
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