Colchicine et COVID-19 : évaluation pharmacologique - HUG
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Date création V 1.0: Version
Département de Médecine Aiguë 19.03.2021
Service de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques
Date version actuelle:
19.03.2021
1.0
Rédactrices: Laura Wainstein, Nadia Exquis, Caroline Samer Validé par : groupe Guidelines COVID
Colchicine et COVID-19 : évaluation pharmacologique
A RETENIR
La colchicine est un poison cellulaire antimitotique, ayant des propriétés anti-inflammatoires,
qui seraient expliquées par la dysfonction microtubulaire entraînée par la colchicine. Cette
hypothèse est à l’origine de son utilisation préclinique dans quelques études in vitro et chez
l’animal, où la colchicine a été associée à une diminution de la réplication de certains virus.
Si les quelques études observationnelles publiées à ce jour montraient des résultats
encourageants, celles-ci restent de faible à très faible niveau de preuve. Plusieurs essais
cliniques ont suggéré que la colchicine pourrait réduire la mortalité et/ou les besoins en
ventilation mécanique ; toutefois la certitude des preuves reste faible. Dans l’essai
COLCORONA publié en pré-print en janvier 2021, les résultats de l’analyse primaire n’étaient
pas statistiquement significatifs (endpoint primaire composite de décès ou d'hospitalisation
dus à une infection par COVID-19 dans les 30 jours) et, bien que de grande taille, certains biais
existaient. Début mars 2021, le recrutement pour le bras colchicine dans l’essai RECOVERY a
été clôturé. L'analyse préliminaire, basée sur 2’178 décès rapportés parmi 11’162 patients
randomisés, n'a trouvé aucune différence significative dans le critère principal de mortalité à
28 jours chez les patients recevant de la colchicine par rapport aux soins habituels (RR 1,02 IC
95% 0,94 à 1,11).
Des combinaisons à d’autres agents pharmacologiques ont été employées dans plusieurs de
ces études, et il est ainsi difficile d’attribuer un éventuel bénéfice thérapeutique à la seule
utilisation de la colchicine. D’une manière globale, la qualité de l’evidence concernant la
colchicine est basse et les preuves cliniques restent donc insuffisantes à ce jour.
En plus des incertitudes sur les bénéfices chez les patients avec une maladie à COVID-19, sur
le plan de la sécurité, la colchicine est un médicament à index thérapeutique étroit pour lequel
un surdosage peut être sévère voire mortel, et pour lequel il n’existe pas d’antidote. Les
diarrhées sont l’effet indésirable le plus fréquent, survenant de manière dose-dépendante, et
donc observées à dose thérapeutique comme lors de surdosage.
La colchicine est en outre un substrat du cytochrome P450 3A (CYP3A) et de la P-glycoprotéine
(P-gp) et est contre-indiquée en présence de certains inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance rénale inférieure à 50 ml/min),
une adaptation posologique est nécessaire. Elle est par ailleurs contre-indiquée dans
l’insuffisance rénale ou hépatique sévère.
La colchicine n'est actuellement approuvée dans le traitement d’aucune infection virale, y
compris l'infection à SARS-CoV-2. Une trentaine d’essais cliniques sont en cours, et les résultats
de l’analyse finale de RECOVERY sont attendus prochainement. La colchicine n’est donc à
l’heure actuelle pas recommandée pour le traitement et la prophylaxie de la COVID-19 en
dehors du cadre d'un essai clinique.
1) DONNÉES PHARMACOLOGIQUES
a) Pharmacodynamie
La colchicine est un alcaloïde tricyclique antimitotique, extrait de la plante Colchicum autumnale, aux
propriétés anti-inflammatoires. Elle est approuvée par la FDA dans la prévention et le traitement des
crises de goutte, ainsi qu’en prophylaxie des sérosites dans la fièvre méditerranéenne familiale. La
colchicine n’est plus disponible en Suisse pour des raisons économiques, mais elle peut être importée
considérant l’AMM européenne.
La colchicine est un poison cellulaire ; son mécanisme d’action, encore incomplètement élucidé,
repose sur une inhibition de la mitose et de l’assemblage des microtubules. Elle agit via l’interruption
de la polymérisation de la β-tubuline qui constitue les microtubules, en formant un complexe
colchicine-tubuline. Les microtubules étant impliqués dans une variété de processus cellulaires
(division cellulaire, maintien de la structure, signalisation cellulaire, transduction de signal, migration
et transport cellulaire), la colchicine peut inhiber ces différentes fonctions, ainsi que la chimiotaxie des
neutrophiles. La majorité des effets anti-inflammatoires de la colchicine sont probablement dus à la
dysfonction microtubulaire qu’elle entraine.
Ses effets anti-inflammatoires sont ainsi divers car elle interfère avec plusieurs voies inflammatoires
tels que:
- Inhibition des fonctions des neutrophiles (adhésion, motilité, dégranulation des lysosomes,
chimiotaxie) ;
- Perturbation de la superoxyde production (Reactive Oxygen Species, NO) ;
- Inhibition de l'activation de l’inflammasome (via l’inhibition du microtubule et de
l’agencement du NLRP3) ;
- Inhibition de la production et de la libération de TNF-α par les macrophages, ainsi que de ses
récepteurs endothéliaux [Schlesinger et al.2020].
b) Pharmacocinétique
Après administration orale, la colchicine est rapidement absorbée au niveau du jéjunum et de l’iléon
(Tmax ≈2h). L’absorption orale est très variable (entre 24 et 88% de la dose administrée) avec une
biodisponibilité moyenne de 45%, sans effet majeur de la prise de nourriture. Son délai d’action est
d’environ 24 heures. Son volume de distribution (5-10 l/kg) suggère une distribution tissulaire
importante. La colchicine se fixe en effet sur de très nombreux tissus, principalement la muqueuse
intestinale, le foie, les reins et la rate. A l’inverse les concentrations sont faibles dans le myocarde, les
muscles squelettiques et les poumons. Sa fixation entraîne une accumulation tissulaire dès que la
posologie journalière dépasse 1 mg, pouvant conduire à des effets toxiques. La liaison à l’albumine est
modérée (≈40%). Le CYP3A4 est responsable in vitro d'environ 16 % du métabolisme de la colchicine ;
la glucuronidation est également une voie métabolique. La colchicine est en outre un substrat majeur
de la glycoprotéine P (P-gp) intestinale et rénale. Elle est éliminée sous forme inchangée par voie rénale
(40-65%), dans les selles et par voie biliaire ; son élimination peut ainsi être ralentie en cas
d’insuffisance rénale ou hépatique. Sa demi-vie d’élimination varie entre 20 et 40h [Schlesinger et
al.2020, ANSM, Micromedex].
c) Sécurité
La colchicine est un médicament à index thérapeutique étroit, et en cas de surdosage ce poison
cellulaire peut être mortel, car il n’y a pas d’antidote. Les diarrhées sont l’effet indésirable le plus
fréquent, survenant de manière dose-dépendante, et donc observées à dose thérapeutique comme
lors de surdosage. D’autres effets indésirables ont été rapportés, notamment d’autres troubles
digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales), des atteintes hématologiques (leucopénie
progressive, thrombopénie, agranulocytose), et dans une moindre mesure des atteintes cutanées
(rash, purpura, alopécie) et musculo-squelettiques (faiblesse, rhabdomyolyse, neuromyopathies)
[Schlesinger et al.2020, ANSM, Micromedex, Pagin M et al. 2011]. Les premiers signes de surdosage
sont l’atteinte gastro-intestinale. L'atteinte systémique en cas de surdosage important est décrite
comme une toxicité hématologique et plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été également rapportés.
Une insuffisance rénale aiguë et une atteinte hépatique peuvent survenir comme complication d'un
surdosage de colchicine, ainsi qu’une paralysie neuromusculaire, des convulsions, un choc septique et
finalement une détresse respiratoire [Pagin M et al. 2011]
Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance rénale inférieure à 50 ml/min), une
adaptation posologique est nécessaire. La colchicine est par ailleurs contre-indiquée dans l’insuffisance
rénale ou hépatique sévère. Son utilisation est par ailleurs contre-indiquée avec les inhibiteurs du
CYP3A4 et/ou de la P-gp, tels que les macrolides (dont l’azithromycine) et est déconseillée avec les
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir [Schlesinger et al.2020, ANSM, Micromedex].
2) DONNÉES PRÉCLINIQUES SUR L’UTILISATION DE LA COLCHICINE DANS LES INFECTIONS VIRALES
Les ligands de la tubuline ont le potentiel d'inhiber la réplication des virus dont l’infection/l’action
dépend du réseau de microtubules. Le transport intracellulaire des particules virales dans la cellule
hôte, y compris le trafic de particules aux stades ultérieurs de l'infection, est médié par les
microtubules et les protéines associées [Jackman RW et al. 2009, Greber U. 2002]. En inhibant la
polymérisation des microtubules, la colchicine a ainsi été associée in vitro à une diminution
significative de la réplication virale chez les flavivirus, tels que le virus de la dengue et le virus Zika
[Richter M et al. 2019]. De plus, la colchicine et ses dérivés pourraient influencer la charge virale du
VIH in vitro [Worachartcheewan A et al. 2019].
Chez la souris, la colchicine a bloqué le transport et a réduit la réplication de la souche du virus de
l'hépatite murine responsable de l’encéphalite démyélinisante [Biswas K & Das Sarma J.2014]. Chez les
rats nouveau-nés, elle a inhibé l'infection par le virus respiratoire syncytial (VRS) en régulant la
production de facteurs antioxydants, notamment une réduction significative des niveaux d'IL-6 et de
TNF-α [Lu N et al. 2019]. Dans un modèle expérimental de syndrome de détresse respiratoire aiguëchez le rat, il a été démontré que la colchicine (1mg/kg vs placebo) réduisait les lésions pulmonaires
inflammatoires et l'insuffisance respiratoire en interférant avec l'activation et le recrutement des
leucocytes [Dupuis J, et al. 2020].
L’hypothèse à l’origine de l’utilisation de la colchicine dans les infections virales, y compris le Sars-CoV-
2, est que le complexe colchicine-tubuline pourrait ainsi bloquer l'entrée et la réplication du virus chez
l’hôte. En effet les coronavirus réarrangent les membranes des cellules de l’hôte pour être utilisées
dans le cadre de la réplication et de la transcription du génome viral. Leur réplication se fait dans la
cellule de la même façon que le transport associé aux microtubules, induisant la formation de vésicules
à double membrane dans les cellules infectées. Leur entrée dans les cellules implique l'interaction de
la protéine S virale avec les protéines du cytosquelette de l’hôte, c'est-à-dire la tubuline [Sawicki SG et
al. 2007, Weiss SR, Navas-Martin S. 2005]. De plus, les microtubules sont impliqués dans le transport
et l'assemblage des protéines S dans les virions pendant le cycle de réplication [Sims AC et al. 2008, de
Haan CA, Rottier PJ 2005].
3) DONNÉES CLINIQUES SUR L’UTILISATION DE LA COLCHICINE DANS LA COVID-19
Le rôle potentiel et l’efficacité de la colchicine dans le traitement de l’infection à COVID 19 sont
actuellement l’objet d’un certain nombre d’études, notamment en raison de ses propriétés anti-
inflammatoires qui pourraient diminuer la sévérité de l’infection [Reyes et al. 2020].
a) Principales études publiéesAuteurs Design de l’étude Population /Méthode Interventions Objectif / Critères Principaux résultats Limitations
d’évaluation méthodologiques
ETUDES OBSERVATIONNELLES
Brunetti et al. 2020 Etude de cohorte Patients Moment et choix de PE : mortalité toutes 303 patients testés Etude observationnelle
appariée par score de consécutivement admis l'administration de causes confondues à positifs COVID-19 (41 rétrospective, de faible
propension dans un hôpital colchicine selon l'hôpital pendant le avec colchicine et 262 niveau de preuve.
monocentrique communautaire pour décision médicale ; suivi. sans)
COVID-19. dose de charge et 66 patients inclus dans Données recueillies à
USA d’entretien variables. SE : l'étude de cohorte partir des dossiers
- Stratification selon la - proportion appariée en 1:1. médicaux
prise de colchicine. SOC ? d’évolution clinique électroniques.
favorable à J14 et J28 Age médian
-Follow-up :28 jours. -proportion de patients 62,9 ans (26-97 ans), Très faible effectif.
ne nécessitant pas d'O2 34,8 % (n = 23) de
supplémentaire à J14 femmes. Moment, choix de
et J28 l'administration et dose
- proportion de - mortalité : 3 décès de colchicine non
patients ayant quitté (9,5 %). groupe uniformes.
l'hôpital à J28. colchicine vs 11 décès
(33,3 %) groupe SOC Traitements
(OR 0,20 ; IC95 %, 0,05- concomitants multiples
0,80 ; p = 0,023) (HCQ, AZIT,
-à la fin de la fin du corticostéroïdes,
suivi : patients recevant tocilizumab,
de la colchicine environ remdesivir, etc.) et
cinq fois plus variables au cours de la
susceptibles d’être période d’étude selon
sortis (OR 5,0 ; IC95 %, les recommandations
1,25-20,1 ; p = 0,023) évolutives.
Patients non
comparables sur les
comorbidités et les
traitements
concomitants.Scarsi et al. 2020 Etude de cohorte Patients hospitalisés -groupe colchicine : 1 Objectif : Comparer les N=122 groupe Etude
prospective avec une pneumonie mg/j, réduit à 0.5 mg/j effets de la colchicine colchicine observationnelle.
monocentrique. et/ou SDRA à COVID-19 en cas de diarrhées par rapport au SOC N=140 groupe SOC Faible niveau de
sévères + SOC chez les patients avec preuve.
Italie Groupe traité : patients COVID-19 -Taux de survie : 84.2%
consécutivement -groupe SOC seul groupe colchicine vs Petit effectif.
hospitalisés avec 63.6% groupe SOC (p =
COVID-19 confirmée -SOC = HCQ et/ou 0.001) Groupe de
(virologie et lopinavir-rotonavir comparaison
radiographie), recevant et/ou dexaméthasone - Risque de décès par comprenant des
de la colchicine IV modèle de Cox pour la traitements variables.
colchicine HR=0,151 (IC
Groupe contrôle : 95 % 0,062 à 0,36, Traitements
patients hospitalisés p-Groupe contrôle : Analyse initiale
Patients témoins de (groupe colchicine Patients non
l’autre étage recevant n=53 vs groupe complètement
SOC seul. contrôle n=144) comparables à baseline
-mortalité : 49,1 % vs (notamment plus faible
-Tous les patients avec 72,9 % (P= 0,002) prévalence de
au moins deux mesures -taux d’intubations : l’insuffisance rénale
distinctes pour au 52,8 % vs 73,6 % dans le groupe
moins deux des quatre (P=0,006) colchicine et plus
marqueurs - taux de sortie : 50,9 % grande prévalence de
inflammatoires (CRP, vs 27,1 % (P= 0,002) comorbidités à risque
D-dimère, ferritine, de forme grave de
LDH) sélectionnés pour Analyse complète COVID-19 dans le
l'analyse complète finale (groupe groupe placebo).
finale. colchicine n=34 vs
groupe témoin n=78) - Traitements
prévalence similaire concomitants
des comorbidités, sauf fréquents (HCQ,
pour l'insuffisance stéroïdes).
rénale, plus élevée
dans le groupe témoin Comparaisons
(65,3 % vs 35,2 %, multiples.
p=0,015). HTA et
diabète plus fréquents
dans le groupe témoin
mais NS. -mortalité :
47,1 % vs 80,8 %
(P=0,0003)
-taux d'intubations :
47,1% vs 87,2 %,
(P < 0,0001)
-taux de sortie : 52,9 %
contre 19,2 %
(P=0,0003).
- diminution plus
marquée des
marqueursinflammatoires pour
les D-dimères (P
=0,037), la CRP (P
=0,014) et la ferritine
(P=0,012).
Pinzon MA et al. 2020 Etude transversale Patients adultes Colchicine 0.5 mg x2 /j Objectif : décrire les N=301, 59.1% Publication en pré-
descriptive. atteints de pneumonie pendant 7 à 14 jours. manifestations et d’hommes, âge moyen print
sévère confirmée à issues cliniques des 56.8 ans.
3 hôpitaux en COVID-19 patients traités avec Etude observationnelle
Colombie des corticostéroïdes et 240 (79,7 %) patients descriptive de très
de la colchicine. ont reçu des faible niveau de
corticostéroïdes, et 145 preuve.
(48,2 %) ont également
reçu de la colchicine ;
parmi eux, 14 (9,6 %)
sont décédés contre 23
(14,7 %) de ceux qui
n'en ont pas reçu.
(Mortalité hospitalière
due à une grave
pneumonie à Covid-19
de 12,3 % dans les trois
hôpitaux).
Rodriguez-Nava G et Etude de cohorte rétrospective monocentrique (USA) portant sur 87 patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs pour COVID-19, et s’intéressant
al. 2020 en premier lieu à l’effet de l’atorvastatine sur le risque de mortalité ; a montré collatéralement un taux de décès plus faible chez les patients traités par
colchicine (HR 0.41, 95% CI 0.17-0.98).
ESSAIS CLINIQUES
Salehzadeh F et al. Essai clinique -Patients adultes -Groupe colchicine : PE : N=100 Publication en pré-
2020 randomisé, ouvert, hospitalisés pour 1mg/j plus HCQ -Durée 59% de femmes print.
colchicine vs SOC, COVID-19 pendant 6 jours d’hospitalisation âge médian :56 ans
monocentrique. N=50 -symptômes et Groupe colchicine,n=50 Petit effectif. Pas de
-Randomisation en 1 :1 pathologies associées vs groupe SOC,n=50 justification du NSN.
Iran -Groupe SOC : HCQ
-Pas de calcul seule pendant 6 jours Seules DS sur la durée Absence
statistique du NSN N=50 SE : 2 semaines après la d’hospitalisation : 6.28 d’informations sur la
sortie : vs 8.12 jours (p=0.001)-Follow-up : 2 semaines - mortalité et la fréquence de la séquence de
après la sortie - morbidité fièvre à la sortie 2 vs randomisation.
- réadmission 22% (p=0.02) en faveur
- symptômes du groupe colchicine. Dans l’abstract figure à
la fois « étude
ouverte » et « double
aveugle », sans plus de
précision dans l’article.
Traitements
concomitants : HCQ +
AZIT chez tous les
patients.
Pas de notion ni de
stratification sur la
sévérité de la maladie.
PE multiple.
Patients non
totalement
comparables à baseline
(comorbidités).
Aucun des patients
n’est décédé ou
réadmis.
Defteros SG et al. 2020 Essai clinique - Patients adultes -Groupe colchicine : PE : N=105 Essai ouvert
(GRECCO-19) randomisé, ouvert, hospitalisés pour charge de 1,5 mg, -valeur maximale de 58,1 % hommes ; âge
colchicine vs SOC, COVID-19 suivie de 0,5 mg une troponine cardiaque médian 64 ans [54-76] Petit effectif
multicentrique dans heure plus tard, puis de - temps pour Dont :
16 hôpitaux en Grèce -Randomisation en 1 :1 0,5 mg 2x/j jusqu'à la CRP> 3xLSN -n=50 (47,6 %) dans le Faible nombre
(randomisation avec sortie de l'hôpital ou - temps pour que l'état groupe témoin d’évènements
outil électronique) pendant 21 jours. clinique se détériore de - n= 55 (52,4 %) dans le cliniques.
2 points sur une groupe colchicine.
-SOC échelle de 7 degrés(allant de la capacité à - détérioration clinique Essai arrêté
-98.1% et 92.4% des reprendre des activités de 2 points chez 7 prématurément en
patients ont reçu HCQ normales au décès). patients (14,0%) dans raison du faible
et AZIT le groupe contrôle et 1 nombre d'enrôlements
respectivement. SE : patient (1,8%) dans le (nombre de sujets
-proportion de patients groupe colchicine (OR calculé=180) – Perte de
nécessitant une 0,11 ; IC95%, 0,01-0,96 puissance.
ventilation mécanique ; P = 0,02).
- mortalité toutes Traitements
causes confondues - pas de différences concomitants par HCQ
- nombre, type, gravité statistiquement ou et AZIT chez la quasi-
des EI cliniquement totalité des patients, +
significatives entre les lopinavir-ritonavir
deux résultats
biochimiques primaires Patients non
(i) valeur médiane du complétement
pic de troponine comparables à
cardiaque : 0,0112 baseline.
(0,0043-0,0093) ng/ml
dans le groupe témoin PE multiple, dont deux
et 0,008 (0,004-0,0135) critères primaires
ng/ml dans le groupe biologiques et un
colchicine , P = 0,34 (ii) critère clinique sujet à
taux médian max de une variabilité de la
CRP : 4,5 (1,4-8,9) mesure.
mg/dL vs 3,1 (0,8-9,8)
mg/dL (P = 0,73).
-durée moyenne de
survie sans événement
était de 18,6 j (0,83)
dans le groupe témoin
contre 20,7j (0,31) dans
le groupe colchicine
(log rank P = 0,03)
- EI similaires dans les
deux groupes, àl'exception de la
diarrhée (25 patients
groupe colchicine [45,5
%] contre 9 patients
groupe témoin [18,0 %]
; P = 0,003).
Lopes MI et al. 2021 Essai clinique - Patients hospitalisés -Bras colchicine+SOC PE : N=72 Petit effectif
randomisé, en double pour COVID-19 N=36 -Besoin en O2 n=36 groupe colchicine
aveugle, colchicine vs modérée à sévère 0.5 mg x3/j pendant 5 supplémentaire n=36 groupe placebo Publication des
placebo, jours, puis 0.5 mgx2/j -Durée résultats de l’analyse
monocentrique ? -Randomisation en 1 :1 pendant 5 jours PO d’hospitalisation Age médian similaire intermédiaire (à mi-
(avec outil -Besoin d’une dans les deux groupes parcours du
Brésil électronique) -Bras placebo+SOC admission et durée de (≈55 ans) ; 39% recrutement) en pré-
N=36 séjour en USI d’hommes dans le print fin 2020, non
-Nombre de sujet -Taux de mortalité groupe placebo vs 53% prévue ni mentionnée
nécessaire basé sur un -SOC : azithromycine, dans le groupe dans le protocole de
calcul statistique hydroxychloroquine, Evaluation quotidienne colchicine. l’essai.
héparine, +/- + échantillons sanguins
corticostéroïdes dans à J0,2,4,7 -Temps médian de Patients non
les deux bras besoin O2 complètement
supplémentaire : 4,0 j comparables à baseline
(2,0-6,0) groupe (sexe, comorbidités).
colchicine v/s 6,5 j (4,0-
9,0) groupe placebo Traitements
(pà J2 : 67 % groupe
colchicine vs 86 % Absence de données
groupe placebo virologiques associées
à J7 : 9% groupe
colchicine vs 42%
groupe placebo
(p=0,001)
Poursuite de
l’hospitalisation :
à J7 : 42% colchicine vs
72% placebo
à J10 : 9% vs 39%
(p=0.002)
2 patients du groupe
colchicine vs 4 patients
du groupe placebo
transférés en USI
2 patients décédés,
tous deux dans le
groupe placebo
Tardif JC et al. 2021 Essai clinique -Patients ambulatoires -groupe colchicine : 0.5 - PE composite de N=4488 Publication en pré-
(COLCORONA) randomisé, en double- de plus de 40 ans avec mg x 2/j pendant 3 décès ou Age moyen : 54.7 ans, print.
aveugle, colchicine vs au moins un facteur de jours puis 1x/j pendant d'hospitalisation dus à 53.9% de femmes.
placebo, risque de complications les 27 jours suivants. une infection par n=2235 groupe NSN calculé égal à 6000
multicentrique (6 pays de la COVID-19. COVID-19 dans les 30 colchicine patients. Essai arrêté
à travers le monde) -placebo jours suivant la n=2253 groupe placebo lorsque 75% des
- NSN basé sur un randomisation. patients prévus ont été
(Etude canadienne) calcul statistique. Analyse en ITT recrutés et ont terminé
SE : (N=4488) le suivi de 30 jours, en
–Randomisation en 1:1. -composantes du PE PE composite : raison de problèmes
-nécessité d'une 4,7 % groupe colchicine logistiques.
-Follow-up : 30 jours ventilation mécanique vs 5,8 % groupe
avec évaluation par dans les 30 jours placebo (OR 0,79 ; IC95 Communiqué de presse
téléphone à J15 et J30 sur les résultats desuivant la %, 0,61 à 1,03 ; l’analyse secondaire,
randomisation. P=0,08). alors que l’analyse
-EI graves et non graves primaire était NS.
SE :
-analyse d’efficacité en - décès : OR 0.56; PE composite.
ITT IC95% 0.19 à 1.67, NS
-analyse secondaire - hospitalisation due au Utilisation du critère
pré-spécifiée conduite COVID-19 : OR 0.79; « Hospitalisation due à
sur la population de IC95% 0.60 à 1.03, NS la COVID-19 » et non
patients avec une PCR -besoin d’une pas « hospitalisation
positive à l’inclusion ventilation mécanique : toutes causes
OR 0.53; IC95% C 0.25 confondues » (risque
à 1.09, NS de biais en faveur de
l’intervention). Pas de
Analyse dans la mention du taux global
population patients d’hospitalisation dans
avec COVID-19 l’article par ailleurs.
confirmée par PCR
(N=4159)
-PE : 4,6 % vs 6,0 %
dans les groupes
colchicine et placebo
respectivement (OR
0,75 ; IC95 % 0,57 à
0,99 ; P=0,04).
-hospitalisation due au
COVID-19 : OR 0,75 ; IC
95%, 0,57 à 0,9
-ventilation
mécanique : OR 0,50,
IC95% 0,23 à 1,07
-décès : OR 0,56, IC95%
0,19 à 1,66)
EI graves dans 4,9 % et
6,3 % des groupes
colchicine et placebo(P=0,05) ; embolie
pulmonaire chez 0.5%
groupe colchicine vs
0.1% groupe placebo
(p=0.01) ; diarrhée chez
13,7 % et 7,3 % dans
les groupes colchicine
et placebo (PNotons qu’une étude rétrospective basée sur une base de données de 14’520 patients n’a pas trouvé
de différence significative de l’usage de la colchicine chez les patients avec un frottis négatif ou positif
pour le SARS-CoV-2 [Gendelman et al. 2020].
A noter enfin que certains auteurs avancent qu’à doses thérapeutiques, la colchicine peut diminuer la
production de surfactant par les pneumocytes de type II et qu’à dose toxique, cette propriété pourrait
aggraver la détresse respiratoire aiguë (ARDS) [Cumhur Cure M et al. 2020]. Toutefois, des ARDS n’ont
été signalés qu'après l'administration de doses toxiques de colchicine (c'est-à-dire 80 mg de colchicine
ou 1,6 mg/kg ; 15-20 mg ou 0,25-0,3 mg/kg), alors que les doses thérapeutiques couramment
administrées dans la goutte et utilisées dans les protocoles COVID-19 se situent dans la fourchette
d'une dose totale de 1-1,5 mg par jour (c'est-à-dire des doses 20 à 80 fois plus faibles) [Vrachatis DA
et al. 2020].
b) Meta-analyses des études publiées
Différentes équipes ont conduit des méta-analyses sur l’efficacité de colchicine dans la COVID-19 à
partir de études sus-citées. Par ailleurs les groupes de recherche ou d’experts des différentes
organisations internationales de santé ont mise en place, depuis le début de la pandémie, des méta-
analyses vivantes sur les options thérapeutiques dans la COVID-19. En utilisant globalement les mêmes
études, les résultats sont contrastés.
Ainsi une méta-analyse des premières études publiées, conduite par la même équipe que celle ayant
conduit l’essai GRECCO-19, avait suggéré un bénéfice de la colchicine sur la mortalité des patients
atteints d’une maladie à COVID-19 [Vrachatis DA et al. 2021]. Toutefois cette méta-analyse incluait six
études de design différents de niveau de preuve faible, dont quatre étaient observationnelles (cf.
supra : Brunetti et al., Scarsi et al., Sandhu et al., Pinzon et al.), l’une était une analyse intermédiaire
non spécifiée dans le protocole de l’essai clinique de Lopes MI et al., et parmi elles deux étaient
publiées en pré-print (Lopes et al., Pinzon et al.).
Une méta-analyse plus récente en pré-print [Chiu L et al 2021] a réalisé une étude similaire en incluant
les résultats plus récents de COLCORONA. Ainsi six études de designs différents, portant sur 5’033
patients, ont été incluses. Dans l'ensemble, les patients atteints de COVID-19 ayant reçu de la
colchicine présentaient un risque de mortalité plus faible (HR 0,25, IC 95 % : 0,09-0,66 et OR de 0,36
IC95%: 0,17-0,76). Parmi les trois études observationnelles (Brunetti et al, Rodriguez-Nava et al ; Scarsi
et al.), les patients qui avaient reçu de la colchicine présentaient un risque de mortalité plus faible (HR
de 0,25, IC à 95% :0,09-0,66 et OR de 0,21 IC à 95 % : 0,06-0,71). Toutefois parmi les trois essais
contrôlés randomisés (Deftereos et al., Lopes et al., Tardif et al.), si l'estimation ponctuelle suggérait
une orientation vers un bénéfice sur la mortalité, celle-ci n'était pas statistiquement significative chez
les patients recevant de la colchicine par rapport au placebo (OR 0,49, IC 95 % : 0,20- 1.24).
La PAHO a également proposé en mars 2021 une dernière mise à jour des données publiées sur les
traitements dans la COVID-19, incluant la colchicine. L’organisation a ainsi conduit une méta-analyse
exclusivement avec les quatre RCT identifiés, incluant 4731 patients dans lesquels la colchicine a été
comparée aux soins standards ou à d'autres traitements. Elle suggérait que la colchicine pourrait
réduire la mortalité et les besoins en ventilation mécanique, mais que la certitude des preuves était
faible (https://iris.paho.org/).La méta-analyse vivante conduite par le groupe de recherche de l’université et du CHU de Lyon
(www.metaevidence.org) a également inclus les quatre principaux RCT suscités, en y ajoutant
également les résultats préliminaires de RECOVERY (cf. paragraphe ci-dessous) et retrouvent les
résultats suivants :
c) Etudes en cours et à venir
Depuis novembre 2020, l'essai RECOVERY recrutait des patients, randomisés pour recevoir de la
colchicine (1’000 μg en charge, puis 500 μg x2/j pendant 10 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital) en
plus des soins habituels vs les soins habituels seuls. Il était initialement prévu qu’au moins 2’500
patients soient inclus dans chaque groupe. Le critère d'évaluation principal était la mortalité à 28 jours;
les autres critères comprenaient l'impact sur le séjour à l'hôpital et le besoin de ventilation. Le 4 marsdernier, le comité indépendant de surveillance des données (DMC) a déclaré que le recrutement dans
le bras colchicine était terminé. Le DMC n'a en effet pas noté de preuves convaincantes qu'un
recrutement supplémentaire fournirait une preuve concluante d'un avantage en termes de mortalité,
que ce soit globalement ou dans un sous-groupe pré-spécifié. Une analyse préliminaire des données
de l’essai s’est basée sur 2’178 décès rapportés parmi 11’162 patients randomisés, dont 94% étaient
traités avec un corticostéroïde. Il n'y avait pas de différence significative de la mortalité à 28 jours entre
les deux bras (20 % pour la colchicine contre 19 % pour les soins habituels seuls ; RR 1,02 [IC95 % 0,94-
1,11] ; p=0,63). Le suivi des patients est en cours et les résultats finaux seront publiés prochainement.
https://www.recoverytrial.net/
Au 15 mars 2021, 30 études portant sur l’utilisation de la colchicine dans la maladie à COVID-19 sont
listées sur clinicaltrials.gov et 33 sur le site COVID-NMA. Dans ces essais, la colchicine est utilisée
uniquement en thérapeutique (pas en propyhlaxie), le plus souvent seule parfois en association,
comparée à un placebo ou aux soins standards dans la grande majorité des cas, parfois à un
comparateur actif (par ex. chloroquine, ixekizumab).
4) RECOMMANDATIONS ACTUELLES
La Task Force australienne (https://app.magicapp.org/), très active dans la publication et la mise à jour
des données sur les traitements dans la COVID-19, précise qu’actuellement les preuves d'un impact de
la colchicine sur les résultats pertinents pour le patient dans le traitement de la COVID-19 sont limitées
et d’un niveau de preuve très bas. En plus de l'incertitude quant aux bénéfices, le groupe rappelle les
effets indésirables et inconvénients de la colchicine, notamment la diarrhée et les risques du
surdosage. Dans ce contexte, le groupe recommande donc que la colchicine ne soit utilisée pour la
COVID-19 que dans le cadre d'essais randomisés. Le groupe précise qu’une mise à jour de ces
recommandations sera publiée dès que l’ensemble des résultats de RECOVERY seront disponibles.
De la même manière, dans une alerte adressée aux professionnels de santé en Angleterre, datant du
12 février dernier, suite à la publication des résultats de l’essai COLCORONA, le National Health Service
(NHS) recommandait de ne pas utiliser la colchicine dans la prise en charge des patients COVID-19,
autrement que dans le cadre d'un essai, ou à moins qu'il existe une indication supplémentaire
autorisée pour son utilisation.
Le comité d’expert du ministère de la santé grec a toutefois donné son accord pour l’utilisation de la
colchicine dans le traitement de la COVID-19 fin janvier 2021 suite au communiqué de presse de l’essai
COLCORONA.
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